DE2322893A1 - Prostaglandin e tief 1 -vorprodukte und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

7. liAI

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Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

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LiERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.

Prostaglandin E .j-Vorprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung

Prostaglandin E₁, welches durch die Strukturformeln

0
Il
C-OH

oder

^DH (CH₂)gCOOH

dargestellt werden kann, ist ein Vertreter einer natürlich vorkommenden, unter der allgemeinen Bezeichnung "Prostaglandine" bekannten Verbindungsgruppe. Die Prostaglandine besitzen eine interessante und wichtige biologische Wirksamkeit, wobei die jeweiligen genauen biologischen Eigenschaften bei den einzelnen Vertretern der Prostaglandingruppe unterschiedlich sind; vgl.

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ORIGINAL INSPECTED

"Chemistry of Pats and Other Lipids" ₉ Bd. IX, Polyunsaturated Acids, Teil 2, Seiten 231 bis 273» Pergamon Press (1968).

Zu den Prostaglandinen mit höherer Bedeutung gehört Prostaglandin E₁ (PGE₁). Diese Verbindung beeinflußt die Kontraktilität der glatten Muskeln und eignet sich zur Geburtseinleitung sowie für den Schwangerschaftsabbruch durch therapeutischen Abort j vgl. M.P. Embrey, British Medical Journal (1970), 2, Seiten 256 bis 258 und 258 bis 260.. Außer der Stimulierung der glatten Muskeln sind in der ,Literatur noch andere Anwendungen bzw. Wirkungen von PG-E₁ beschrieben; dazu gehören die Blut druck Senkung, die Wirkung auf die Mobilisierung der freien (unveresterten) Fettsäuren aus dem Fettgewebe (Fettmobilisation) sowie Bronchodilatationseffekte.

Der Bedarf an Prostaglandin E₁ sowie an anderen Prostaglandinen war bisher völlig unzureichend gedeckt, da die verfügbaren Mengen der natürlich vorkommenden Substanzen nur sehr gering sind und da die Teilbiosynthese durch in Säugetier-Samenblasen auftretende Enzyme lediglich begrenzte Produktmengen erbracht hat.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die stereoselektive Synthese von Prostaglandin E₁, wie sie in der DT-OS 2 257 533 beschrieben ist, zu verbessern. Ferner ist es die Aufgabe der Erfindung, neue Zwischenverbindungen zur Verfügung zu stellen, welche außer ihrer Eignung für die Synthese von optisch aktivem Prostaglandin E₁ selbst zur Entfaltung einer prostaglandinähnlichen Wirksamkeit befähigt sind. Eine Präzisierung der erfindungsgemäßen Aufgabe läßt sich aus der nachfolgenden Beschreibung herleiten.

Das neue Verfahren und die neuen Zwischenprodukte der Erfindung, werden durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht:

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0 (CH₂)^OOR₁ ο

(R ) SiO+-/^XO

(3) ^H (4)

Ira obigen Reaktionsschema bedeuten R₁ und R₂ jeweils einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; bei diesen Alkylresten kann es sich sowohl um gerad- als auch verzweigtkettige Reste handeln.

Zum besseren Verständnis des obigen Reakt ions Schemas und der folgenden Erfindungsbeschreibung werden nachstehend die Namen der Verbindungen (1) bis (4) angeführt:

(1) 3ß-Hydroxy-2dl-( 3-oxo-1-octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptänsäure-nieder-alkylester-5-cyclisch-äthylenacetal

(2) 3ß-Z5ri-(nieder-alkyl)-silyloxyy^r-2oC-(3-oxo-1 -octenyl)-5-oxo- -iß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkylester-S-cyclisch-—äthylenac etal

(3) 3ß-/Tri-(nieder-alkyl)-silyloxy7'-2₀t-( 3^-hydroxy-1 -octenyl)-—5-0X0-1ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkylester-S-cyclisch-äthylenacetal

(4) 3ß-Hydroxy-2o(,-( 3o£-hydroxy-1 -octenyl)-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkylester-5-cyclisch-äthylenacetal.

Die Herstellung der racemischen und optisch aktiven Verbindung (1) und ihrer Vorprodukte (Herstellungsstufen 1 bis 26 wie folgt) sowie die zu racemischem und optisch aktivem Prostaglandin E₁ (nachfolgende Anwendungsbeispiele 27 und 28) führende Umsetzung der Verbindung (4) sind in der USA-Patentanmeldung Serial No. 201", 595 und in der DT-OS 2 257 533 beschrieben. In der vorgenannten Literaturstelle ist ferner das Verfahren beschrieben,

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gegenüber welchem die vorliegende Erfindung eine Verbesserung erbringt. Bei der Reduktion der Seitenketten-Carbonylgruppe der Verbindung O)wies letztere bisher anstelle des Trialkylsilylrestes ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkanoylrest auf. In diesem Falle ergab die Reduktion ein Gemisch von Stereoisomeren „der Verbindung (4) mit einer 3^- "bzw. 3ß-Hydroxylgruppe an der Seitenkette. Dieses Gemisch enthielt das unerwünschte 3ß-Isomere in gleicher oder sogar überwiegender Menge. Die nach der Isomerentrennung anfallende Ausbeute des gewünschten Bai-Isomeren verringerte sich dadurch beträchtlich. Die erfindungsgemäße Verbesserung des Verfahrens gewährleistet, daß sich das 3c/-Isomere als Hauptprodukt bildet und daß nach dessen Trennung vom 3ß-Isomeren wesentlich höhere Mengen der racemischen oder optisch aktiven Verbindung (3) und der nachfolgenden Zwischenprodukte sowie natürlich des Endprodukts (Prostaglandin E^) erhalten werden.

Man kann das Ausgangsmaterial in Form der racemischen oder optisch aktiven Verbindung einsetzen. Die vorgenannte Anwendung gewährleistet beide Synthesemöglichkeiten. Wenn man die optisch aktive Form der Verbindung (1) einsetzt, erhält man auch die optisch aktive Form der Verbindung (4), da im hier beschriebenen Verfahren kein Asymmetriezentrum zerstört wird und keine sonstige Tendenz zur Racemisierung irgendeiner der Verbindungen besteht.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird zunächst der Trialkylsilyläther der Verbindung (1) hergestellt. Zu diesem Zweck setzt man die Hydroxyverbindung (1) mit einem Silylierungsmittel um, welches einen Trialkylsilylrest, vorzugsweise· eine Trimethylsilylgruppe, aufweist. Beispiele für geeignete Silylierungsmittel sind Ν,Ο-Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid, Ν,Ο-Bis-trimethylsilylamid, Trimethylsilylimidazol und Hexamethylsilazan. Es wird im allgemeinen ein molarer Überschuß der vorgenannten Mittel angewendet und in einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, oder in einem Gemisch eines solchen tertiären Amins mit einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Tetradydrofuran oder Äther), gearbeitet. Die Verbindung (1) wird mit den vorgenannten Reagentien· vermengt und das Reaktionsgemisch 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50⁰C gerührt. Man arbeitet vorzugsweise

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bei Raumtemperatur. Der Silyläther wird dann nach bekannten Methoden isoliert. Es ist vorteilhaft, eine katalytisch wirksame Menge Trimethylsilylehlorid in Kombination mit einem beliebigen der vorgenannten Silylierungsmittel einzusetzen. Das Trimethylsilylchlorid wirkt reaktionsfordernd, wodurch die Ausbeuten verbessert und die Reaktionsdauer bei der Reduktion verkürzt werden. .

Der Silyläther (Verbindung 2) wird mit Hilfe eines milden Reduktionsmittels, beispielsweise eines Alkaliborhydrids, reduziert. Für den vollständigen'Ablauf der Reduktion sind im allgemeinen 15 Minuten bis 2 Stunden bei etwa -20 bis 25 C erforderlich. Die Reduktion ergibt ein Gemisch des 3d(- ^d 3ß-Hydroxyisomeren, wobei das bevorzugte e(-Isomere, wie erwähnt, überwiegt.

Nach der Reduktion muß die Trimethylsilylgruppe zur Bildung der Verbindung (4) abgespalten werden. Dies erreicht man dadurch, daß man die Verbindung (3) etwa 10 Minuten bis 2 Stunden bei etwa 20 bis 100⁰C mit einer wässrigen Lösung eines Nieder-alkanols oder einem anderen geeigneten milden Hydrolysierungsmittel behandelt. Die als Produkt anfallende Verbindung (4) kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und nach den in der vorgenannten DT-OS 2 257 533 beschriebenen Verfahren in das Endprodukt, d.h. Prostaglandin E^, übergeführt werden.

Man kann das 2b£- vom 3ß-Hydroxyisomeren entweder vor oder nach der Abspaltung des Trialkylsilylrests trennen. Die Auftrennung wird im allgemeinen unter Anwendung chromato graphischer Methoden vorgenommen, obwohl man auch andere Isolierverfahren, wie die fraktionierte Kristallisation, anwenden kann. Das gewünschte 3</-Isomere gelangt natürlich nach seiner Isolierung in sämtlichen übrigen Verfahrensstufen innerhalb der PGE^-Synthese zum Einsatz. Man kann jedoch auch zur Erhöhung des Verfahrenswirkungsgrades das unerwünschte 3ß-Isomere isolieren und mit Hilfe eines milden Oxidationsmittels, wie Mangandioxid, zur Ketoverbindung rückoxidieren. Wenn man die Rückoxidation an der Verbindung (3) vornimmt, erhält man die Verbindung (2), während

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die Verbindung (4) bei der Rückoxidation die Verbindung (1) liefert.

Die Erfindung soll nun anhand des folgenden, nicht als einschränkend aufzufassenden Beispiels näher erläutert werden.

Beispiel

Man versetzt 60 mg optisch aktives, als Naturstoff vorkommendes 3ß-Hydroxy-2c£-( 3-oxo-1 -octenyl) -5-oxo—1 ß-cyclopentanheptansäure- · methylester-5-cyclisch-äthy.lenacetal (oL CHCL-, +9°) in 0,5 ml Pyridin und 0,5 ml Benzol mit 280 mg Ν,Ο-Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid, Welches 1 $ Trimethylchlorsilan enthält. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur setzt man 2 ml Xylol hinzu und dampft die Mischung bei vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand ist reines 3ß-(Triraethylsilyloxy)-2</-(3-oxo-1- -octenyl)—5-OXO-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5—cyclisch- -äthylenacetal. Man kühlt den Rückstand auf -1O⁰C ab und versetzt ihn mit einer 0 bis -10⁰C aufweisenden Lösung von 10 mg Natriumborhydrid in 1,5 ml Methanol. Das Gemisch wird dann 35 Minuten bei 0 bis -10⁰C gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in kalte lOprozentige wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung ein und extrahiert dann mit Äthylacetat. Man versetzt den organischen Extrakt mit dem gleichen Volumen Benzol und trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum verbleibende Rückstand besteht aus. 3ß-(Trimethylsilyloxy)-2of-(3</-hydroxy-1-oetenyl)· -5-0X0-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-cyclisch-äthylenacetal und dessen 2o(-(3ß-Hydroxy-1-octenyl)-Epimerem. Man löst den Rückstand in 1,5 ml Methanol und 1 ml Wasser und hält die Mischung 20 Minuten bei 60 bis 90⁰C. Dann fügt man Toluol hinzu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man 3ß-Hydroxy-2o£-( 3ß-hydroxy-1 -octenyl)-5-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal und dessen 2b(- -(3ß-Hydroxy-1-octenyl)-Epimer&s. Die Dünnschichtchromatographie auf kieselgelbeschichteten Glasplatten (System Aceton/Chloroform 1:1) zeigt, daß das 2c(-(3°(-Hydroxy-1-oct enyl)-Isomere im Vergleich, zum 2dt-(3ß-Hydroxy-1 -octenyl)-Isomeren überwiegt. Die

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beiden Isomeren werden durch Chromatographie auf Zieselgel (trockene Säule) getrennt, wobei man mit Aceton/Chloroform (1:1) eluiert. Dabei erzielt man ein Mengenverhältnis von 2:1. Der Schmelzpunkt des 3ß-Hydroxy-2₀(-(3₀Hiydroxy-1- -octenyl) -5-oxo-i ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cycliseh-äthylenacetal-Isomeren. beträgt 48 bis 51⁰C. Das 2c6-(3ß- -Hydroxy-1-octenyl)-Isomere fällt in. Form eines Öls an und wird mit Hilfe von Mangandioxid zur entsprechenden 3-Ketoverbindung rückoxidiert.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren racemisches 3ß-Hydroxy-2o(-( 3-oxo-1 -octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal anstelle der optisch aktiven Verbindung einsetzt, ,erhält man racemisches 3ß-Hydroxy-2o(- -( 3c(-hydroxy-1-octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal vom Fp. 54 bis 56⁰C.

Das erfindungsgemäß als Ausgangsverbindung eingesetzte 3ß-Hydroxy—2e(,—( 3-oxo-1 -octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal kann gemäß den schriebenen präparativen Stufen (Herstellungsstufen 1 bis 26) hergestellt werden.

Herstellungsstufe 1

3oHVIethyl-4-cyclohexen-1qt, 2ot-dimethanol· Man versetzt eine Suspension von 10,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 140 ml Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 25 g (-)-3o6-Methyl-4-cyclohexen-1 </,, 3^-dicarbonsäureanhydrid in 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Zugabegeschwindigkeit wird so bemessen, daß milde Rückflußbedingungen aufrechterhalten werden. Wach beendeter Zugabe kocht man das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß und läßt es dann sich über Nacht abkühlen. Man zersetzt den Komplex, indem man das Reaktionsgemisch bei 0 C vorsichtig mit 100 ml eines Tetrahydrofuran/Wasser-Gemisches (1 : 1) versetzt. Man fügt dann 150 ml Chloroform hinzu, filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht den Filterkuchen mit Chloroform aus. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur

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Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in Benzol und trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man 22,4 g (i)-3<^-Methyl-4-cyclohexen-1oi,2o(.-dimethanol in .Form einer farblosen, festen Substanz vom Fp. 47 bis 49,5⁰C.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren anstelle von 3oi-Methyl-4-cyclohexen-1c3i,3^-dicarbonsäureanhydrid einen aufgrund der Auftrennung in die optischen Antipoden erhaltenen sauren Ester, d.h. (-)-3ai-Methyl-4-cyclohexen-1oi,2öt-dicarbonsäure-1-methylester, einsetzt, erhält man (-)-3oi-Methyl-4-cyclohexen-1C*,2<£-dimethanol; ßj^ CHCl₃ -26°.

Herstellun^sstufe 2

_i 3o6-Methyl-4-cyclohexen-1o(,,2o(.-dimethanol-di-p-toluolsulfonat Man versetzt eine Lösung von 10 g (0,064 Mol) (±)-3ol-Methyl-4- -cyclohexen-1o(,2oi-dimethanol in 30,4 g wasserfreiem Pyridin bei -15⁰C mit 26,83 g (0,141 Mol; lOprozentiger Überschuß) von umkristallisiertem -p-Toluolsulfonylchlorid. Die Zugabe erfolgt in Form von Teilmengen mit einer so bemessenen Geschwindigkeit, daß die Temperatur -5 C nicht übersteigt. Man rührt das Reaktionsgemisch dann 2 Stunden bei -15⁰C und läßt es über Nacht bei 4⁰C stehen. Anschließend gießt man es langsam unter Rühren auf 250 ml Eis/Wasser-Mischung. Die wässrige Mischung läßt man 20 Minuten bei 0 bis 5°C stehen. Anschließend dekantiert man die wässrige Schicht vom halbfesten Niederschlag ab. Die feste Substanz wird in Chloroform gelöst und die ChIoroformlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure von O⁰C, Wasser, verdünnter wässriger Kalium bicarbonatlösung, nochmals Wasser und schließlich gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann trocknet man die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Dabei erhält man 27,7 g eines viskosen Öls, welches beim Verdünnen mit Äther kristallisiert. Das als Produkt erhaltene (i) -3dv,-Methyl~4-cyclohexen-1ot, 2ot-dimethanol-di-p-toluolsulf onat besitzt einen Fp. von 62,5 bis 65⁰C.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-3o(-Methyl-4- -cyclohexen-1e(,2dl-dimethanol anstelle des racemischen Gemisches

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einsetzt, erhält man (-)-3<^-Methyl-4-cyclohexen-1o(,2^-diinethanol -di-p-toluolsulfonat vom Pp. 52 Ms 54⁰Cj [Jj^ CHCl. -12°.

Herstellungsstufe 3A

Man erhitzt eine Suspension von 1 g Natriumcyanid in 10 ml wasserfrei gemachtem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff auf 80 Ms 85°C. Dann fügt man 2,37 g (±)-3^-Methyl-4-cyclohexen-1o(,2₀i-dimethanol-di-p-toluolsulfonat innerhalb von 15 Minuten in Form von 3 Teilmengen hinzu und erhitzt das R eakt ions gemisch 18 Stunden auf 90 Ms 95°C. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und verdünnt es mit 6 Volumteilen gesättigter Natriumchloridlösung. Das wässrige Gemisch wird mit Methylendichlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 0,781 g (±)-3_ci-Methyl-4-cyclohexen-1₀i,2oi-diacetonitril in Form eines Öls.

Herstellungsstufe 3B

3d-Methyl-4-cyclohexen-1o(, 2^-diacetonitril Man erhitzt eine' Suspension von 14,7 g Natriumcyanid in 140 ml wasserfrei gemachtem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff auf 80 bis 85⁰C. Dann fügt man 27,7 g (±)-3=i.-Methyl-4-cyclohexen-1«(,2oi-dimethanol-di-p-toluolsulfonat innerhalb von 15 Minuten in Form von 3 Teilmengen hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch 18 Stunden auf 90 bis 95⁰C. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und verdünnt es mit 6 Volumteilen gesättigter Natriumchloridlösung. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Methylendichlorid, wäscht die Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man 10,04 g (Ausbeute 96 $) (±)^„/-Methyl-cyclohexen- -1ei,2a(-diacetonitril in Form eines Öls.

Wenn man im vorgenannten Verfahren (-) -3c£-Methyl-4-cyclohexen- -1oi,2o(-dimethanol-di-p-toluolsulfonat anstelle des raeemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-3oi-Methyl-4-cyclohexen-1<>^2<£- -diacetonitril in Form eines Öls.

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AO

Herstellungsstufe 4

3o(-Methyl-4-cyclohexen-1dt_>2_Ji.-diessigsäure Man suspendiert 81,7 g (i)-3oMvIethyl-4-cyclohexen-1oi,2₀i-diacetonitril in 700 ml 33prozentiger wässriger Kalilauge und kocht die Suspension 7. Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach mit Aktivkohle behandelt, mit Äther extrahiert und mit konzentrierter HCl angesäuert. Dabei bildet sich ein fester Niederschlag (92 g), der nach Umkri st alii sation aus Aceton/Äthylacetat 67 g (—) -3Ji- -Methyl-4-cyclohexen-1ii,2_l/.-diessigsäure vom Fp. 148 bis 151⁰C liefert.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (.-) -3<^-Methyl-4- -cyclohexen~1dl,2<3(--diacetanitril anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-3oi-Methyl-4-cyclohexen-1«>(.,2oi-diessigsäure vom Fp. 98,5 bis 10O⁰C; ßj^ CHCl-* -55°.

Herstellungsstufe 5

_ι 4o(-Hydroxy-5 _ι ß^-.iod-3ci-methyl-1oC_t2₀l-cycl·ohexandiessigsäure-^-lacton Man löst 12,8 g (i)-3^-Methyl-4-cyclohexen-1o(,2cO-diessigsäure in 150 ml Wasser, welches 36 g Kaliumbicarbonat enthält. Dann setzt man eine Lösung von 30,68 g Jod und 65,21 g Kaliumiodid in 181 ml Wasser unter Rühren hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden im Dunkl'en gerührt, mit gesättigter wässriger Natriumbisulfitlösung entfärbt, mit 2,5 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, welche eine geringe Menge Natriumbisulf it enthält. Nach dem Eindampfen zur Trockene erhält man 20,04 g (±)-4c<-Hydroxy-5ß-3od-3o(-methyl-1^,2c<r-cyclohexandiessigsäure-5-lacton vom Fp. 150 bis 152⁰C.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-) -3o(-methyl-4- -cyclohexendiessigsäure anstelle des. racemischen Gemisches einsetzt , erhält man (-) -4o(.-Hydroxy-5ß-jod-3oC-methyl-1o(, 2e<.-cyclohexandiessigsäure-5-lacton vom Fp. 170⁰C (Zersetzung);

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Herstellungsstufe 5

-lacton-methylester

Man löst 10 g (±)-4cC-Hydroxy-5ß-iod-3dC-methyl-1c<_l2clC-cycloliexandiessigsäure-<$-lacton in einer möglichst geringen Menge Methanol und kühlt die Lösung auf O⁰C ab. Dann tropft man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10⁰C oder darunter ätherisches Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung des Reaktionsmediums zu. Der nach der Lösungsmittelabdampfung im Vakuum erhaltene Rückstand liefert nach Umkri st alii sation aus Äthanol (±)-4a(- -Hydroxy-5ß-jod-3dC-methyl-1dC,2c(-cyclohexandiessigsäure-S-lacton- -methylester vom Pp. 80 bis 82⁰C.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-4=6-Hydroxy- -5ß-ood-3o(-methyl-1c(,2(^-cyclohexandiessigsäure-$-lacton anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktiven 4dC-Hydroxy-5ß-3*od-3ci-me1;iiyl~1oi, 2o(-cyclohexandiessigsäure-$-lacton-methylester in Form eines Öls,

Hersteilungsstufe 7

MMPMMMMMMWJIi... JCJ, ■.^-.'-.^ΜβΜΜ^ΗΜΒ^ΒΙΜΒΜΜΒΜΜΙΜ

4e(~Hydroxy-3äC-methyl-1dC,2cC-cyclohexandiessi^säuremethylester- -^-lacton

Man setzt 68 g frisch hergestelltes Chromdiacetat, welches in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid mit einem Äthylmercaptangehalt von 40 ml dispergiert ist, innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 20 g (±)~4c(-Hydroxy--5ß-jod-3dC-methyl-1o(,2oC- -cyclohexandiessigsäure-S-lacton-methylester in 60 ml Dimethylsulfoxid. Das Reaktionsgemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 600 ml Eiswasser verdünnt und mit 250 ml 2,5 η Salzsäure angesäuert. Man verdünnt die Lösung weiter mit 600 ml Wasser und extrahiert mit Methylendichlorid. Die vereinigten Extrakte werden so lange mit Wasser gewaschen, bis sie farblos sind. Anschließend wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird über -Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Benzol 12,5 g (±)-^-Hydroxy-3</-roethyl-1dC, 2o(- -cyclohexandiessigsäuremethylester-iS-lacton vom Fp. 83 bis 84⁰C.

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Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-4d(-hydroxy- -5ß-jod-3c(-methyl-1dC, 2cC-cyclohexandiessigsäure-($-lacton-methylester anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, „erhält man (Ό -4ö6-Hydroxy-3o6-methyl-1{/, 2oC-cyclohexandiessigsäuremethylester-^-lacton in Form eines Öls; ßÜ-r, CHCl-, ^48°.

Herstellungsstufe 8

4c6-Hydroxy-3</-methyl-1o(_t2(/-cyclohexandiessiffsäure-ö-lacton 32 g (0,14 Mol) (±)-4o(-Hydroxy-3o(-methyl-1oC,2dC-cyclohexandiessigsäuremethylester-ö-lacton werden durch 1 stündiges Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Kalilauge (15,84 g bzw. 0,28 Mol KOH in 283 ml Wasser)'verseift. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert, mit 2,5 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylaceta.t extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit wässriger NapSpO,-Lösung und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Die organische Lösung wird zur Trockene eingedampft; dabei erhält man 27,52 g Ct) -4oi-Hydroxy-3dC-methyl-1 oC, 2cC-cyclohexandiessigsäure-5-lacton vom Fp. 135 bis 139 C. Nach Umkristallisation aus einem Aceton/ Äther-Gemisch erhöht sich der Schmelzpunkt auf 138 bis 140⁰C.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-4d(-Hydroxy- -3d(-methyl-1d(, 2d(-cyclohexandiessigsäuremethylester-$-lacton anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-4dC- -Hydroxy-3dC-methyl-1ci(, 2o(-cyclohexandiessigsäure-0-lacton vom Fp. 118 bis 120,5⁹C; ßj^ CHCl₃ -55°.

Herstellungsstufe 9

4o(-Hydroxy-3d(-methyl-1g(,2c^-cyclohexandiessigsäure Man erhitzt ein Gemisch, von 7 g (i)-4a(-Hydroxy-3öC-methyl-W,2e(-. -cyclohexandiessigsäure-ß-lacton in 70 ml Wasser mit 14g Kaliumhydroxid unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas 2,5 Stunden am Dampfbad. Kohlendioxidgas wird in die Lösung eingeleitet, bis der p_H-Wert 8,0 beträgt. Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure bis zu einem p^-Wert von 2 an und extrahiert mit Äthylacetat. Man erhält 8,32 g (2t)-4o(-Hydroxy-3o(-methyl-io(, 2ci-cyclohexandiessigsäure vom

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15	054	bis	153	0C.	2322893
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Fp,	. 151

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-4c(-Hydroxy- -3^-methyl-1cC,2c£-eyelohexandiessigsäure-<§-lacton anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-4dC-Hydroxy-3oi~ -methyl-1c£, 2o6-cyclohexandiessigsäurej /ρζ7·η CHCl-, -66°.

Herst ellun^s stufe 10

4d(-Hydroxy-3o£-methyl-1o(, ^-cyclohexandiessigsäuredimethylester Gemäß der Arbeitsweise von Herstellungsstufe 6, wobei man 10 g (ΐίΐ)-4ο(—Hydroxy-3d£-methyl-1oC, 2öC-cyclohexandiessigsäure einsetzt, erhält man (i)-4oC-Hydroxy-3oC-methyl-1oT, 2c£-cyclohexandiessigsäuredimethyle st er.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-4o6-Hydroxy- -3oC-methyl-1oC,2c(-cyclohexandiessigsäure anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-4a(-Hydroxy-3ii(-methyl-1o(,2oC- -cyclohexandiessigsäuredimethylester.

Herstellun^sstufe 11

4d[-Hydroxy-3äC-methyl-1c3(, 2o(-cyclohexandiessigsäuredimethylester-—methansulfonat

Man versetzt eine gerührte Lösung von 28,95mlMethansulfonylchlorid in 50 ml wasserfreiem Pyridin bei O⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 11 g 4oC-Hydroxy-3o(-niethyl-1o(.,2c(-cyclohexandiessigsäuredimethylester in 86 ml wasserfreiem Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt und dann über Nacht bei O⁰C stehen gelassen. Dann gießt man es in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure bei O⁰C angesäuert und nacheinander mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung, nochmals Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 14,4 g 4oi-Hydroxy-3o(-methyl-1oC,2o(-cyclohexandiessigsäuredimethylester-methansulfonat in Form eines Öls.

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" ' Herst ellungsstufe 12

3-Methyl-3-cyclohexen-1d(,2_{/-diessigsäuredimet]iylester Man erhitzt eine Lösung von 14 g 4c6-Hydroxy-3oC~methyl-1of, 2oC- ' -cyclohexandiessigsäuredimethylester-methansulfonat in 168 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Rühren und unter Stickstoff 6,25 Stunden auf 102 Ms 104⁰C Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Eiswasser vermischt und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 4 Teilen Wasser und 1 Teil gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Hexanschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 8,5 g (—) -ß-Methyl-S-cyclohexen- -1of,2<?(-diessigsäuredimethylester in Form eines Öls.

Herstellungsstufe 13

3-Methyl-3-cyclohexen-1o(,23(-diessigsäuredimethylester Man versetzt eine Lösung von 3 »95 g Methansulfonylchlorid in 77 ml wasserfreiem Pyridin bei 0 C tropfenweise unter Rühren mit 7,667 g (t)-4oC-Hydroxy-36f-methyl-1o(,2dC-cyclohexandiessigsäuredimethylester in 16 ml wasserfreiem Benzol. Das Gemisch wird über Nacht bei O⁰G stehen gelassen und anschließend 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es 16 Stunden auf 100 bis 105⁰C erhitzt und hierauf nach ausreichendem Abkühlen mit Hexan verdünnt. Danach säuert man mit 6 η Salzsäure an. Nach Trennung der beiden Phasen voneinander extrahiert man die wässrige Schicht nochmals mit einem Hexan/Benzol-Gemisch. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockene erhält man 6,78 g (±)-3-Methyl-3-cyclohexen-1oi,2o(- -diessigsäuredimethylester in Form eines Öls.

Wenn man in den Herstellungsstufen 11 und 13 (-)-4o6-Hydroxy-3c£- -methyl-1oi, ^-cyclohexandiessigsäuredimethylester anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-3-Methyl-3-cyclohexen-1o(,2eC-diessigsäuredimethylester. in Form eines Öls.

- 14 -

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2322833

Herstellungsstufe Ί4

3-4/1 ethyl^-cyclphexen-ioC, 2bC-di e ssigsäure Man rührt eine Mischung von 0,2403 g (±)-S-Methyl-B-eyclohexenr1c(,2fi(-diessigsäuredimethylester, 2 ml Methanol, 2,5 ml Wasser und 0,48 g Kaliumhydroxid über Nacht "bei Raumtemperatur und unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas. Man dampft das überschüssige Methanol im Vakuum ab. Das alkalische wässrige Medium wird mit Äther extrahiert, abgekühlt,, mit 2,5 η Salzsäure bis zu einem p„-Wert von 4 angesäuert, ausgesalzt und mit Äthylacetat extrahiert· Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorxdlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 0,1894 g der festen Säure, welche nach ümkri st alii sation aus einem Äther/Hexan-Gemisch einen Fp, von 121 bis 122,5⁰C aufweist.

Wenn man im vorgenannten Verfahren (-) ■ⁱ-3-Methyl-4-cyclohexen- -1ö(, 2oC-diessigsäuredimethylester anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-3-Methyl-3~cyclohexen-1o(,2c£-diessigsäure vom Fp. 102,5 Ms 104⁰C; ßlj^ CHCl₃ -99,6°.

Die obige (i:)- oder (-)-Dicarbonsäure wird analog der Herstellungsstufe 6 in den entsprechenden Diester übergeführt.

Herstellungsstufe 15

\L . 6.7. 7nf--Tetrahydro-1dl-(methoxycarbonyl) ^-methyl^-oxo-indanheptansäuremethylester

Man dampft 36,83 ml 0,565 m Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem tert.-Butanol in einer wasserfreien und inerten Atmosphäre bei vermindertem Druck ein, bis man einen weißen, pulverigen Rückstand erhält. Das trockene Pulver wird in 50 ml wasserfreiem Xylol dispergiert. Die Dispersion versetzt man tropfenweise mit 5 g (±)-3-Methyl-3-cyclohexen-1o(,2dC-diessigsäuredimethylester in 40 ml Xylol. Das Reaktionsgemisch wird unter gleichzeitiger Abdestillation der niedriger siedenden Bestandteile unter Rückfluß gekocht. Man setzt das Kochen unter Rückfluß bei der Temperatur des siedenden Xylols 2 Stunden lang fort. 45 ml über-

' - 15 -

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schüssiges Xylol werden abdestilliert und 6,18 g (lOprozentiger molarer Überschuß) Methyl-7-jodheptanoat in 5 ml Xylol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Das feste Kaliumiodid wird abfiltriertj man gewinnt 99 i° der theoretischen Menge. Das klare organische Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 7,3 g 3o(>6»7,7o(-Tetrahydro-1oC- -(methoxycarbonyl)-4-methyl-2-o xo indanheptansäuremethylest er, den man in der nächsten Umsetzungsstufe unverändert als Ausgangsverbindung einsetzt.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-3-Methyl-3- -cyclohexen-1o(, 2^(-diessigsäuredimethylester anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-3o(,6,7,7c6-Tetrahydro- -1o6-(methoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxoindanheptansäuremethylester.

Herstellungsstufe 16

3ok 617«TrZ-T etrahydro-4-methyl-2-oxo-1 ß-indanheptansäuremethylester Man kocht ein Gemisch von 7,3 g (i)-3<j(»6»7,7o(-Tetrahydro-1c(-(methoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxoindanheptansäuremethylester und 21,27 g Lithiumjodid-dihydrat in 120 ml s-Kollidin in einer Stickstoffatmosphäre 11 Stunden unter Rühren und' Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und zur s-Kollldinentfernungbei stark vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat dispergiert und die Dispersion mit 2,5 η Salzsäure angesäuert. Dann wird mit festem Natriumchlorid ausgesalzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden nochmals mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Dabei erhält man das Heptansäure-Zwischenprodukt. Man löst die Säure in einer möglichst geringen Menge Methanol.und behandelt die Lösung gemäß der Herstellungsstufe 6 mit überschüssigem ätherischem Diazomethan. Dabei erhält man 6,5 g (i)-3d(_>6,7,7o6-Tetrahydro-4- -methyl-2-oxo-1ß-indanheptansäuremethylester.

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Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-3J[,-6,7-,7o(- -Tetrahydro-1o(-(methoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxoindanheptansäure methylester anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (+) -3oi,6,7,7o(-Tetrahydro-4-methyl-2-oxo-1 ß-indanheptansäure methylester; /3J^ CHCl₃ +11,6°.

Herstellung stufe 17

, 7,7</-T etrahydro-4-methyl-2-oxo-1 ß-indanheptansäuremethyl— est er-2-cycli sch-äthylenac etal

Man kocht eine Mischung von 11,8 g (±)-3d(,6,7,7o6-Tetrahydro-4- —methyl-2-oxo-1ß-indanheptansäuremethylester _t 27 ml Äthylenglykol und 3OO mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 600 ml Benzol 18 Stunden unter Rühren und Rückfluß, wobei man zur Abtrennung des bei der Reaktion entstehenden Wassers eine Dean-Stark-Falle verwendet. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 300 ml kalte 5prozentige Kaliumbicarbonatlösung eingetragen. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Schicht zweimal mit Benzol/Hexen (2 : 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wäscht man dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö— sung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Dabei erhält man 12,6 g (±)-3oi,6,7,7o(-Tetrahydro-4-methyl- -2-OXO-1ß-indanheptansäuremethylester-2-cyclisch-äthylenacetal; Kernresonanz (CgDg) $ 3_f56 /^H-Äthylengruppe/.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren (+)-3ο(»6,7»7οί- -Tetrahydro-4-raethyl-2-oxo-1ß-indanheptansäuremethylester(^7r₎ CHOI-, +11,6°) anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktives 3d(,6,7,7o(-Tetrahydro-4-niethy.l-2-oxQ-1ß- -indanheptansäuremethylester-2-cyclisch-äthylenacetal; &(J-q CHCl₃ -26°.

Herstellungsstufe 18

3ß-Acetyl-2:)6-( 2-methoxycarbonyläthyl) -5-oxo-i ß-cyclopentanheptan-Bäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal A) 3-Acetyl-2a(-( 2-carboxyäthyl) -5-oxo-i ß-cyclopentanheptahsäure methylester-5-cyclisch-äthylenacetal

Man versetzt eine Lösung von 5,69 g (±)-3öC,6,7»7dC-Tetrahydro-4-

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309847/118 0

-methyl-2-oxo-1ß-indanh.eptansäuremethylester-2-cycliscll-äth^lenacetal in 410 ml tert.-Butanol und 11 ml Wasser unter Rühren mit· einem Gemisch von 5,8 g Kaliumcarbonat, 22,8 g Natriumperjodat und 270 mg Kaliumpermanganat in 1230 ml Wasser. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20 bis 25°C und befreit es im Vakuum vom tert.-Butanol. Dann setzt man 0,5 ml Äthylenglykol hinzu und extrahiert das Reaktionsgemisch zur Abtrennung der neutralen Substanz mit Äther/Benzol (1 : 1). Die wässrige Schicht wird mit festem Natriumdihydrogenphosphat angesäuert und viermal mit Äthylacetat/Benzol (1 : 1) extrahiert. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man (i)-3-Acetyl-2ö(-(2-carboxyäthyl)- -5-OXO-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in Form einer Mischung des 3o(— und 3ß—Isomeren.

3ß-Acetyl-2c(-( 2-methoxycarbonyläthyl) -5-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal Man löst das vorgenannte (±)-3-Acetyl-2c£-(2-carboxyäthyl)-5- -oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester—5-cyclisch-äthylenacetal in 10 ml Äther und behandelt die Lösung so lange mit ätherischem Diazomethan, bis ein durch eine bleibende Gelbfärbung angezeigter Überschuß des letzteren vorhanden ist. Nach 5 Minuten dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene ein und löst den Rückstand in 20 ml Methanol. Dann fügt man 2 ml 1 η Natriummethylat in Methanol hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in kalte, gesättigte, wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung eingetragen. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die Mischung mit Äthy.lacetat/Benzol (1 : 1) extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulf at getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält (±)-3ß-Acetyl-2dC-( 2-methoxycarbonyläthyl) -5-oxo-iß-

„■ -cyclopentanheptansäuremethylester-S-cyclisch-äthylenacetal;

^r Kernresonanz (CDCl₃)S 2,13 /3H-OH₃Cp/.

Wenn man in den vorstehend beschriebenen Verfahren (-)-3σ(»6,7,7α£- -Tetrahydro~4-methyl-2-oxo-1ß-indanheptansäuremethylester-2-cyclisch-äthylenacetal anstelle der racemischen Verbindung einsetzt,

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erhält man (+)-3ß-Aeetyl-2dC-(2-methoxycarbonyläthyl)-5-oxo-1ß- -cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyelisch-äthylenacetal; +6,8°. ' '

Herstellung stufe 19

3ß-Acetoxy-2dC-( 2-methoxyearbonyläthyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5--cyclisch-äth.ylenacetal Man versetzt eine Lösung von 4,5 g (±)-3ß-Acetyl-2dC— (2-methoxycarbonyläthyl) -5-oxo—1 ß-cyclopentanheptansäureinethylester-5- -cyclisch-äthylenacetal in 25 ml'MethylendiChlorid unter Rühren mit 60 g festem Dinatriummonohydrogenphosphat, Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0°C fügt man 45 ml einer frisch hergestellten 0,3 πι Lösung von Trifluorperessigsäure in Methylendichlorid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Ein Dünnsehichtchromatogramm eines aliquoten Anteils des Reaktionsgemisches zeigt an, daß die Reaktion zu etwa 60 $> abgelaufen ist. Man setzt weitere 40 ml der 0,3 m Trifluorperessigsäurelösung in Methylendichlorid hinzu. Nach weiterem 24stündigem Rühren ist die Umsetzung beendet. Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht den Niederschlag mit Methylendichlorid aus. Die vereinigten Filtrate werden mit kalter wässriger Kaliungodidlösung und mit kalter wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen,, um die restliche Persäure zu entfernen. Der organische Extrakt wird mit Wasser,, verdünnt er wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Schicht über "Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man (±)-3ß-Acetoxy-2fcC-( 2-methoxycarbonyläthyl)-5-oxo-i ß- -cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in Form eines farblosen Öls; Kernresonanz (CDCl₃)S 2,01

Wenn man im vorgenannten Verfahren (+)-3ß-Acetyl-2c(-( 2-methoxycarbonyläthyl) -5-OXO-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5- -cyciisch-äthylenacetal anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktives 3ß-Acetoxy-2c<r( 2-methoxycarbonyläthyl) -5-0X0-1 ß-eyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch- -äthylenacetal, eine auch natürlich vorkommende Verbindung.

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¹⁵⁰⁵⁴ 2322833

Herstellungsstufe 20

2</-( 2-^Carboxyäthyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-<§-iacton-5-cyclisch-äthylenacetal . Aj 2dC-( 2-Methoxyoarbonyläthyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentan heptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal

Man versetzt eine Lösung von 4,25 g (il)-3ß-Acetoxy-2o(-C2-methoxycarbonyläthyl)-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in 25 ml Methanol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 6 ml 1 η Natriummethylat. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in überschüssige gesättigte wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung eingegossen. Dann extrahiert man mit Äthylacetat/Benzol (1 : 1). Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand reinigt man chromatographisch unter Verwendung von 180 g Kieselgel bei Elution mit 25 % Aceton in Chloroform; dabei erhält man reines (+) -2<£-( 2-Methoxycarbonyläthyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal.

Wenn man im vorgenannten Verfahren optisch aktives 3ß-Acetoxy- -2dC-( 2-Methoxycarbonyläthyl)-5-OXO-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenäcetal (aus der Reihe der natürlich vorkommenden Verbindungen) anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (+) —2dC—(2-Methoxycarbonyläthyl)-3ß-hydroxy- -S-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-cyclisch-äthylenacetalj BJ^ CHC1, +14,7°.

Sl 2oC-( 2-Carboxyäthyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptan-

säuremethylester-<S-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal Man löst 1,66 g (±)-2oC-('2-Methoxycarbonyläthyl)-3ß-hydroxy-5- -oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in 350 ml Benzol unter Anwendung einer Stickstoff atmosphäre. DurchAbdestUlieren von 30 ml Benzol erzeugt man wasserfreie Bedingungen. Man fügt 0,25 ml 0,66 η Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol hinzu und destilliert weitere 140 ml Benzol innerhalb von 4 Stunden ab. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in kalte, gesättigte, wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung eingetragen

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und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man (±)-2oC-(2-Carboxyäthylj-3ß-hydroxy-5- -oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylest er-5-lacton-5-cyclisch- -äthylenacetal in Form eines hellgelben Öls.

Wenn man im'vorgenannten Verfahren (+)-2oC-(2-Methoxycarbonyläthyl)- ^ß-hydroxy^-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-cyclisch- -äthylenacetal anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktives 2öt-(2-Carboxyathyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-1ß- -cyclopentanheptansäuremethylester-^-lacton-fJ-cyelisch-äthylenacetal aus der Reihe der natürlich vorkommenden Verbindungen.

Herstellungsstufe 21

2<&-( 2-Carboxy-2-f ormyläthyl) -3ß-hydroxy-5-axo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal Man versetzt eine Lösung von 1,3.6 g (±:)-2oC-(2-Carboxyäthyl)-3ß- -hydroxy-iiJ-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-lacton^- -cyclisch-äthylenacetal in 25 ml Methylformiat unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre innerhalb von 3 Minuten bei O⁰C mit 210 mg einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei O⁰C und 4 Stunden bei 2O⁰O gerührt. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Äther an. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Anschließend löst man die Fällung in kalter, gesättigter, wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther/Hexan und liefert (±)-2o6-(2-CarbOxy-2-formyläthyl)-3ß- -hydroxy-S-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-lacton- -5-cyclisch-äthylenacetal vom Fp. 88 bis 9O⁰C.

Wenn man im vorgenannten Verfahren optisch aktives 2a(-( 2-Carboxyäthyl)~3ß-hydroxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-£- -lacton-5-cyclisch-äthylenacetal (aus der Reihe der natürlich vorkommenden Verbindungen) anstelle des racemischen Gemisches ein-

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setzt., erhält man optisch aktives 2dC-(2-Carboxy-2-formyläth3rl)— . -3ß-hydroxy-5-oxo-1ß-eyclopentanheptansäur.emethylester-^-laoton- -5-cyclisch-äthylenacetal (aus der Reihe der natürlich vorkommenden Verbindungen) vom Fp. 80 Ms 81⁰C.

Herstellungsstufe 22

2c(-(2-Acetoxy-2-cart)oxyvinyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-<f-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal· hl. ^C-( 2-C arboxy-2-o-xo äthyl) -3ß-hydro xy-5-oxo -1 ß-cycIoρ ent an-

heptansäuremethylester-S-lacton-^-cyclisch-äthylenacetal Man kühlt eine Lösung von 460 mg(i:)-2o6-(2-Carboxy-2-formyläthyl)- -3ß-hydrpxy—5-oxo—Iß-cyclopentanheptansäuremethylester-o—lacton- -5-cyclisch-äthylenacetal in 6 ml Methylendichlorid und 4,4 ml Pyridin auf -7O⁰C ab und .,behandelt sie so lange mit einem 5pro— zentigen Ozon-Sauerstoff -Gemisch, bis ein durch eine bleibende hellblaue Färbung angezeigter Ozonüberschuß vorhanden ist. Das überschüssige Ozon wird durch Einleiten, von Stickstoff in die Reaktionsmisehung ausgetrieben; die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Man reibt den Rückstand mit Äther an, wobei man kristallines (±) -2cC-( 2-C arbo xy-2-oxoäthyl) -3 ß-hydroxy- 5-oxo -iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-lacton-S-cyclisch-äthylenacetal vom Fp. 114 bis 116⁰C erhält»

B}_ 2o6-( 2-Acetoxy-2-carboxyvinyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentan-

h&ptansäuremethylester-<$-lacton-5-cyclisch-äthyl·enacetal Man acetyliert das Ozonolyseprodukt in 6 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid während 17 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt 6 ml Xylol hinzu und dampft das Reaktionsgemisch- im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Äther/Hexan angerieben, wobei man kristallines (±) -2cjC-( 2-Acetoxy-2-carboxyvinyl) -3ß-hydroxy-S-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-lacton-S-cyclisch-äthylenacetal vom Fp. 82 bis 84°C erhält.

Wenn man im vorgenannten Verfahren optisch aktives 2s(-*( 2-C arbo xy- -2-formyläthyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal anstelle des racemischen

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Gemisches einsetzt, erhält man (+)-%)£-( 2-Acetoxy-2-carboxyvinyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-d- -laeton-5-eycliseh-äthylenacetal aus der Reihe der natürlich vorkommenden Verbindungen; ßJ-Q CHCl, +30°.

Herstellungsstufe 23

2oC-Formyl-3ß-ZTmethoxalyl) -0x^7-5-0X0-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal

Man versetzt eine lösung von 430 mg (l:)-37C-(2-Acetoxy-2-carboxyvinyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-O- -lacton-5-cyclisch-äthylenacetal in 16 ml Methanol unter Rühren mit 14 mg Osmiumtetroxid in 1,4 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch färbt sich innerhalb von 10 bis 15 Minuten dunkel. Man fügt innerhalb von 3 Stunden anteilsweise 440 mg pulverisiertes Natriumperjodat hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 1 weitere Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 2,5 ml Äthylacetat/Benzol (1 : 1) und wäscht die Lösung mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man (i) — 2öC-Formyl—3ß-/Tmethoxalyl) -0X2/^-5-0X0-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in Form eines Öls.

Wenn man im vorgenannten Verfahren (+)-2dC-(2-Acetoxy-2-carboxyvinyl) -3ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-o-—lacton-5-cyclisch—äthylenacetal anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktives 2c(.-Formyl-3ß-/lmethoxalyl)- -0x^7-5-0X0-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal aus der Reihe der natürlich vorkommenden Verbindungen.

Herstellungsstufe 24

3ß-Hydroxy-2oC-( 3-oxo-1 -oct enyl) -5-oxo-i ß-cyclopentanhept ansäuremethylester^-cyclisch-äthylenacetal A) 3ß-/TMethoxalyl)-oxv7-ä£-( 3-QXQ-1 -octenyl)-5-oxo-1 ß-cyclopen-

tanheptansäuremethylester-5~cyclisch-äthylenacetal Man versetzt eine Suspension von 50 mg einer 50prozentigen Na-

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triumhydriddispersion in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C mit 230 mg Dimethyl-2-oxoheptaylphosphonat in 4 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt und innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 420 mg (Jl)-2oC-Pormyl-3ß-/rniethoxalyl)-oxy/-5- -oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-cyclisch-äthylenacetal in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 10 Minuten läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es dann 2 Stunden. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 1O⁰C ab, trägt es in kalte, gesättigte, wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung ein und extrahiert mit Äthylacetat. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man .(±)-3ß-/lMethoxalyl)-oxyy^r-^.-(3-oxo- -1-octenyl)-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal, welches eine geringere Menge von (i)-3ß- -Hydröxy-ⁱ2pL-( 3-oxo-1-octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanhe.ptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal enthält.

B) 3ß-Hydroxy-2ot-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxo-iß-cyclopentanheptan-

säuremethylester-5-eyclisch-äthylenacetal

Man löst das vorgenannte Gemisch in 7»5 ml Methanol und versetzt die Lösung tropfenweise bei 0 C mit 60 mg Äthylendiamin in 5 ml Methanol. Man rührt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei 20⁰C und dampft dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung verteilt. Nach der Phasenauf trennung wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographyert man auf 35 g Kieselgel, wobei man mit 30 fo Aceton und Chloroform eluiert; man sammelt dabei 40 Fraktionen von jeweils 4 ml. Die Fraktionen 5 bis 14 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene ein—, gedampft; dabei erhält man 250 mg reines (±)-3ß-Hydroxy-2ot-(3- -oxo-1-octenyl)-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5- -cyclisch-äthylenacetal;^ _mav (Methanol) = 232 nm (E 12 500).

IHcLA.

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Wenn man im vorgenannten Verfahren optisch aktives 33-/(i.iethoxalyl)-o x^^-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-cyclisch- -äthylenacetal (aus der natürlichen Reihe) anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktives 3ß-Hydroxy- -2cC-( 3-oxo-1-octenyl)-5-0X0-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester- -5-cyclisch-äthylenacetal..

Herstellungsstufe 25 *

Trennung von 3o6-Methyl-4-cyclohexen-1o^_t 2oi-dicarbonsäure-1 --methylester in die optischen Antipoden Man löst 4,98 g (0,03 Mol) (±)-3o(.-Methyl-4-cyclohexen-1ot,2cC-diearbonsäureanhydrid in 100 ml wasserfreiem Methanol und kühlt die Lösung auf O⁰C ab. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml 1,35 η Natriummethylat in Methanol behandelt. Man dampft das Methanol im Vakuum ab und säuert den Rückstand mit Natrium— dihydro genphosphat an. Der (±)-3oC-Methyl-4-cyc lohexen-1c(, 2oi-dicarbonsäure-1-methylester wird mit Äther extrahiert. Nach Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Äther erhält man 3,15 g Produkt vom Fp. 110 bis 112⁰C. Zur Auftrennung des sauren Esters in die optischen Antipoden behandelt man 0,594 g (0,G03 Mol) des Esters in 10,ml Äther mit 0,856 g (+)-Dehydroabietylamin in 10 ml Äther. Das ausgefallene feste Produkt liefert nach Umkristallisation aus Aceton 0,53 g eines Salzes vom Fp. 163 bis 165°C. Man stellt aus dem Salz die freie Säure her, indem man eine Suspension des Salzes in Äther/Äthylacetat mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Lösung des Natriumsalzes der Säure behandelt man mit Natriumdihydrogenphosphat, wobei die freie Säure ausfällt. Das feste Produkt wird getrocknet. Man erhält (-)r-3ot-Methyl-4-cyclohexen-—1<λ» 2c&-dicarbonsäure-1-monomethylester vom Fp. 60 bis 61 Cj /ZT_n CHCl-, -69°.

JJ j ■

Die bei der ursprünglichen Salzausfällung anfallende Mutterlauge wird eingeengt, was zu einer weiteren Ausfällung eines Salzes vom Fp. 143 bis 145°C führt. Wenn man dieses Salz in der obigen Weise behandelt, erhält man (+)-3o(-Methyl-4-cyclohexen-ioC,2o(-dicarbonsäure-1-monomethylester; ^7₃ CHCl ^ +67,7°.

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Der vorgenannte saure Ester wird gemäß der Herstellungsstufe 1 reduziert, wobei man 3<^-Methyl-4-eyclohexen-1o(,2c^-dimethanol in- "'"'-_ der optisch aktiven Form erhält. - >

Herstellungsstufe 26 .

Trennung von 4cl-Hydroxy--3aO-methyl-1a£, 2g(-cyclohexandiessigsäure- -£-lacton in die optischen Antipoden

Man löst 53,95 g (±)-4o(-Hydroxy-3of-methyl-1of,2oC-cyclohexandiessigsäure-S-lacton in einer möglichst geringen Menge Chloroform (150 ml) und fügt eine Lösung von 79 g (+)-Dehydroabietylamin in 300 ml Benzol hinzu. Die Kristallisation erfolgt über Nacht und ergibt 59,94 g feine. Kristalle vom Fp. 158 bis 167⁰C. Durch teilweise Einengung der Mutterlauge und Verdünnen mit Äther erhält man eine zweite Ausbeute von 26,7 g Kristallen (Fp. 144 bis 148⁰C). Die Umkristaliisation der zweiten Kristallausbeute aus Methanol/Äther liefert 20,1 g feine Kristalle vom Fp. 148 bis 150⁰C. Das umkristallisierte Salz wird in Äthylacetat suspendiert. Man extrahiert mit wässriger Kaliumbicarbonat— lösung und wäscht den wässrigen Extrakt mit Äther. Dann säuert man mit 2,5 η Salzsäure an, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert das freie, optisch aktive 4ot-Hyaroxy-3<*-methyl-1^fti,2<*-cyclohexandiessigsäure-ö-lacton mit Äthylacetat. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man kristallines (-) -4dC-Hydroxy-3öC-methyl-1o(, Sot-cyclohexandiessigsäure-5-lacton vom Fp. 118 bis 120,5⁰C; /cfj^ CHCl₃ -54,7°.

Die erste Salzkristallausbeute kann ebenfalls auskristallisiert werden, wobei man 37,77 g Kristalle vom Fp. 169 bis 170,5°C er~ hält. Dieses Salz wird in analoger Weise wie zuvor beschrieben behandelt, wobei man ( +) -4^-Hydroxy-3öC-methyl-1c(, Soi-cyclohexandiessigsäure-S-lacton vom Fp. 118 bis 120,5°C erhält j MJ-q CHCl₃ +55°.

Das erfindungsgemäße Endprodukt, d.h. 3ß-Hydroxy-2o(-(3c(-hydroxy- -1-oetenyl)-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal, kann gemäß den folgenden präparativen Stu-

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fen (Anwendungsbeispiele 27 und 28) in Prostaglandin E₁ übergeführt werden.

Anwendungsbeispiel 27 Pro staglandin E.. -cyclisch-äthylenac et al /3ß-Hydroxy-2o6-( 3^5/h-ydroxy-1 -octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal/

Man versetzt eine Lösung von 40 mg (£)-3ß-Hydroxy-2bC-(3/S/hydroxy- -1—oetenyl)-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch- -äthylenacetal in 1 ml Methanol bei 0 C in einer Stickstoff atmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 45 mg Kaliumhydroxid in 2,5 ml Wasser von 0⁰G. Man läßt das. Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 3 Stunden. Dann versetzt man es mit kalter, verdünnter, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und extrahiert es mit Hexan. Die wässrige Schicht wird mit festem Natriumdihydrogenphosphat versetzt und mit Äthylacetat/ Benzol (1 : 1) extrahiert. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Dabei erhält man (±)—Prostaglandin E..-5^wcyclisch-äthylenacetal /X±)-3ß-Hydroxy-2oL-( 3/§/hydroxy-1 -octenyl) -5-0X0-1ß~cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal7 vom Pp. 82 bis 84⁰C.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren optisch aktives 3ß-Hydroxy-2oL-( 3/s7hydroxy-1 -octenyl) -5-oxor1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal aus der natürlich vorkommenden Verbindungsreihe anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man optisch aktives Prostaglandin E-j-S-cyclisch— -äthylenacetal aus der natürlich vorkommenden Reihe vom Fp, 81 bis 83⁰C.

Anwendungsbeispiel 28 Prostaglandin E₁

Man rührt ein Gemisch von 37 mg (±)-Prostaglandin E^-5-cyclisch- -äthyienacetal und 3 ml Essigsäure/Wasser (1 : 1) 3 Stunden bei 25°C. Man setzt gesättigte, wässrige Natriumhydrogenphosphatlösung hinzu und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat/ Benzol (1 : 1). Die organische Schicht wird mit gesättigter,

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wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man einen kristallinen Rückstand, welcher nach Umkristallisätion aus Äthylacetat/Benzol (ί)-Prostaglandin E-j vom Fp. 111 Ms 113°C liefert.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren optisch aktives Prostaglandin E.,-cyclisch-äthylenacetal aus der natürlich vorkommenden Reihe anstelle des racemischen Gemisches einsetzt, erhält man (-)-Prostaglandin E₁ vom Fp. 112 bis 113°Cj THF -58°.

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3 0 9 8 A 7 / 1 1 8 O^-

Claims (11)

15054 2322833

Pat entansprüche

Hy 3ß-^ri-(nieder-alkyl)-silyloxy7-2öC-(3-öxo-1-octenyl)-5-oxo- -iß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetale und deren Nieder-alkylester sowie Stereoisomere.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Nieder-alkylreste Methylgruppen sind.

3· Verfahren zur Herstellung der Nieder-alkylester von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkylester von 3ß-Hydroxy-2<£-( 3-oxo-1 -oct enyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure- -5-eyclisch-äthylenacetal mit einem Tri-(nieder-alkyl)-silylierungsmittel umsetzt.

4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Tri-(nieder-alkyl) -silylierdungsmittel N, O-Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid, Ν,Ο-Bis-trimethylsilylamid, Trimethylsilylimidazol oder Hexamethylsilazan ist.

-5· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid als Katalysator durchführt.

6. 3ß-/Tri-(nieder-alkyl)-silyloxy7-2oi-(3ei-hydroxy-1-octenyl)-5- -oxo-iß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetale und deren Nieder-alkylester sowie Stereoisomere.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Nieder-alkylreste Methylgruppen sind.

8. Verfahren zur Herstellung der Nieder-alkylester von Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkylester eines ' 3ß-/Tri-(nieder-alkyl)-silyloxy/-2cC-( 3-0XO-1-octenyl)-5-oxo- -1 ß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetals mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

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9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid ist.

10. Verfahren zur Herstellung der Nieder-alkylester von 3ß-Hydroxy~2oi-( 3oC-hydroxy-1 -octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure- -5-cyclisch-äthylenacetal, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkylester eines 3ß-/Tri-(nieder-alkyl)-silyloxy/-—2e/-( 3e£-hydroxy-1-octenyl) -5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-5- -cyclisch-äthylenacetals mit einer wässrigen Lösung eines Nieder-alkanols umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung innerhalb von 10 Minuten bis 2 Stunden bei 20 bis 100°C durchführt.

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