DE1108215B

DE1108215B - Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen

Info

Publication number: DE1108215B
Application number: DEM42816A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1959-09-22
Filing date: 1959-09-22
Publication date: 1961-06-08
Also published as: CH394160A

Description

Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen aus Dihydro-Vitaminen D-II.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen bekannt, z. B. aus den deutschen Patentschriften 730 017 und 1026 748 oder aus der Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 260, S. 119 (1939). Diese Verfahren beruhen auf der Reduktion der Vitamine D, der d 5-trans-Vitamine-D oder der Tachysterine. Alle diese bekannten Verfahren führen zu Dihydrotachysterinen, die durch größere Mengen von Nebenprodukten verunreinigt sind. Außerdem sind die Ausbeuten wenig befriedigend.
Das einzige bisher beschriebene Verfahren zur Umwandlung von Dihydro-Vitamin DZ-II in Dihydrotachysterin, verläuft über drei Stufen und liefert in geringer Ausbeute ein Gemisch von Dihydrotachysterin2 und Dihydro-Vitamin Dz-II, in dem sich ersteres papierchromatographisch nachweisen, aber nicht kristallin isolieren läßt (Recueil des Travaux chimiques Pays-Bas, Bd. 78, S. 659 [1959]). In dieser Literaturstelle wird weiterhin berichtet, daß Versuche zur Isomerisierung des Dihydro-Vitamins Dz-1I zu Dihydrotachysterin, ohne Erfolg verliefen. Die vergeblichen Versuche wurden sowohl mit sauren als auch mit alkalischen und anderen Isomerisierungskatalysatoren durchgeführt. Es fehlt somit ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen auf diesem direkten Wege.
Es wurde nun gefunden, daß eine Isomerisierung von Dihydro-Vitaminen D-II zu Dihydrotachysterinen unter dem Einfluß von sichtbarem Licht und unter Zusatz eines Katalysators, der cis- in trans-Isomere umzuwandeln vermag, wie z. B. Jod, in guter Ausbeute gelingt. Zu diesem Zweck läßt man auf ein Dihydro-Vitamin D-II oder auf einen Ester desselben in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels oder eines Äthers sichtbares Licht und einen Katalysator, der cis- in trans-Isomere umzuwandeln vermag, vorzugsweise Jod, einwirken. Das gebildete Dihydrotachysterin bzw. den Ester des Dihydrotachysterins kann man dann ohne Schwierigkeiten nach an sich bekannten Verfahren aus der Reaktionslösung isolieren.
Dem Reaktionsgemisch kann eine tertiäre Base, wie z. B. Pyridin, Collidin, Lutidin oder Diäthylanilin, zugesetzt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßig in unpolaren Lösungsmitteln, wie z. B. Cyclohexan oder Petroläther, oder in Äthern, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Unter dem Einfluß einer kontrollierbaren Lichtquelle und des Katalysators lagert sich das Dihydro-Vitamin D-II in guten Ausbeuten in Dihydrotachysterin um; der Verlauf der Reaktion wird mit Hilfe der optischen Drehung verfolgt und zweckmäßigerweise dann abgebrochen, wenn [a] ö° bis unter den entsprechenden Wert des Dihydrotachysterins bzw. seines betreffenden Esters abgesunken ist.
Aus der Reaktionslösung kann das Dihydrotachysterin bzw. einer seiner Ester in guten Ausbeuten direkt isoliert werden. Gegebenenfalls kann. das Dihydrotachysterin noch in der Rohlösung in einen Ester übergeführt werden.
Nach dem neuen Verfahren erhält man die Dihydrotachysterine in besserer Ausbeute und mit weniger Verunreinigungen an Nebenprodukten als nach den bisher bekannten Verfahren.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Dihydro-Vitamine D können z. B. durch katalytische Hydrierung der Vitamine D hergestellt werden (vergleiche z. B. Biochemische Zeitschrift, Bd. 327, S. 507 [1956]).
Die Dihydrotachysterine sind wertvolle Arzneimittel für Krankheiten, die mit einer Hypocalcämie einhergehen. Beispiel 1 Die Apparatur, bestehend aus einem 500-ccm-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Stickstoffzuleitung, die gegen den Zutritt von Luftfeuchtigkeit geschützt ist, wird mit reinem Stickstoff gespült. Man gibt eine Lösung von 1 g Dihydro-Vitamin D2-11 in 130 ccm filtriertem absolutem Äther in den Reaktionskolben. Bei schwachem Rotlicht (Dunkelkammer) wird eine Lösung., von 20,4 mg Jod und 23,2 mg Pyridin in 150 ccm Äther hinzugefügt und das Gemisch gerührt. Anschließend wird mit einer Philips-Argar-Photolampe von 500 Watt belichtet. Der Abstand zwischen den Glaswandungen von Lampe und Reaktionsgefäß beträgt 7 cm. Während der Reaktion wird ein langsamer Stickstoffstrom über die Lösung geleitet.
Zur Kontrolle der optischen Drehung entnimmt man Proben von etwa 10 ccm, die mit 5 ccm überschüssiger wäßriger Natriumthiosulfatlösung geschüttelt werden. Die ätherische Phase dient direkt zur Messung der Drehung.
Nach 5 Minuten ist [x] 'D' auf 98' abgesunken. Man schaltet die Lampe aus und gibt eine Lösung von überschüssigem Natriumthiosulfat in luftfreiem Wasser in das Reaktionsgefäß. Nach Entfärbung der Ätherphase trennt man die wäßrige Schicht ab, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit luftfreiem Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein, zuletzt im Vakuum. Das Produkt zeigt das UV-Absorptionsspektrum des Dihydrotachysterins2 mit E251= 35500; [a]0° = -E-93° (Äthanol). Das IR-Spektrum stimmt mit dem des Dihydrotachysterins2 überein.
793 mg eines so hergestellten Rohproduktes kristallisieren beim Überschichten mit Aceton. Bei -20°C kristallisiert die Lösung durch. Man erhält 158 mg vom F. 122 bis 126,5°C; aus Aceton-Wasser kristallisieren weitere 193 mg, insgesamt 351 mg = 440/0 der Theorie. Es wird aus Aceton-Wasser, anschließend aus Methanol umkristallisiert. F. 126 bis 127°C. Beispiel 2 1 g Dihydro-Vitamin D2rII wird in die im Beispiel 1 beschriebene Apparatur gegeben und mit einer Lösung von 23,1 mg Jod und 26,3 mg Pyridin in 170 ccm Äther versetzt. Nach 6 Minuten Belichtungszeit zeigt eine Probe eine optische Drehung von [oc]ö = -E-89° (Äther). Die Reaktionslösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. E251 = 33 600; [a] ö =-E-66° (Äthanol).
933 mg des so erhaltenen Produktes werden in 15,5 ccm absolutem Pyridin gelöst und mit 2 ccm Acetanhydrid versetzt. Nach 21/2tägigem Stehen bei Raumtemperatur gießt man auf wäßrige, Eis enthaltende Oxalsäurelösung und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird nacheinander mit Oxalsäurelösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt im Vakuum. Das Rohprodukt wird in Petroläther über 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach einem Vorlauf (2max 308 mp.) eluieren 700 ccm Petroläther 748 mg Substanz mit dem UV-Spektrum des Dihydrotachysterins, das von geringen Mengen iso-Tachysterin2-acetat begleitet ist. Die Substanz kristallisiert spontan. Die folgenden 1000 ccm Eluat enthalten noch 156 mg Substanz des gleichen UV-Spektrums. Von der ersten Fraktion kristallisieren aus Methanol 631 mg (610/, der Theorie) Dihydrotachysterin2-acetat vom F. 107 bis 108'C, nach dem Umkristallisieren aus Methanol F. 108 bis 109'C, [a] ö = -E-32° (Chloroform). Aus der Mutterlauge sowie aus der zweiten Fraktion erhält man keine Kristalle. Beispiel 3 1,54g Dihydro-Vitamin D3-II-4-phenylazobenzoat werden in 130 ccm Äther gelöst und wie im Beispiel 1 mit einer Lösung von 18 mg Jod in 150 ccm Äther versetzt. Man belichtet 85 Sekunden und arbeitet dann wie im Beispiel 1 auf. Aus dem Rohprodukt kristallisiert aus Aceton-Methanol nach dem Animpfen Dihydrotachysterin3-4-phenylazobenzoat vom F. 104 bis 107°C aus. Nach dem Umkristallisieren erhält man einen F. von 107,5 bis 108°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Dihydro-Vitamin D-II oder auf einen Ester desselben sichtbares Licht und einen Katalysator, der cis- -in trans-Isomere umzuwandeln vermag, vorzugsweise Jod, in Gegenwart eines uripolaren Lösungsmittels oder eines Äthers einwirken läßt und in an sich bekannter Weise das Dihydrotachysterin direkt oder durch Überführung in einen Ester bzw. den erhaltenen Ester direkt aus der Reaktionslösung isoliert und gegebenenfalls das erhaltene Dihydrotachysterin in einen Ester überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch eine tertiäre Base zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydro-Vitamin D2-II oder D3-II als Ausgangsmaterial verwendet.