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DE2310334A1 - Verfahren zur herstellung von teilweise neuen 4,6-dichlorpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von teilweise neuen 4,6-dichlorpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinderivaten

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Publication number
DE2310334A1
DE2310334A1 DE19732310334 DE2310334A DE2310334A1 DE 2310334 A1 DE2310334 A1 DE 2310334A1 DE 19732310334 DE19732310334 DE 19732310334 DE 2310334 A DE2310334 A DE 2310334A DE 2310334 A1 DE2310334 A1 DE 2310334A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidine
solution
preparation
methanol
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732310334
Other languages
English (en)
Inventor
Ludwig H Dr Schlager
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gerot Pharmazeutika GmbH
Original Assignee
Gerot Pharmazeutika GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gerot Pharmazeutika GmbH filed Critical Gerot Pharmazeutika GmbH
Publication of DE2310334A1 publication Critical patent/DE2310334A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen 4,6-Dichlorpyrazolo-(3 ,4-d)-pyrimidin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein zweistufiges Verfahren zur
Herstellung von 4 ,6-Dichlor-pyrazolo- (3 ,4-d)-pyrimidin bzw. dessen Derivaten der allgemeinen Formel
f.
worin R entweder Wasserstoff oder Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
Im ersten Verfahrensschritt wird Barbitursäure in einer Reaktion vom Vilsmeier-Typ zum 5-Formyl-2,4,6-trichlor-pyrimidin der Formel
Cl
:ho
(II)
chlorformyliert. Dieses neue Zwischenprodukt wird im zweiten Verfahrensschritt rait einem Hydrazin der allgemeinen Formel
H2N.KH.R (III)
bzw. mit dessen Hydrat oder Salz, worin R die obige Bedeutung hat, umgesetzt.
Die erfindungsgemäÄ erhältlichen 4,6-Dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-Verbindungen können entweder selbst als Pharrr.aka verwenctt werden, oder dienen zur Herstellung anderer,
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pharmazeutisch brauchbarer Pyrazolo-(3 ,4-d)-pyriraidin-Derivate .
Es ist bekannt, daß sich die Chloratome in 4,6-Dichlorpyrazolo-(3,4-d)-pyriridin leicht selektiv substituieren lassen (J.Am.Chem.Soc. _7_9, 6407 (1957)), sodaß die 4 ,6-Dichlor-Verbindungen der allgemeinen Formel I wesentliche Ausgangsstoffe für eine große Anzahl von in Stellung 4 und 6 verschiedenartig substituierten Derivaten sind.
Die einfachste Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, ist bereits in der genannten Literaturstelle beschrieben: Das 4,6-Dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin wird dort in einer vier Stufen umfassenden Synthese, welche von Äthoxymethylen-malonsäuredinitril ausgeht (J. Am. Cher.i. Soc. 78, 78U (1956)), durch Chlorierung des 4,6-Dihydroxy-Derivates erhalten. Demgegenüber stellt das erfindungsgemäße zweistufige Verfahren eine Vemnfachung dar.
Gegenüber dem durch das österr.Patent Nr. 292.715 geschützten Verfahren, 4,6-Dihydroxy-pyrimidin in zweistufiger Reaktionsfolge in 4-Chlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin überzuführen, besitzt das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, von der technisch leicht zugänglichen und daher preisgünstigen Barbitursäure auszugehen und zu 4,6-Dichlorderivaten zu führen, die eine, weitere selektive Substitution in den Stellungen M und 6 ermöglichen.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch das nachstehende Beispiel erläutert, aber nicht dadurch begrenzt werden.
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Beispiel 1:
a) Zu 200 ml gekühltem POCl3 tropft man unter Rühren U 2 ml frisch destilliertes Dimethylformamid. Anschließend werden 30 g Barbitursäure portionenweise zugegeben. Die gelbliche Suspension wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach 20 Stunden bei 90 C. Aus der roten Lösung wird dann im Vakuum überschüssiges POCl- abdestilliert. Den zurückbleibenden roten Sirup zersetzt man nach dem Erkalten mit Eis und schüttelt die kalte Mischung mehrmals mit Äther aus. Die gelbliche Ätherlösung wird nach Zusatz von Kohle filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Die fast farblosen Kristalle von 5-Formyl-2,4,6-trichlorpyrimidin schmelzen bei 130 bis 131°C.
b) Eine Lösung von 3,5 g 5-Formyl-2,4,6-trichlor-pyrimidin in 90 ml Methanol wird bei -100C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,85 g Kydrazinhydrat (100 %-ig) in 20 ml Methanol versetzt, woraif sich die Mischung gelb färbt. Danach tropft man eine Lösung von 1,7 g Triäthylamin in 20 ml Methanol zu. Das nunmehr rotbraune Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit heißem Isopropyläther extrahiert und der filtrierte Extrakt mit Petroläther versetzt. In der Kälte kristallisiert das gelbliche U,6-Dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin aus, das nach den Umkristä-lisieren fast farblos wird und bei 145 bis 148 C unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 2:
a) Bei 10 bis 15°C tropft man 700 g frisch destilliertes Dimethylformamid unter Rühren zu 7 Litern POCl-. Danach gibt man 1000 g reine, trockene Barbitursäure dazu und rührt, bis die Mischung fest wird. Am nächsten Tag erwärmt man im Vorlauf von 6 Stunden auf 500C, wobei der kompakte Niederschlag allmählich in Lösung geht. Die Lösung wird dann 20 Stunden bei 85°C gerührt; dabei entwicht HCl. Man destilliert überschüssiges POCl,. im Vakuum bei einer Bad-Temperatur von 80 bis 90 C ab und läßt das verbleibende Konzentrat unter lebhaftem Rührer. in ein Genisch von 10 kg zerkleinertem Eis und 3 1 Wassereinfließen. Im Verlauf dieser Hydrolyse gibt man weitere 10 kr Eis dazu. Danach wird die Mischung mit 10 1 Chloroform verrührt und gleich weiter verarbeitet. Zunächst befreit man die ^Ü/CHCl^-Mischung durch Druckfiltration von einem unlöslichen Nebenprodukt, danach trennt man die Phasen. Die wässerige wird nochmals mit CHCl3 ausgeschüttelt, das feste Nebenprodukt mit CHCl« gewaschen. Die vereinigten CHClu-Lösungen werden über Na2$0u sicc. getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Nach Versetzen des Rückstandes mit Isopropyläther erfolgt unter Kühlung Kristallisation. Man erhält 1150 g (69,6 % d.Th.) 5-Formyl-2,1,o-trichlor-pyrimidin als gelbliche Kristalle, die bei 130 bis i31°C schmelzen.
b) Eine auf -5 bis 00C gekühlte Lösung von 10 g S-Forinyl-2 ,4 ,G-trichlor-pyrimidin in 1 1 Methylalkohol wird im Verlauf von 3 Stunden unter Rühren portionsweise mit weiteren 90 g
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5-rormyl-2 ,4 ,6-trichlor-pyrimidin versetzt. Gleichzeitig wii-d eine Lösung von 24,85 g Hydrazinhydrat (100 %-ig) und 45,4 5 g Triäthylanin in 250 ml Methanol in dem Maße zugetropft , da.!i der ursprünglich vorgelegte Oberschuß von 5-Formyl-2,4,6-trichIorpyrimidin bis gegen Ende der Reaktion erhalten bleibt. Die dunkelbraune Mischung wird dann noch 3 Stunden bei 00C gerührt und über Nacht bei b°C stehen gelassen. Am nächsten Morgen hat sich aus der hellrot gewordenen Lösung ein rotbrauner Niederschlag abgesetzt. Dieser wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum bei 300C Bad-Temperatur eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Aceton auf und dampft die erhaltene Lösung nochmals bis zur Trockene ein. Das verbleibende Kristallisat wird mehrmals mit Isopropyläther extrahiert. Die vom Triäthylanin-HCl abfiltrierten und vereinigten Extrakte v/erden im Vakuum konzentriert. Nach Versetzen des Konzentrats mit Petroläther kristallisiert in der Kälte 4,6-Dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin aus. Das gelbe Pulver wiegt 67,9 g (75,7 %d.Th..) und schmilzt bei 143 bis 145°C.
Beispiel 3:20g des gemäß Beispiel la oder 2a erhältlichen 5-Formyl-2,4,6-trichlor-pyrimidins werden in 100 m] Chloroform und 100 ml Methanol gelöst. Zu der bei -15°C gerührten Lösung tropft man im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 7,1 g Hydrazinhydrat (100 %-ig) in 50 ml Methanol, wobei sich ein orangefarbiger Niederschlag bildet. Man rührt eine Stunde weiter und tropft dann eine Lösung von 2,36 g
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Hydrazinhydrat (100 %-ig) in 50 ml Methanol während einer Stunde zu. Dabei färbt sich die Mischung dunkelbraun. Die über Nacht bei 5°C gestandene Mischung wird filtriere, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und die filtrierte Ätherlösung nochmals eingedampft. Beim Verdünnen des Rückstandes mit Petroläther kristallisieren 11,0 g (61,4 %'d.Th.) 4,6-Dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin aus.
Beispiel 4 : Unter den in Beispiel 2b angegebenen Reaktionsbedingungen wurden 100 g 5-Formyl-2>4,6-trichlor- pyrimidin in 1 1 Methanol mit einer Lösung von 53 g Fhenylhydra- zin und 15,45 g Triäthylamin in 2 50 ml Methanol umgesetzt. Während der Reaktion bildete sich ein gelber Niederschlag. Nach Stehen der Mischung über iracht bei j C wurde der Niederschlag abgesaujl: und getrocknet. Das so erhaltene l-Phenyl-4,6-dichlcr-pyrazolo- (3,4-d)-pyrimidin wog 87 g (69,!i % d.Th.). Nach Umkristalli- sation aus Methanol und Behandlung der heißen Lösung mit Aktivkohle erhält man farblose, glänzende Plättchen, die bei 120 bis-125°C schmelzen.
Beispiel 5: Unter den in Beispiel 2b angegebenen Reaktionsbedingungen wurden 66 g 5-Formyl-2,4,ß-trichlor- pyrimidin in 660 ml Methanol mit einer Lösung von 40,5 g Benzylhydrazin und 30,3 g Triäthylamin in 16 6 ml Methanol um gesetzt. Während der Reaktion bildet sich ein gelber Niederschlag.
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Nach Stehen der Mischung über Nacht bei 5°C wurde der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene l-Benzyl-4,6-dichlor-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin wog 67 g (76,5 % d.Th.). Nach Unikristallisation aus Methanol und Eehar.dlung der heizen Lösung mit Aktivkohle erhält man kanariengelbe, grobe Prismen, die bei 98 bis 99°C schmelzen.
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Claims (2)

  1. t - 231033A
    Patentansprüche :
    1/ Verfahren zur Herstellung von H,6-Dichlor-pyrazolo-(3 ,4-d)-pyrimidin bzw. dessen Derivaten der allgemeinen Formel
    Cl
    worin R Wasserstoff bedeutet, und von neuen Verbindungen der Formel (I), worin R Alkyl, Cycloalkyl,, Aryl oder Aralkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Barbitursäure in einer Reaktion von Vilsmeier-Typ zum 5-Formyl-2,4jS-trichlor-pyrimidin der Formel · · ·
    chlorformyliert und dieses mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
    ! H2N.NH.R (III)
    bzw. mit dessen Hydrat oder Salz, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
    309837/1158
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von II mit III in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgt.
DE19732310334 1972-03-03 1973-03-01 Verfahren zur herstellung von teilweise neuen 4,6-dichlorpyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinderivaten Pending DE2310334A1 (de)

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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507146A (en) * 1982-12-28 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation 2,4-Diamino-6-halo-5-trifluoromethylpyrimidines having herbicidal activity
EP0271804A3 (en) * 1986-12-19 1989-08-23 Bayer Ag Cyano-trichloro-pyridopyrimidine
US4918169A (en) * 1987-08-27 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Fiber-reactive dyestuffs comprising a 5-formylpyrimidine moiety
US4952679A (en) * 1987-08-27 1990-08-28 Ciba-Geigy Corporation Fiber-reactive dyes containing a 5-formylpyrimidine moiety
US4968781A (en) * 1987-04-02 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Fiber-reactive dyes comprising a halopyrimidine for which a vinylsulfonyl or the like moiety is attached via a bridge member
WO2006128954A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Fermion Oy Process for the preparation of n-[4-(4-fluorophenyl)-5-formyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507146A (en) * 1982-12-28 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation 2,4-Diamino-6-halo-5-trifluoromethylpyrimidines having herbicidal activity
EP0271804A3 (en) * 1986-12-19 1989-08-23 Bayer Ag Cyano-trichloro-pyridopyrimidine
US4968781A (en) * 1987-04-02 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Fiber-reactive dyes comprising a halopyrimidine for which a vinylsulfonyl or the like moiety is attached via a bridge member
US4918169A (en) * 1987-08-27 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Fiber-reactive dyestuffs comprising a 5-formylpyrimidine moiety
US4952679A (en) * 1987-08-27 1990-08-28 Ciba-Geigy Corporation Fiber-reactive dyes containing a 5-formylpyrimidine moiety
WO2006128954A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Fermion Oy Process for the preparation of n-[4-(4-fluorophenyl)-5-formyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide

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