DE1643582C3

DE1643582C3 - Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10),6,8- und Gona-1,3,5(10),8, 14-pentaenen

Info

Publication number: DE1643582C3
Application number: DE19671643582
Authority: DE
Inventors: Herchel Wayne; Smith Robert Conrad King of Prussia; Stein Reinhardt Peter Conshohocken; Pa. Smith (V.StA.)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1966-08-12
Filing date: 1967-08-14
Publication date: 1976-02-26

Description

15

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppelbindung in den 6- oder 14-Stellungenenthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹

R-

(IV)

OH

worin R, R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Mineralsäure unter Bildung eines, das Gona-1,3.5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehydrctisiert oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

(11)

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

R'

(Yl

worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanoyloxymethylen-.

niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zu der Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese dann dehydratisiert oder eine Verbindung der aligemeinen Formel V, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Caruonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zur Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert, die dann unter Bildung eines, das Gona-1,3,5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert wird und man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher eine Carbonyl-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkoxymethylengruppe vorhanden ist, eine Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, oxidiert, verestert oder veräthert oder man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe ist, eine Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, verestert oder veräthert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkylendioxymethylen- oder Hydroxymethylengruppe ist, eine Verbindung, in welcher X eine Carbonylgruppe ist, ketalisiert oder reduziert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe ist, in einer Verbindung in welcher X eine niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist, dieÄther- oder Estergruppe abspaltet oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, in einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkanoylgruppe ist, die Äther- oder Estergruppe abspaltet.

40 Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

worin R, R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer organischen Carbonsäure zu der entsprechenden Verbindung der allgemeine;) Formel IV umlagert und diese dann unter Bildung eines das Gona-1,3,5(10),6.8-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert oder

55

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstofiatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe. X eine Carbonyl-, Hydroxymelhylen-, niedere Alkarioyloxymeihylen-, niedere Alkoxymelhylen- oder niedere Alkylcndioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppclbindunti in den 6- oder 14-Stellunucn enthält.

In der DT-AS 16 1X053 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel I genannt, in welcher Formel R¹ und R die

gleiche Bedeutung wie oben besitzen, X eine Carbonyl- oder eine Hydroxymethylengruppe tiedeutet und der Kern in der 6- oder 14-Stellung eine Doppelbindung enthält, wobei man in diesem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

—X

— X

(V)

(Π)

dehydralisiert.

Die vorliegende Erfindung gibt nun modifizierte und weitere Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel 1 an, worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymelhylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist.

Erfindungsgemäß wird nun so vorgegangen, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

OH

worin R. R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Mineralsäure unter Bildung eines, das Gona-l,3,5(10),6,8-pentacn enthaltenden Produktes dehydratisiert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

R¹

— X

R —

(ID

worin R. R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer organischen Carbonsäure /u der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Forme! IV umlagert und diese dann unter Bildung eines das (jona-l,3,5(l()),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehvdratisiert oder

worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zu der Verbindung der allgemeinen Formel 11 epoxidiert, diese dann dehydratisiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zur Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert, die dann unter Bildung eines, das Gonal,3,5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert wird und man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher eine Carbonyl-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkoxymethylengruppe vorhanden ist, eine Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, oxidiert, verestert oder veräthert oder man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe ist, eine Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, verestert oder veräthert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkylendioxymethylen- oder Hydroxymethylengruppe ist, eine Verbindung, in welcher X eine Carbonylgruppe ist, ketalisiert oder reduziert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine Hydroxymclhylengruppc ist, in einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkanoylmethylengruppe ist, die Äther- oder Estergruppe abspaltet oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, in einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkoxyodcr niedere Alkanoyloxygruppe ist, die Äther- oder Estergruppe abspaltet.

In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck »niederes Alkyl« Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, »niederes Alkanoyloxy« Gruppen, die von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, und »niederes Alkoxy« Gruppen. die aus Alkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen durch Entfernung eines Wasscrsloffatoms abgeleitet sind, und schließt niedere Cycloalkoxygruppen ein. Die Bezeichnung »niederes Alkylendioxy« bezieht sich auf Ketale mit offener Kette und cyclische Ketale

ίο mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.

Geeignete niedere Alkoxygruppen sind Methoxy-, Athoxy-, Isopropoxy-, Tetrahydropyranyloxy- und C yclopeniyloxygruppen, während geeignete niedere AJkylgruppen Methyl-, Äthyl, n-Propyl- und n-Butylgruppen sind. Gccignclerweisc ist die niedere Alka noyloxygruppe eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe R¹ eine Methyl-. Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppc.

Geeignete niedere Alkylendioxygruppen sind Äthylendioxy und Propylendioxy. Die Erfindung wird durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläutert:

Epoxidierung

Umlagerung

Dehydratisierung

Die Dehydratisierung der 9-Dchydiü-8-ole IV oder 8.9-Epoxyverbindungen Il wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem unter Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmitlei in Anwesenheit einer Mineralsäure, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 20⁰C bis ungefähr 110 C während eines Zeitraums von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, mit Salzsäure bei ungefähr 60 bis 70⁰C in einem Zeitraum von ungefähr 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion können die beiden isomeren Produkte 13-Alkylgona-l,3,5(10),6,8-pentaen la und 13 - Alkylgona - 1,3,5(IO),8,14 - pentacn Ib nach Standardverfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Besonders im Falle der 17-OI-Produkte (und ebenso bei den 17-On-Produkten) wird die Abtrennung durch Oxidation mit Chromsäure (zur Umwandlung in das 17-Keton im Falle des 17-Ol-Produkts) mit oxidativcm Zerfall des 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,l4-pentacn Nebenprodukts erleichtert werden; wenn ein 17-Ol gewünscht wird, wird das 17-On anschließend mit einem Hydridübertragungsmittel, beispielsweise einem Metallhydrid. Wie Borhydrid, zum 17-Ol zurückreduziert.

Die Epoxide der Formel Il werden gccigncterwcise durch Epoxidierung einer Verbindung der Formel V, z. B. mit einer Persäure, wie dies aus der DT-OS 16 18 070 und der DT-AS 16 18 053 hervorgeht, hergestellt. Geeignete Säuren sind Pcrphthaisäure, Perbenzoesäure. m-C'hlorperbenzocsäuren und Peressigsäure. (ieeignelerwci.se wird die Oxidation in einem l.ösungsmiltelgemisch durchgeführt, das aus einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol besteht, das alkalisch gemacht oder durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats neutralisiert wird, wobei die Oxidation bei einer Temperatur /wischen ungefähr IO und IO C während eines

R'

(Ib)

Zeitraums zwischen 5 Minuten und 2 Stunden durchgeführt wird. Geeigneterweise wird die Epoxidierung mit m-Chlorpcrbenzocsäure in einem Lösungsmittel gemisch aus Hexan/Benzol oder einem anderen Lö sungsmittel von mäßiger Polarität in Gegenwar!

einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat bei ungefähr OC in einem Zeitraum von ungefähr 15 Minuten durchgeführt.

Die Umlagerung des Epoxidsll zur 8-Hydroxy-9-(11 (-ungesättigten Verbindung IV ist in der DT-OS P 16 18 070 genannt und wird vorzugsweise mit einer schwachen Säure, /.. B. einer organischen Carbonsäure und geeigneterweise in einem Lösungsmittel moderierter Polarität, wie Benzol, Chloroform oder Melhylcnchlorid, durchgeführt. Geeigneterweise wird die Umlagerung mit einer Säure, wie Benzoesäure, in -Chlorbenzocsäurc, Furancarbonsäure (Brenzschlcimsäure), 2-ChIOr-S-HiIrObCnZOe- oder 2.4-Dinilrobcnzoesäure in Chloroform, durchgeführt.

Während der Epoxidierungsrcaklion besieht die Tendenz des Ablaufs einer Umlagerung in die Verbindung IV, und es findet b?i höheren Temperaluren die Umlagerung unter Bildung von im wesentlichen nur dem umgelagerten Produkt statt, wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien, organischen Carbonsäuren katalysiert werden kann. Nach Ablauf der Oxidationsreaktion kann das Epoxid durch herkömmliche Mittel isoliert und dann gemäß Erfindung umgelagert werden.

Die Umlagcrungsreaktion wird vorzugsweise unlcr

60' Rühren des Epoxids in Chloroformlösung, die Benzoesäure enthält, im Verlaufe von mehreren Stunden durchgeführt. Zur Durchführung der Epoxidierungs- und Umlagerungsreaktionen ohne Isolierung des Epoxids läßt man das I poxidationsgcmisch sieh vorzugsweise bis auf Raumtemperatur erwärmen, bei welcher es ungefähr ' ₂ bis 2 Stunden gerührt wird.

Wenn das für das Dehydialisierungsverfahren vor-

uesehene Aiisuanusmalrrial hi-slimmlc X- und R-

Gruppen hat. worden diese während des Verfahrens abgespalten. Beispiele solcher X- und R-Gruppen sind solche, die Tetrahydropyranyloxygruppen enthalten, die während der Reaktion zu den entsprechenden Hydroxygruppen gespalten werden können. Hin weiteres Beispiel einer solchen X-Gruppe ist die Ketalgruppe. die unter Bildung des 17-Ketons gespalten werden kann.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren vorgesehenen 13-Alkylgona-1.3,5(10).8-tetracn-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die nach dem durch D ο u g I a s. Graves. H a r 11 c y, Hughes. M c L ο u g h 1 i n. S i d a 11 und Smith (J. ("hem. Soc, 1963. S. 5072 bis 5094) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann l3-Melhyl-3-methoxy-gona-1.3.5(IO).8-telraen-17-ol oder -on durch Hydrierung des entsprechenden Gona-l,3,5(10).8.14-pentaens hergestellt werden, das selbst durch Cyclodehydratisierung des entsprechenden 9.8( 14)-Bis-sccogona-1.3.5( 1 0)-tricn-9,14.17-lrions erhalten werden kann.

Unter der Bezeichnung »unter Reaktionsbedingungen inertes, organisches Lösungsmittel«, wie es in dieser Beschreibung verwendet wird, ist ein organisches Lösungsmittel zu verstehen, das die Rcaktionsteilnehmer löst, sie jedoch nicht in ihrer Wechselwirkung behindert oder in die Reaktion eintritt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkanole. Benzol. Toluol. Dioxan, Chloroform und flüssige Alkane, wie Hexan und Octan. Unter Mineralsäure ist irgendeine im Handel erhältliche anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasscrstoffsäurc. Jodwasserstoffsäurc. Schwefelsäure. Phosphorsäure und Salpetersäure zu verstehen. Zeit- und Temperaturbereiche, die in der Dehydratisierungsrcaklion verwendet werden. stellen lediglich die geeignetsten Bereiche dar. die zur Durchführung der Reaktion in einem Minimum an Zeit erforderlich sind. Es können daher merklich tiefere Reaktionstemperaturen als die angegebenen angewandt werden, wobei jedoch die Reaktionszeil beträchtlich verlängert wird. In gleicher Weise können höhere Reaktionstemperaturen, als die oben angegebenen, bei einer entsprechenden Verkürzung der Reaktionszeit, angewandt werden.

Zur weiteren Erläuterung der Reaktionen der vorliegenden Anmeldung kann die Oxidationsreaktion beispielsweise durch Mischen eines geeigneten, in 17-Stellung substituierten 13-Alkylgona-1.3^5(10>.8-tetraens mit einer Persä'ure, vorzugsweise Perphthalsäure. Perbenzoesäure. Metachlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder einem offensichtlichen, chemischen Äquivalent derselben, in einem Lösungsmittelgemisch, geeigneterweise einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol, das wahlweise und vorzugsweise durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats alkalisch gemacht wird, bei einer Temperatur von unter 10⁼C in einem Zeitraum von ungefähr bis zu 2 Stunden, bewirkt werden. Besonders bevorzugt wird diese Reaktionsstufe mit Meiachlorperbenzoesäure. in einem Lösungsmittelgemisch von Hexan Benzol, das mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht wird, bei ungefähr O⁰C in einem Zeitraum von ungefähr 15 Minuten, durchgeführt. Nach Ablauf der Oxidationsreaktion wird das erhaltene in 17-Stellung substituierte 13-Alkyl-8.9-epoxygona-l,3,5(10)-trien nach herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise durch Filtrieren. Extraktion des Filtrats mit einem nichtmischbaren, organischen Lösungsmittel. Konzentralion des Extraktes und Umkristallisieren des Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem heißen Gemisch von flüssigem Alkan und Benzol oder Toluol, erhalten.

Bezüglich der Umlagerungsstufe und Eliminierung der Elemente des Wassers aus dem oben hergestellten 17 - subst. -13 - Alkyl - 8,9 - epoxygona -1,3,5(10) - trien kann dies durch Erhitzen der Verbindung in einem unter Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure bei einer Temperatur im Bereich von ungeführt 20 bis ungefähr 110⁰C in einem Zeitraum von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem niederen Alkanol, das bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatome enthält, besonders Methanol, mit Salzsäure bei ungefähr 60" C während eines Zeitraums von ungefähr 15 Minuten durchgeführt.

Die obenerwähnten Nachverfahren umfassen die Oxidation eines 17-O'ls zu dem 17-On, Veresterung oder Verätherung eines Alkohols (beispielsweise eines 3- oder 17-Ols), Ketalisierung oder Reduktion eines 17-Ons. die Entätherung oder Enteslerung eines Äthers oder Esters (beispielsweise eines 3- oder I7-Äthers oder -Esters) oder Dekatalisierung eines 16-Kctals. Diese Verfahren werden in der herkömmlichen Weise durchgeführt.

Aus der hier gegebenen Offenbarung ist es für den Fachmann ersichtlich, daß für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bestimmte Atome des Benzoidanteils der Ausgangsverbindungen in anderer Weise substituiert sein können oder mit Gruppen substituiert sind, die nicht in die nachfolgenden Reaktionen eintreten. Wenn die Ausgangsverbindungen, wie vorausgehend angegeben, substituiert sind, ist es für den Fachmann klar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen entsprechend die gleichen Substituenten tragen. Es sind daher für das erfindungsgemäße Verfahren und die hierdurch hergestellten Produkte, solche Gruppen volle Äquivalente der beanspruchten Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I. worin R¹ eine niedere Alkylgruppe. R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe. X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppelbindung in der 6-SteIlung enthält.

In dem Produkt, das bei einer Totalsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe umfaßt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13//-Konfiguration haben, in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit den entsprechenden enantiomorphen Verbindungen vorhanden.

Die nach dein erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 13-Alkylgona-1.3,5(10),6,8-pentaene haben, wie oben angegeben, östrogene Wirksamkeit. Sie sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide mit Hormon- und anderen Wirksamkeiten brauchbar. Die isomeren 13-Alkylgona-1.3.5(10),8,14-pcntaene können leicht durch Hydrierung in die n-Alkylgona-U.SUOKS-tclracnc. den Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, umgewandelt werden.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens können zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trauer verwendet werden. Sie können in

flüssiger oder fesler Form dargeboten werden, beispielsweise als Kapseln, !ableiten. Supposilorien. Pulver, dispergierbaic Granulate und ähnlichem, wenn man sie mit geeigneten Trägerstoffen kombiniert. Solche herkömmliche Trägerstoffe umfassen Magnesiumearbonat oder -slearal. Talk. Zucker. Lactose, Pectin. Dextrin. Stärke. Gelatine, Traganth. Methylcellulose. Nat riumeaiboxy met hylcell ulose. medersehmelzendes Wachs und Kakaobutter. Streckmittel. Geschmackstoffe, Löslichmacher. Gleitmittel. Sus- to pendiermittel. Bindemitlei oder tablettenauflösende Mittel können verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder IO bis 99% an dem wirksamen Bestandteil. Das wirksame Steroid kann mit einem einhüllenden Material, mit oder ohne andere Trägerstoffe, dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Arachisöl oder steriles Wasser, vorzugsweise mit dem Gehalt an nichtionisehem oberflächenaktivem Mittel, wie Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen, ζ. B. Sorbitan, wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Solch eine Wasscr-Propylenglykollösung kann für die parenteral Injektion verwendet werden, und wäßrige Suspensionen, zur oralen Verwendung geeignet, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Harzen. Methylcellulose oder anderen bekannten Suspensierungsmitteln verwendet werden.

Die Verbindungen können in Einheitsdosisform vorliegen, in welcher die Dosiseinheit beispielsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 200 mg an jedem Steroidwirkstoff beträgt, je nach dem gewünschten therapeutischen Typ. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung, z. B. abgepacktes Pulver. Röhrchen oder Ampullen sein oder beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten oder einer Anzahl von diesen in verpackter Form dargeboten werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso auch im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid, wenn dies in Einheitsdosisform gebracht ist. bestehen.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in 0 C angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Stellungen der Maxima in cm"¹ beziehen und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf die Stellungen der Maxima in ma beziehen, mit Zahlen in Klammern, die die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1

dl-3 - Methoxy -13 - methyigona -1.3.5( 10).8 - tetraen-17/i-ol (9,0 g) in Benzol (25Ö"ml\ und Hexan (25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (9,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (6,0 g) wurden dem gerührten, gekühlten Gemisch zugegeben und das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonatlösung (250 ml) zugegeben und weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wurde das :rhaltene Ul in siedendem Äther gekühlt und zur Kristallisation stehengelassen, wodurch man einen feinen, weißen, kristallinen Feststoff, das Rohprodukt (5,57 g), verunreinigt mit dl-.VMcthoxy-S^-epoxy-LV mcthylgona-l,3,5(10-trien-17/;-ol, erhielt. Eine Probe dieses Produkts (4,00 g) in Chloroform (100 ml), das Benzoesäure (3,0 g) enthielt, wurde über Nacht gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Riiekstand in Äthylacctal wurde mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das öl in siedendem Äther zur Kristallisation stehen, wodurch man farblose Prismen von dl-3-Methoxy-13-methylgona-l,3,5(I0),9(ll)-tetraen-8,17/i-diol mit einer Ausbeute von 3,43 11 erhielt; Schmelzpunkt 176 bis 178^:C; IR: 3440. 3260; UV: 259 (18000).

Analyse für C₁₉H₂₄O,:

Berechnet ... C 75.97, H 8,05%;
gefunden C 75,66, H 8.04%.

Beispiel 2

dl-3-Methoxy- 13-melhylgona-l,3,5(10),9(l l)-tetraen-8,17/;-diol (4,00 g) in sitdendem Methanol (50 ml) wurde mit 18%igcr Salzsäure (15 ml) behandelt; das Sieden wurde 5 Minuten lang fortgesetzt, dann ließ man die Lösung abkühlen; der erhaltene Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-3-Methoxy-13-melhylgonal,3.5(IO),6,8-pentaen-17/i-ol und dl-3-Methoxy-13-methy Igona-1,3,5( 10),8,14-pen taen-17/-'-ol (1,67 g) : Schmelzpunkt: 162 bis 168¹C.

Beispiel 3

Ein Gemisch von dkVMcthoxy-B-mcthyleonal,3,5(10),6,8-pentaen-17;»'-ol und dl-3-Methoxy-13-mcthylgona -1,3,5( 10),8.14 - pentaen -1 Iß - öl (1,6 g) in Aceton (100 ml) und festem Natriumsulfat wurde gerührt und 8 n-Chromsäurc tropfenweise zugegeben, bis eine dauerhafte rote Farbe auftrat. Das überschüssige Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropanol zerstört, wobei mein eine grüne Lösung erhielt. Es wurde Wasser zugegeben, das Gemisch mil Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene, orangefarbene Feststoff mit 95%igcm Äthanol trituricrt und filtriert, wodurch man das Rohprodukt (0,64 g) erhielt, das man in Benzol auf eine Kolonne, gefüllt mit Aluminiumoxid (Neutral. Sorte 1), das mit 10%igem Silbernitrat imprägniert war, aufgab und mit Benzol eluierte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Sieden durch absolutes Äthanol ersetzt und zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-methyI-iional,3,5(10),6,8-pentaen-17-on als farblose Prismen;Schmelzpunkt:190bisl92^cC;IR:i740;UV:230, 267, 277, 288, 321. 336 (49, 500, 4700, 5250, 3550, 1900, 2380).

Analyse für C₁QH₃₀O₂:

Berechnet ... C 81,39, H 7.19%;
gefunden .... C 81,72, H 6,86%.

Beispiel 4

dl - 3 - Methoxy -13- älhyluona - 1,3,5( 10).8 - tetraen-17,;-ol (50.0 g). Benzol (fiOO^ml) und Hexan (15OmI) wurden in einem liishad gekühlt. Kaliumcarbonat (50.0 g) und m-Chlorperbcnzoesäure (40.0 g) wurden /ugegehen und die Lösung (i Minulen lang gerührt. Die Reaktion wurde schnell durch Zugabe von 5%igem Kaliumcarbonat (6(M) ml) abgeschreckt und wenige Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mil 5%iger Natriuinhydroxidlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man den Rückstand in Äther stehen; man erhielt dl-8,9-hpoxy-3-metho.\y-13-äthylgona-1,3,5(1O)-trien - 17//-ol: die Ausbeute betrug 10,45 g; Schmelzpunkt: 130 bis 134⁰C; IR: 3360; IJV: 235(10700).

Beispiel 5

dl-8.9-t:poxy-3-methoxy-13-äthylgona-1.3,5(10)-tricn-17-on (1.S2 g) wurde mi! Methanol (100 ml) gerührt und dann Natriumborhydrid (über 2,0 g) im Überschuß in kleinen Anteilen während eines Zeitraumes von 2 Stunden zugegeben. Nach Zusatz von Wasser erhielt man einen weißen, kristallinen Feststoff, der filtriert und getrocknet wurde. Dieser Feststoff war dl-8.9-Epoxy-3-meihoxy-13-äthyli:ona-l,3.5-(lOHrien-17/V-ol (1,64 g); Schmelzpunkt: 164^bis 167° C; IR: 3420: UV: 235(13 000).

Analyse für C₂₀H₂₆O,:

Berechnet ... C 76,40, H 8,34%:
gefunden .... C 76,13. H 8,08%.

Beispiel 6

dl - 8.9 - Epoxy - 3 - methoxy -13- ät hylgona -1.3.5( 1O)-tricn-17/,'-ol (9,2 g) wurde in siedendem Methanol (75 ml) mit 18%igcr Salzsäure (15 ml) behandelt. Das Sieden wurde 5 Minuten lang fortgesetzt und die Lösung anschließend gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther aufgenommen, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonallösung, Wasser und mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene öl in Aceton (200ml) tropfenweise unter Rühren mit 8n-Chromsäurc behandelt, bis eine bleibende rote Färbung das Ende der Reaktion anzeigte. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe von Isopropanol (30 ml) zersetzt. Es wurde Wasser (1 1) zugegeben, das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand mit 95%igem Alkohol trituriert und bei 10" C zur Vervoüständigung der Kristallisation gehalten. Man erhielt einen roten, kristallinen Feststoff als Rohprodukt (1,60 g), das in Benzol auf eine Kolonne, die mit Aluminiumoxid (Natürlich. Sorte 1) beschickt war, das mit 10%igem Silbernitrat imprägniert worden war, aufgegeben wurde. Das zur Elution verwendete Benzol wurde im Vakuum unter Bildung eines Rückstands verdampft, der in Methylen-

chlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt um durch Filterhilfe filtriert wurde. Das Methylenchloric wurde durch absolutes Äthanol unter Sieden ersetzt Man ließ die gekühlte Lösung zur völligen Kristallisation stehen, wodurch man dI-3-Methoxy-13-äthylgona - 1,3,5(1O).6,8 - pentaen - 17 - on (1,11 g) erhielt Schmelzpunkt: 179 bis 180°C; IR: 1735; UV: 230 267. 277. 288, 320. 336 (59 200, 4750, 5000, 3420, 1820 2300).

Analyse für C₂₀H₂₂O₂:

Berechnet
gefunden .

C 81,60, H 7,53%;
C 81,28, H 7,70%.

Beispiel 7

d(-)-3-Mcthoxy-13-melhylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17/;-ol (60,0 gj in Benzol (1,2 1) und Hexan (200 mi; wurde unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und dann wasserfreies Kaliumcarbonat (50,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (43,0 g) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei niederer Temperatur oder bis zum Verbrauch der gesamten Persäure wurde das Eisbad entfernt und dann das Rühren 45 Minuter lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5%igem Kaliumcarbonat (1 1) abgeschreckt und der erhaltene weiße, kristalline Feststoff filtriert und getrocknet. Man erhielt das Rohprodukt (46,0 g). Die organische Schicht wurde nach Waschen, Trocknen (Na_:,SO₄) und Filtrieren vom Lösungsmitte! irn Vakuum befreit. Man erhielt ein öl, das mit Benzol trituriert, weiteres Rohproduk (11,5 g) ergab. Eine Probe desselben wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab als weißen, kristallinen Feststoff d-3-Methoxy-13-mcthylgona-l,3,5(10),9(l I)-tctracn-8.17/<-diol: Schmelzpunkt: 134 bis 136⁰C: [,<],' -22^C (C= I, Dioxan); IR: 3340; UV: 258 (16450).

Analyse für C₁₉H₂₄O₃:
Berechnet ... C 75,97, H 8,07%;

gefunden

C 75,93, H 8,19%.
Beispiel 8

d-3- Methoxy- 13-methylgona-l,3,5(10),9( H)- tetraen-8.17/)-diol (2,00 g) wurde in siedendem Methanol (30 ml) mit 10%iger Salzsäure (7 ml) behandelt. Das Sieden wurde 10 Minuten lang fortgesetzt, die Lösunc abgekühlt und Wasser (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum verdampft. Man erhielt ein gelbes öl. das mit Isopropanol zur Einleitung dei Kristallisation trituriert wurde. Man erhielt als weiß· liehen Feststoff d-3-Methoxy-13-methylgona-l,3,5(10) 6,8 - pentaen -1 Tf! - öl und d-3 - Melhoxy -13 - methylgona-1.3.5(10),8,14-pentaen-17/;-oI (0,72 g).

Beispiel 9

Ein Gemisch von d-j-Methoxy-n-methyleona-1.3.5(10j,6,8-pentaen-]T[i-öl und d-3-Methoxv-13-methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17/.'-ol (0,72g) ir Aceton (50 ml) wurde tropfenweise und unter Rühren mit 8n-Chromsäure behandelt bis eine bleibende rötliche Verfärbung anzeigte, daß ein Überschuß an Oxidationsmittel vorhanden war. Das überschüssige Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropano (10 ml) und Wasser (150 ml) zersetzt. Das Gemisch

wurde mil Älher extrahiert und der lixtrakt mil wäßrigem Natriiimbicarbonat. Wasser und ycsiittititcr Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Nitrieren und Hnlfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das orangefarbene öl mit Methanol trituriert und (illrierl. Man erhielt als Rohprodukt orangefarbene Platten !0.2Og): Schmelzpunkt: 190 bis 194 C". l-.ine Probe in Ben/ol wurde auf eine Kolonne, die mit Aluminiumoxid (Neutral. Sorte I) beschickt war. das mit l()%igem Silbernitrat imprägniert war. aufgegeben. Entfernen des Benzols im Vakuum und Behandeln des Rückstandes in Methyienchlorid mit entfärbender Holzkohle, Filtrieren durch eine Filierhilfe und Frsetzen des Methylcnchlorids durch Isopropanol unter Sieden ergaben nach Stehenlassen d-3-Mcthoxy-I.Vmethylgonal,3,5(10),6,8-pentaen-17-on in l-'orm weißer Nadeln; Schmelzpunkt: 197 bis 199 C: [,<] if + 64 (C= l.Chf.); IR: 1725.

Beispiel IO

dl-3-Mcthoxy-13-melhylgona-l.3.5(10).8-telraen-17-on (30.0 g) in Benzol (500 rnl) und Hexan (100 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt, unter Rühren mit Kaliumcarbonat (30.0 g) und rn-Chlorperbenzoesäure (2i.6 im hchiinHfi« und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Das Fisbad wurde entfernt, das Gemisch weitere 2 Stunden lang bei Rau.niemperatur gerührt und dann 5%iges Kaliumcarbonat (I !) zugegeben. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wurde die organische Schicht mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein gelbes öl, das in Äther zum Kristallisieren stehengelassen wurde. Man erhielt dl-8-Hydri.ixy-3-methoxy-13-methylgona-1.3,5(101.9(11) - te'tracn'- 17-on {20.0 g) als weißen, kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt: 144 bis 147 C. Die analytische Probe (aus Äther) hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis 150 C: IR: 3450. 1740: UV: 259(174(K)).

Analyse für C₁₉H₂₂O₁:

Berechnet ... C 76.48, H 7,43%: gefunden .... C 76,58. H 7,39%.

Beispiel Il

di-8-Hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5( 10). 9(1 l)-tetraen- 17-on (20.0g) in siedendem Methanol wurde mit IO%iger Salzsäure (2OmI) behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde der gebildete weißliche, kristalline Feststoff als Rohprodukt (15,2 g) abliltrierl und mit Äther trituriert. Filtration mit nachfolgendem Trituriercn mit Tetrahydrofuran iiiid erneutes Filtrieren ergaben das nahezu reine Produkt (6.70 g) als weißen, kristallinen Feststoff. Dieser wurde in siedendem Tetrahydrofuran mit entfärbender Holzkohle behandelt, durch eine Filtcrhilfe filtriert und

ίο das lösungsmittel durch Isopropanol ersetzt. Nach Stehenlassen bildete sich ein Niederschlag in Form hellglänzender Platten von dl-.VMcthoxy-l.l-melhylgona-l.3.5(IO).6.8-pentaen-17-on mit einer Ausbeute von 5.6g; Schmelzpunkt: 188 bis 190 C: IR: 1730.

B c i s ρ i e I 12

d 1 - 8.9 - l-.poxy - 3 - meihoxy -13 -äthylgona -1.3.5( 10)-

trien-17-on (5.00 g| in Chloroform (lO(fml) wurde mit Benzoesäure (3.0 g) behandelt. Nach 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Chloroform im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther Äthylacetat, mit gesättigter Nalriumcarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und I ntfcrnen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene gelbe öl in Äther zur Kristallisation stehengelassen: man erhielt dl-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgonal.3,5(10).9(l I)-tetracn- 17-on (3.00 g);

Schmelzpunkt: 116 bis 121 C:IR:3450. 1725:UV:258 (17 600).

Analyse für C₂₀H₂₄O,:

Berechnet ... C 76.69, H 7.74%;
gefunden C 76.89. H 7.47%.

Beispiel 13

dl-8-Hydmvy-3-methoxy-!3-äthy!gona-!.3.5(!0),9· (1 l)-tetraen- 17-on (0.61 g) wurde in heißem Methanol mit konzentrierter Salzsäure (0.5 ml) behandelt. Zur Entfernung der Trübung wurden der gekühlten Lösung einige Tropfen Äther zugegeben. Die erhaltenen Prismen wurden abfiltriert; man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3.5(10),6,8-pentaen-17-on (0,27 g): Schmelzpunkt: 160 bis 165 C. Die zweite Ausbeute ergab dl - 3 - Methoxy- 13 -äthylgona - 1.3.5(10),8,14-pentaen-17-on (0.21 g): Schmelzpunkt: 90 bis 95"C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Gona-1.3,5( 1O).6,8-.,ur.dGona-!,3,5{!0) R,! 4-pentaerien der allgemeinen Formel ?.

R¹

(D