DE2326008C3 - Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und dessen Ester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und dessen EsterInfo
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Description
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, unter Erhalt von Desmosterin oder dessen
Ester, dargestellt durch die Formel
(H)
RO
worin R die gleichen Bedeutungen wie in der vorstehenden Formel (I) definiert, aufweist;
der Umsetzung einer organischen Persäure mit dem Desmosterin oder dessen Ester der Forme! (II),
welcher in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, unter Erhalt von Desmosterin-24(25)-epoxid,
das die Formel
(MI)
RO
aufweist, worin R die gleichen Bedeutungen, wie in der vorstehenden Formel (I) aufweist und
Umsetzung einer Alkalimetallhydridkomplexverbindung mit dem Desmosterin-24(25)-epoxid, das die
Formel (III) aufweist, welches in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhalten wurde, unter Erhalt
von 25-Hydroxycholesterin, das durch die Formel
OH
(IV)
HO
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur ίο Herstellung von 25-Hydroxycholesterin bzw. -cholesterol und dessen Ester. Die Erfindung bezieht sich auch auf
ein Verfahren zur Herstellung von Desmosterol, dessen Ester, sowie auf Desmosterol-24(25)-epoxid und dessen
Ester, die als Zwischenprodukte dienen, die für die Herstellung des vorstehend erwähnten 25-Hydroxycholesterins und dessen Ester zu verwenden sind.
Exakter ausgedrückt besteht das erfindungsgemäße Verfahren im wesentlichen aus einer Kombination der
Verfahrensstufen
a) Bildung von Desmosterol oder dessen Ester durch Behandlung von Fucosterol-24(28)-epoxid oder
dessen Ester mit Zinn(IV)-chlorid,
b) Bildung von Desmosterol-24(25)-epoxid oder dessen 3-Ester durch Behandlung von Desmosterol
oder dessen Ester, die durch die vorhergehende
Verfahrensstufe erhalten wurden, mit einer organischen Persäure und
c) Bildung von 25-Hydroxycholesterin oder dessen 3-Ester als Endprodukt durch Behandlung des
die durch die vorstehende Verfahrensstufe b) erhalten wurden, mit einer Komplexverbindung
eines Alkalimetallhydrids und, sofern erwünscht, weitere Umsetzung des resultierenden 25-Hydro
xycholesterins mit einem Veresterungsmittel.
Es ist bekannt, daß 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester wirtschaftlich nützliche Zwischenprodukte darstellen, die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von
25-Hydroxycholecalciferol, des aktiven Vitamins D3
dienen, da letzteres leicht aus 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester durch Bromierung nach üblichen
Verfahren zu dessen 7-Bromderivat, nachfolgende Dehydrobromierung zu der entsprechenden 7-Dehydroverbindung und weiter durch Aussetzung der
letzteren in ultraviolette Strahlung ableitbar ist.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung von 25-Hydroxy-cholesterin durch A. I. R y e r et al,
beschrieben in Journal of American Chemical Society, 72, 4247 (1950) und des durch W.G. Dauben et al.
entwickelten Verfahrens, beschrieben in Journal of American Chemical Society, 72, 4248 (1950) wird
folgendes ausgeführt:
Das Verfahren von A. I. R y e r et al. ist auf eine Herstellung von 25-Hydroxycholesterin durch Umset
zung von Methylmagnesiumjodid zu 3-0-Azetoxy-5-
cholesten-25-on gerichtet, während das Verfahren von W. G. D a u b e η et al. dem vorstehenden Verfahren mit
der Ausnahme ähnelt, daß S-JJ-Hydroxy-S-cholesten-25-on, d. h. Nor-Cholestenol-25-on, als Ausgangsmate·
rial verwendet wird, welches die freie Hydroxylgruppe in der 3-0-Position anstelle der Azetoxygruppe der
zuvor genannten Gruppe enthält. Nor-cholesterol-25-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird
normalerweise durch Oxidation von Cholesterin erhal-
f>5 ten. Der Nachteil dieser bekannten Verfahren liegt
jedoch in der Tatsache, daß nicht nur die Ausbeute des gewünschten Nor-cholesterin-25-on sehr gering ist,
sondern daß auch die Schwierigkeit der Isolierung
dieser Verbindung in reiner Form von anderen unterschiedlichen Oxidationsprodukten besteht, die
aufwendige Verfahren erfordert
Dementsprechend sind diese Verfahren für die wirtschaftliche Anwendung wegen der Schwierigkeit
der Gewinnung größerer Mengen des Produktes als Ausgangsmaterial nicht geeignet
Ein Vergleich der Ausbeuten an 25-Hydroxycholesterin (IV) oder dessen Ester (V), ausgehend von
Fucosterin-24(28)-epoxid (I) oder dessen Estern über die Zwischenstufe des Desmosterins (II) und dem entsprechenden
Epoxid (111) mit dem Verfahren des Standes der Technik, bei dem man vom Cholesterin ausgeht, ergibt
folgendes:
Das beim Verfahren der nachfolgend beschriebenen Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete Fucosterin-24(28)-epoxid
(I) wird, wie aus »Chemical Communications«, S. 1498 (1971) hervorgeht, in einer Ausbeute
von 75% (Stufe A) gewonnen. Aus dem nachfolgenden Beispiel 1 gemäß der Erfindung errechnen sich die
Ausbeuten bei den einzelnen Stufen wie folgt:
Ausbeute von Stufe B aus (I) zu (II): 61,5%.
Ausbeute von Stufen C und D aus (II) zu (IV) über )%
Ausbeute von Stufen C und D aus (II) zu (IV) über )%
Die Gesamtausbeute beim erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich somit mit 25,6% berechnen
(0,615 · 0,416 · 100 = 25,6%).
Ausgehend vom Fucosterin, berechnet sich die Gesamtausbeute dann mit 19,2%, nämlich
0,75 - 0,615 · 0,416 · 100 = 19,2%.
Nachfolgend wird jetzt ein Vergleich gezeigt, wie man zu 25-Hydroxycholesterin aus Cholesterin nach
bekannten Verfahren gelangt Dieses bekannte Verfahren umfaßt die Stufen F, G, H und I, wobei das
Ausgangsprodukt Cholesterin (X) ist und das Endprodukt 25-Hydroxycholesterin (IV). Die Herstellung von
Norcholesten-25-on aus Cholesterin über die Stufen F, G und H wird von L R u ζ i c k a und W. H. F i s c h e r in
Helv.Chim.Acta 20, Seiten 1291 bis 1297, (1973) gezeigt.
(X) Cholesterin
AcO
Stufe F Bromierung
(XI) Cholesterindibromid
AcO Br
Stufe G CrOj-Oxidation
AcO Br
(XII) 25-Norcholestenolondibromid
Stufe H
Debromierung
(XIIIl Norcholesten-25-on
(25-Ketonorch(jlesterin)
AcO
Stufe I
AcO
Hier bedeutet Ac H oder Hydroxy-Schutzgruppen, beispielsweise die Acetylgruppe.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird Norcholesten-25-on zusammen mit Dihydroandrosteron,
Pregnenolon, S-Hydroxyhomochol-S-en-säure
u.dgl. gewonnen. Deshalb beträgt die Ausbeute an Norcholesten-25-on nur etwa 5% oder weniger.
Die Herstellung von 25-Hydroxycholesterin aus Norcholesten-25-on durch Grignardreaktion (Stufe I)
wird von Ryer u.a. in J.A.C.S.72, Seite 4247 (1950) beschrieben. Nach dem dortigen Bericht werden 70,0 g
25-Hydroxycholesterin aus 85,8 g 2! -Ketonorcholesterylacetat (Norcholesten-25-on-acetai) gewonnen. Die
Ausbeute von 70,0 g entspricht 86,8% der theoretischen Ausbeute.
Die Gesamtausbeute bei dem bekannten Verfahren liegt somit bei 4,3% oder weniger, nämlich:
0,05 · 0,868 ■ 100 = 4,3%.
Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß das nachfolgend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren
den bekannten Verfahren hinsichtlich der Ausbeute überlegen ist.
Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein neues Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
bereitzustellen, das von einem Rohmaterial ausgeht, welches durch natürliche Quellen in
hohem Maß zur Verfügung steht.
Fucost-erol-24(28)-epoxid oder dessen 3-Ester, welches
als Ausgangsmaterial zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, wird
leicht in guter Ausbeute durch Behandlung von Fucosterin bzw. Fucosterol, mit oder ohne vorhergehende
Veresterung in dessen 3-Stellung, mit einer organischen Persäure erhalten. Das Fucosterin bzw.
-sterol kann leicht aus Fucus, einer Art Seetang bzw. Meeresalge, worin Fucosterin in relativ großen Mengen
vorhanden ist (etwa 0,18%) gewonnen werden.
Desmosterin bzw. Desmosterol, welches als Zwischenprodukt bei Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens dient, stellt eine Substanz dar, die durch
4.S (IV) 25-Hvdroxvcholesterin
Stokes et al. (J. Biol. Chem. 220, 415 [1956]) aus dem
Embryo von Hühnern oder der Haut von Ratten isoliert worden ist und weist die chemische Formel auf:
(Hl
RO
Desmosterin stellt ein wesentliches Zwischenprodukt der Biosynthese von Cholesterin dar, und wird weithin
als wichtiges Material für die Erforschung des Lipoidmet-abolismus angewandt.
Unglücklicherweise ist jedoch bisher keine geeignete natürliche Quelle oder ein synthetisches Verfahren zur
Gewinnung des Desmosterins bekanntgeworden.
Kürzlich wurde in Chemical Communication, 1498 (1971) eine Bildung von Desmosterin berichtet, wobei
zuerst m-Chlorbenzoepersäure mit Fucosterin oder dessen 3-Acetat unter Erhalt von Fucosterin-24{28)-epoxid
oder dessen 3-Acetat in etwa 60 bis 75% theoretischer Ausbeute umgesetzt und sodann das
resultierende Produkt mit Bortrifluoridätherat behandelt wird.
Dieses Verfahren ist jedoch nicht zufriedenstellend, da dessen zweite Stufe gleichzeitig zu einer größeren
Menge (etwa 45%) 3-0-Hydroxystigmast-5-en-28-on oder dessen 3-Acetat als Nebenreaktionsprodukt führt,
weshalb die Ausbeute an Desmosterin oder dessen 3-Acetat als gewünschtes Produkt auf lediglich 30 bis
35% verringert ist.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Desmosterin oder dessen 3-Ester in der ersten
Verfahrensstufe mit einer hohen Ausbeute von etwa 50% oder mehr durch Umsetzung von Zinn(IV)-chlorid
mit Fucosterin-24(28)-epoxid oder dessen 3-Ester erhalten.
Die Reaktionsfolge des efindungsgemäßen Verfahrens kann nachstehend schematisch durch die Formeln
veranschaulicht werden:
+ Zinn(IV)-chlorid
(H)
RO
+ organische Pcrsäurc
(III)
RO
+ Alkalimetallhydrid-K omplexvcrbindung
HO
+ Acylierungsmittel
OH
(V)
RO
In den vorstehenden Formeln bezeichnet R ein
Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R' eine Acylgruppe.
In der vorstehend angeführten Reaktionsfolge wird
s die erste Verfahrensstufe durch Auflösung von Fucosterin-24(28)-epoxid oder dessen 3-Ester, die durch die
Formel (1) dargestellt sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan od. dgl, und Zugabe von
Zinn(ll)-chlorid zu der resultierenden Lösung durchge
führt.
Obwohl keine Begrenzung bezüglich der Temperatur für die Durchführung der Reaktion besteht, ist die
Anwendung von Raumtemperatur aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt Die Isolierung und Reinigung des
is resultierenden Reaktionsproduktes kann leicht nach
üblichen Verfahren, wie Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch, durch
Säulenchromatographie, Umkristallisation u. dgl. erfolgen.
Bei der zweiten Stufe der Reaktionsfolge wird eine in
einem organischen Lösungsmittel aufgelöste organische Persäure einer Lösung von Desmosterin oder dessen
3-Ester, die die Formel (II) aufweisen und in der vorstehenden Stufe erhalten wurden, in einem organi-
2s sehen Lösungsmittel, hinzugefügt. Es kann jedes
beliebige organische Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendet werden, soweit dieses nicht die Reaktion
beeinträchtigt. Als bevorzugtes Lösungsmittel können Chloroform, Benzol u. dgl. genannt werden.
_io Als geeignete für die Durchführung der zweiten
Verfahrensstufe der Erfindung zu verwendende Persäuren können beispielsweise Benzoepersäure, kernhalogensubstituierte Benzoepersäure, z. B. m-Chlorbenzoepersäure, mono-Perphthalsäure u. dgU genannt werden.
Nach Beendigung der Reaktion in der zweiten Stufe können Desmosterin-24(25)-epoxid oder dessen 3-Ester
der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch mittels eines üblichen Isolierungsverfahrens einschlielich Waschen
und Gewinnung durch Abdestillation des Lösungsmit
tels gewonnen werden. Das resultierende Reaktionspro
dukt kann weiter durch übliche Reinigung, wie Umkristallisation, Säulenchromatographie u. dgl., gereinigt werden. Eine derartige Reinigungsstufe ist jedoch
nicht notwendigerweise erforderlich, wenn das Produkt
sukzessive für die nachfolgende Stufe der chemischen
Reaktion zur Erzeugung von 25-Hydroxycholesterin
der Formel (I V) verwendet wird.
Bei Durchführung der dritten Verfahrensstufe der Erfindung zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
der Formel (IV) werden Desmosterin-24(25)-epoxid oder dessen 3-Ester, die die Formel (III) aufweisen,
aufgelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einer Alkalimetailhydridkomplexverbindung, die in einem
organischen Lösungsmittel aufgelöst ist, umgesetzt.
Obwohl keine Beschränkungen bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen, ist die Anwendung von
Raumtemperatur aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten bevorzugt
In der vorstehend beschriebenen Reaktion können
jegliche organische Lösungsmittel verwendet werden,
soweit sie nicht an der in Betracht gezogenen Reaktion teilnehmen. Als geeignetes Lösungsmittel können
beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran u.dgl. genannt werden.
fts Als Alkalimethallhydridkomplexverbindungen können
Lithiumaluminiumhydrid (LiAIH4),
Natrium-(bis-2-Methoxy-äthoxy)-aluminium-
HyOrId[NaAlH2(OCH2CH2OCHj)2]
u. dgl.
genannt werden.
Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel
durch Verdampfen entfernt Es wird hierdurch das gewünschte 25-Hydroxycholesterin der Formel (IV)
erhalten. Die resultierende Verbindung kann durch übliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation,
Chromatographie od. dgl., gereinigt werden.
Das resultierende 25-Hydroxycholesterin kann, sofern erwünscht, in dessen 3-Ester, der die Formel (V)
aufweist, durch eine übliche Veresterungsstufe übergeführt werden, wobei ein Säureanhydrid zusammen mit
Pyridin, beispielsweise als Veresterungsmittel, verwendet werden.
3 g Fucosterin-24(28)-epoxid-3-acetat wurden in 60 ml Benzol aufgelöst. Der Lösung wurden 3 ml
(40fache molare Menge) Zinn(IV)-chlorid hinzugefügt, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur während
einer Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und sodann Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der trockenen Lösung
abdestilliert und der Rückstand auf eine Säule mit 90 g Silikagel aufgegeben. Durch Eluiion der Säule mit einem
Gemisch n-Hexan/Benzol (5 : 1) wurden 1,5 g Desmosterin- 3-acetat erhalten.
Zu 1,5 g des resultierenden Desmosterin-3-acetats,
aufgelöst in 13 ml Chloroform, wurden Tropfen um Tropfen unter Rührung und Eiskühlung 550 mg
m-Chlorbenzoepersäure, aufgelöst in 30 ml Chloroform,
während 45 Minuten hinzugefügt. Nach Beendigung des
Zusatzes der Persäurelösung wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger 1 n-Natriumhydroxidlösung und
sodann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde sodann durch Destillation entfernt und es wurden
1,6 g des Reaktionsproduktes erhalten, welches Desmosterin-24(25)-epoxid-acetat enthielt.
Das Produkt wurde ohne Reinigung in 50 ml Äthyläther aufgelöst. Zu der ätherischen Lösung wurde
ι» eine ätherische Lösung (50 ml) von 800 mg Lithiumalu·
miniumhydi'id tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter bei Raumtemperatur während 20 Minuten gerührt, und sodann wurde tropfenwei
se mit Wasser gesättigter Äthyläther hinzugegeben. Dk
is ätherische Schicht wurde abgetrennt, welche sodanr
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Es
wurden 1,38 g des Reaktionsproduktes erhalten, welches 25-Hydroxycholesterin enthielt.
Das Produkt der vorhergehenden Reaktionsstufe wurde in einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml
Essigsäureanhydrid aufgelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
und Äther hinzugefügt Die ätherische Lösung wurde sukzessive mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und
Wasser gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö
sungsmittel abdestilliert. Das resultierende Reaktions
produkt wurde auf eine Säule mit 100 g Silikagel aufgegeben, und die Säule wurde mit einem Gemisch
aus Benzol/n-Hexan (5 :1) eluiert. Aus der eluierten
Lösung wurden 650 mg 25-Hydroxycholestcrinacetat
erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 136 bis
137°C aufwies.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 25-HydroxychoIesterin oder dessen Ester, gekennzeichnet durch die Verfahrensstuten der Umsetzung von Zinn-(IV)-chlorid mit Fucosterin-24(28)-epoxid oder dessen Ester, dargestellt durch die Formeldargestellt ist, und, sofern erforderlich, weitere Behandlung des 25-Hydroxycholesterin mit einem Veresterungsmittel unter Erhalt des entsprechenden Esters.
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