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DE2242162A1 - Neue pyrimidopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue pyrimidopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2242162A1
DE2242162A1 DE19722242162 DE2242162A DE2242162A1 DE 2242162 A1 DE2242162 A1 DE 2242162A1 DE 19722242162 DE19722242162 DE 19722242162 DE 2242162 A DE2242162 A DE 2242162A DE 2242162 A1 DE2242162 A1 DE 2242162A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
compounds
phenyl
formula
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722242162
Other languages
English (en)
Inventor
Shintaro Kikuchi
Shojiro Yurugi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2242162A1 publication Critical patent/DE2242162A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

PATbNTAMWCI-ΓΕ 4 4ΗΛ IQ4
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES D!PL-CHGM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTSNG
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 8„8.1972 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd■ ,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Py^imidopyrimidinderivate_und_Verfah.ren_zu_ihrer
Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue Pyrimidopyriraidinderivate, , die eine starke diuretische Wirkung haben, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Derivate sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pyrimidopyrimidinderivate und ihrer Ausgangsprodukte.
Bisher sind zahlreiche Arten von Diuretika hergestellt worden, von denen einige in der Praxis angewendet werden0 Als typische Beispiele sind die Chlorthiazidderivate, Acetazolamid, Triarnteren, Trifrocin und Furosemid zu nennen.
Die bekannten Diuretika sind jedoch nicht völlig befriedigend, da sie einen oder mehrere Nachteile aufweisen, z.B. Förderung der Ausscheidung von Kalium sowie von Natrium, Nebenwirkungen (z.B. Anstieg des Blutzuckergehalts und des Harnsäuregehalts im Blut) bei Verabreichung über lange Zeiträume, ziemlich geringe diuretische Wirkung und ziemlich hohe Toxizität»
In dem Bemühen, von diesen Nachteilen freie Diuretika verfügbar zu machen, wurden von der Anmelderin neue
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Pyrimido/4,5-d7pyriniidinderivate hergestellt, die sich als wirksame und verbesserte Diuretika erwiesen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die als wirksame und verbesserte Diuretika wertvollen neuen Pyrimido/4,5-d7 pyrimidinderivate, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Ausgangsmaterialien.
Die Pyrimido/4,5-d7pyrimidinderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
in der R , R , R-5 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen. AI3 niedere Alkylreste, für die R , R , R^ und R^ stehen können, kommen solche mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methylreste, Äthylreste, n-Propylreste und Isopropylreste in Frage. Wenn sowohl R als auch R oder sowohl R als auch R niedere Alkylreste sind, liegen diese Reste an beliebigen zwei ' der Stellungen 2, 3> 5 und 6 des Morpholinringes.
Als typische Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind zu nennen:
1) 2-Phenyl-5,7-dimorpholinopyrimido/4,5-dypyrimidin
2) 2-Phenyl-5,7-bis(2,3-dimethylmorpholino)pyrimido/4,5-d/~ pyrimidin
3) 2-Phenyl-5,7-bis(2-methylmorpholino)pyrimido/4,5-d/-pyrimidin
4) 2-Phenyl-5,7-bis (2,6-diinethylmorpholino)pyrimido/4, 5-d_7~ pyrimidin
5) 2-Phenyl-5,7-bis(2-ätbylmorpholino)pyrimido/"4,5-d/-pyrimidin
309810/ 1 1 72
6) 2-Phenyl-5,7-bis(2,3-diäthylmorpholino)pyrimido/4,
pyrimidin
7) 2-Phenyl-5-morpholino-7-(2-methylmorpholino)pyrimido-
/At 5-d_/pyrimidin
8) 2-Phenyl-5-(2-methylmorpholino)-7~morpholinopyrimido-
/4,5-d7pyrimidin
9) 2-Phe nyl-5-(2,6-dimethylmorpholino)-7-morpholinopyrimido/"4» 5-dJ7 pyrimidin
10) 2-Phenyl-5-morpholino-7-(2-dimethylmorpholino)pyrimido-/4,5-d_7pyrimidin
11) 2-Phenyl-5-(2-methylmorpholino)-7-(2,6-diraethylmorpholino)-pyrimido/4,5-d7pyrimidin
12) 2-Phenyl-5-(2,6-dimethylmorpholino)-7-(2-methylmorpholino/4 >5-d_/pyrimidino
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom oder Bromatom) ist, mit einer Morpholinverbindung, als die entsprechend dem Morpholinring in der gewünschten Verbindung (I) Morpholin, mit einem niederen Alkylrest einfach substituiertes Morpholin oder mit niederen Alyklresien zweifach substituiertes Morpholin verwendet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können als Ausgangsprodukte für die verschiedensten Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden« Sie können hergestellt werden durch Halogenierung von Verbindungen der Formel
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(in)
Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls neu und können als Ausgangsrnaterialien für verschiedene wertvolle Verbindungen einschließlich der erfindungagemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Sie können hergestellt werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel
uv)
mit einer Ketonverbindung der allgemeinen Formel
C=O (V)
5 6
in der R und R gleich oder verschieden sein können und für Aminogruppen, Halogenatome, z.B. Chlor, Brom und Jod, oder für niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste, stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können auch hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR7
N^A COOR*
7 8
in der R' und R niedere Alkylreste, z.B. Methylreste und Äthylreste, yind, mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel
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COMr
(VII)
com
umgesetzt werden und die Verbindung (VII) der Hofmann-Umlagerung unterworfen wird.
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren stattfindenden Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
(VI)
(VII)
COOR
IT
(IV)
Stufe C
JSH5
Hofmann-COM2 Umlage-1
X2
Stufe D
COM.
Stufe
\/ ■ ■■ ' Haloge- "■ nierungs-,mittel
N IT X
(III)
Stufe A
(II) X
Morpholinverbindung
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Nachstehend werden die einzelnen Reakticnastufen ausführlicher beschrieben.
Werden Verbindungen (I), in denen beide Morpholinreste ι gleich sind, gewünscht, wird in Stufe A 1 Äauivalent der Verbindung (II) mit ί? bis 10, vorzugsweise i? bis 5 Äquivalenten einer Morpholinverbindung umgesetzt. Diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten üblichen Lösungsmittels (z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthy lace tat, Äther und Benzol) durchgeführt v/erden, soweit das Lösungsmittel die Reaktion nicht hemmt, oder sie kann unter Verwendung einer großen Uberschußmenge der Morpholinverbindung, die ebenfalls als Lösungsmittel wirksam sein kann, durchgeführt werdeno Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, kann jedoch auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Im letzteren Fall wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder der verwendeten Morpholinverbindung gearbeitet. V/enn beispielsweise eine große Überschußmenge der Morpholinverbindung verwendet wird, ist eine Reaktionstemperatur von 120 bis 1500C am zweckmäßigsten. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel kann die Reaktion durch Erhitzen am Rückflußkühler durchgeführt werden.
Wenn Verbindungen (I), in denen der Morpholinrest an der 5-Stellung vom Morpholinrest an der 7-Stellung verschieden ist, hergestellt werden sollen, werden die jeweiligen Morpholinverbindungen stufenweise mit den Verbindungen (II) umgesetzt. Im einzelnen wird zunächst etwa 1 Mol-Äquivalent einer Morpholinverbindung verwendet, wodurch der entsprechende Morpholinrest in die 7-Stellung eingeführt wird, worauf eine andere Morpholinverbindung in einer Menge von 1 Mol-Äquivalent oder mehr mit dem erhaltenen Produkt umgesetzt und hierdurch der andere entsprechende Morpholinrest in die 5-Stellung eingeführt wird. Die jeweiligen Reaktionen in diesen Stufen können in gleicher V/eise wie
309810/1172
die Reaktion in dem Fall durchgeführt werden, in dem beide Morpholinreste gleich sind.
In der Stufe B wird 1 Äquivalent der Verbindung (III) mit 2 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten eines Halogeriierungsmittels umgesetzt. Geeignet sind beliebige übliche Halogenierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphortribromid. Das Halogenierungsmittel kann in geeigneter Kombination verwendet werden. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines "geeigneten üblichen Lösungsmittels (z.B. Pyridin, Dimethylsulfoxyd, Ν,Ν-Dimethylformamid und Benzol) durchgeführt, soweit das Lösungsmittel die Reaktion nicht hemmt« Die Reaktion kann auch unter Verwendung einer großen Überschußmenge des Halogenierungsmittels, das als lösungsmittel wirksam sein kann, durchgeführt werden« Im allgemeinen wird bei Raumtemperatur gearbeitet, jedoch kann die Reaktion auch durch Erhitzen am Rückflußkühler beschleunigt werden.
In der Stufe E wird die Keton- oder Aldehydverbindung (V) in einer Menge von 5 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung (IV) verwendet«, Wenn R und R in der Verbindung (V) für -KBIp stehen, wird die Reaktion unter Erhitzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei vorzugsweise auf 130 bis 250 C erhitzt wird. Wenn R und R in der Verbindung (V) niedere Alkoxyreste sind, ist die Verwendung eines Lösungsmittels zweckmäßig. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole und Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Reaktion kann auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise bei 80 bis 1500C gearbeitet. Gegebenenfalls kann zur Beschleunigung der Reaktion eine Base verwendet werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) und Alkoxyde von Alkalimetallen (z.Bo ITatriummethoxyd, Kaliuinrnethoxyd, liatriumathoxyd, Kaliumäthoxyd,
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Natriumpropoxyd und Kaliumpropoxyd).
In der Stufe C werden 10 bis 100, vorzugsweise 10 bis 50 Äquivalente Ammoniak mit 1 Äquivalent der Verbindung (IV) umgesetzt. In dieser Stufe kann gegebenenfalls ein übliches Lösungsmittel verwendet werden, soweit dieses die Reaktion nicht hemmt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole (z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol und Propylalkohol), Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Benzol. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt oder kann unter Kühlung mit ias durchgeführt werden, damit die Reaktion glatt verläuft. Im letzteren Pail wird bei Temperaturen von -10° bis 50 C, vorzugsweise 0° bis 100C gearbeitet.
In der Stufe D wird eine übliche Hofmann-Umlagerung vorgenommen. Hierbei wird die Verbindung (VII) mit Brom in Gegenwart einer Base umgesetzt. Das Brom wird in einer Menge von 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten je Äquivalent der Verbindung (VII) und die Base in einer Menge von 5 bis 15, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten je Äquivalent der Verbindung (VII) verwendet. Als Basen werden zweckmäßig Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydrcxyd, verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann während der Reaktion auch mit Eis gekühlt werden, damit die Reaktion glatt verläuft. Im letzteren Fall liegt die Temperatur zwischen -5° und +1O0C, vorzugsweise zwischen 0° und 5°C. Damit die Reaktion glatt zur Vollendung geführt wird, kann das System gegebenenfalls ferner auf 50 bis 1000C, vorzugsweise 50 bis 800C, erhitzt werden.
Wenn die gewünschte Verbindung (I) mit Hilfe der Stufen C, D, Bund A hergestellt wird, wird auf Grund der gleichzeitigen Bildung der entsprechenden Monomeren (III-1) und (II-1) in den Stufen D bzw. B außerdem ein Isomeres der allgemeinen Formel
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(1-1)
als Nebenprodukt gebildet. Dieses Nebenprodukt (1-1) kann jedoch nach üblichen Trennverfahren (z.B. durch fraktionierte Kristallisation und Säulenohromatographie) vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden,,
(II-l)
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung (I) v/ird in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion, Umkristallisation und Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine starke diuretische ,Wirkung. Im einzelnen haben diese Verbindungen die folgenden Eigenschaften:
1) Sie sind wirkungsvolle und starke Diuretika.
2) Sie zeigen eine äußerst geringe Toxizität=
3) Sie bewirken die Ausscheidung einer großen Menge des Natriumions, mit dem Harn, jedoch die Ausscheidung einer verhältnismäßig geringen Menge des Kaliumions, das ein wesentliches Element des menschlichen Körpers ist. Das Ausscheidungsverhältnis'Na+/K+ im Harn ist bei den Verbindungen gemäß der Erfindung verhältnismäßig hoch»
4) Die Verbindungen gernäß der Erfindung vermögen -eine deutliche zusätzliche Diurese bei Warmblütern, bei denen
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eine maximale Diurese mit bekannten Diuretika hervorgerufen wird, bewirken. Dies deutet darauf hin, daß der Mechanismus der diuretischen Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung von dem bekannter Diuretika verschieden ist. Durch Kombination der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika kann somit ein stark gesteigerter diuretischer Effekt hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind . somit als Diuretika geeignet und werden für diesen Zweck als solche oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, und Injektionsflüssigkeiten in Frage, die oral oder parenteral verabreicht werden. Die übliche Tagesdosis der Verbindungen liegt im Bereich von etwa 50 bis 300 mg für den Erwachsenen bei oraler Verabreichung oder bei der Injektion (z.B. intravenös).
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Hierbei verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,1 Teilen 2-Phenyl-4-aIBinopyrimidin-5-carbonsäureamid und 6,0 Teilen Harnstoff wird 1 Stunde auf 20O0C und weitere 4 Stunden auf 2400C erhitzt. Es wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in 200 Raumteilen einer 5^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und mit Essigsäure angesäuert. Die gebildeten blaßgelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierbei werden 1,7 Teile (Ausbeute 66,0;*'·) 2-Phenyl-5,7-dihydroxypyrirnido/T, 5-d.7pyrimidln erhalten, das nicht unter 30O0C schmilzt.
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C 2242 162
,81 H N
55 S23 3,90 21,70
56 3,61 22,03
Elementaranalyse: Berechnet für C12HgN.02oH20 Gefunden:
Ein Gemisch von 5,5 Teilen 2-Phenyl-5,7~dihydroxypyrimido- ^4,5-d_7pyrimidin, 110 Raumteilen Phosphoroxychlorid und 27,5 Teilen Phosphorpentachlorid wird 2,5 Stunden auf 130 bis 1400C erhitzt, damit die Reaktion stattfindet. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 Raumteile Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf Pu 7,5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und mit 200 Raumteilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt und das Chloroform entfernt. Hierbei werden 5,0 Teile (Ausbeute 79,0$) blaßgelbes 2~Phenyl-5»7~dichlorpyrimidoj/J, 5-d7py:rimidin vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C erhalten»
Elementaranalyse: Berechnet für CjpHgN^Clj^: Gefunden:
Ein Gemisch von 0,8 Teilen 2-Phenyl-5»7~dichlorpyrimido-/4,5-d_7pyrimidin und 4 Raumteilen Morpholin wird 4 Stunden bei einer Temperatur von 14O0C am Rückflußkühler erhitzt. -Überschüssiges Norpholin wird unter vermindertem Druck abdestilliertc Zum Rückstand werden 50 Raumteile Wasser gegeben. Die gebildeten blaßgelben Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 0,55 Teile (Ausbeute 50,2$) 2-Phenyl-5,7-dirnorpholinopyrimido-/4,5-d.7pyrimidin als blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 247-249°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für OpQHp2NgOp:
Gefunden:
C 2 H N 22
52 ,01 2 ,18 20, 51
52 ,20 ,33 20,
C 5, H 22 I
64 ,39 5, 82 22 ,23
64 ,03 98 ,49
309810/1 172
C 4 H 23 N
59, 50 4 ,13 23 .H
59, 70 .09 ,25
- 12 - 2247162
Beispiel 2
10,0 Teile 2-Phenyl-4,5-diäthoxycarbonylpyrimiäin werden in 400 Raumteilen 7,5%i£em äthanoliscbem Ammoniak in einem Gefäß gelöst. Das Gefäß wird verschlossen und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei 6,9 Teile 2-Phenyl-4,5-dicarbamoylpyridin erhalten werden. (Ausbeute 83, Schmelzpunkt 254-2560C.
Elementaranalyae: Berechnet für C12E1QN4O2: Gefunden:
In 274 Teilen Eiswasser werden 29 Teile Kaliümhydroxyd gelöst. Zur Lösung werden 16,0 Teile Brom gegeben. Dem Gemisch werden auf einmal 11,9 Teile 2-Phenyl-4,5-dicarbamoylpyridin zugesetzt, worauf das Gemisch über Nacht in einem Eisschrank stehen gelassen und dann 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt wird. Das Gemisch wird entfärbt und mit Essigsäure angesäuert, wobei 10,9 Teile eines Gemisches von 2-Pbenyl-5, 6,7,8-tetrahydropyrimido/4~,5-d7pyrir:iidin-5,7-dion und 2-Phenyl-5, 6,7,8~tetrahydropyrimido/4~, 5-dJ-pyrimidin-6,e-dion als farbloses Granulat erhalten werden. Ausbeute 93?^. Schmelzpunkt nicht unter 3000C.
Elementaranalyse: Berechnet für C12HgN^O2: Gefunden:
Ein Gemisch von 1,0 Teil 2-?henyl-5,6,7,8-tetrahydropyrimido/?,5-d^7pyrimidin-5,7-dion und 2-lJhenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrimido/5", 4-d7pyrimidin-6,8-dion, 20 Raumteilen Phosphoroxychlorid und 5,0 Teilen Phosphorpentachlorid wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand in Eiswas.ser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus η-Hexan umkrintallisiert, wobei 0,84 Teile eines Gemisches von 2-Phenyl-5,7-dichlorpyrimido/4~,5-d7pyriraidin und 2-ihenyl-6,8-dichlorpyrimido/F,4-d7pyrimidin erhalten
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C 3 H 23 N
60 ,00 3 ,33 23 ,33
60 ,10 .26 ,32
werden. Ausbeute 75$. Schmelzpunkt 185-190 C.
Elementaranalyse: 21V 51 C 2 H 20 E 25, Cl
Berechnet für G12H16Cl 51 ,99 2 ,16 19 S27 23, 63
Gefunden: ,86 ,37 ,37 47
C 5 H 22 N
63 ,49 5 ,82 21 ,23
63 ,51 ,70 ,79
Ein Geraisch von 3,4 Teilen 2-Phenyl-5,7-dichlorpyrimido-/4,5-d_7pyrimidin und 2-Phenyl-6,8-äichlorpyrimido/5,4-d7-pyrimidin und 34 Raumteilen Morpholin wird 3 Stunden auf 1500C erhitzt. Uberschüssies Morpholin wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,9 Teile eines Gemisches von 2-Phenyl-5,7-dimorpholinopyrimido/4,5-d7pyrimidin und 2-Phenyl-6,8-dimorpho~ linopyrimido/F,4-d7pyrimidin in Form von gelben Nadeln erhalten werden. Ausbeute 63$. Schmelzpunkt 225-230 G0
Elementaranalyse: Berechnet für C20H22E6O2: Gefunden:
1,0 Teil eines Gemisches von 2-Phenyl-5s7-dimorpholino~ pyrimido/4}S-d/py^iroidin und 2-Phenyl-6,8-dimorpholinopyrimido/5,4-d7pyrimidin wird der Säulenchromatographie an 100 Teilen Kieselgel· unterworfen, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus 1 Teil Aceton und 4 Teilen Benzol als Elutionsmittel verwendet wird. Hierbei wird zuerst 2-Phenyl-6,8-dimorpholinopyrimido/5s4-d7pyriinidin eluiert, Ausbeute 0,4 Teile. Schmelzpunkt 210-2120C0
EIementarηaIyse: CHN
Berechnet für C20H22N6O2: 63,49 5,82 22,23 Gefunden: 63f57 5S89 . 22,49
Dann wird 2-Phenyl-5,7-dlmorpholinopyrimido/4,5-d7pyrimidin eluiert. Ausbeute 0,45 Teile. Schmelzpunkt 247-2490C0
EIe me η t a r an aly s e : " _C H N
Berechnet für C20H22K6O2S 63,49 5,82 22,23 Gefunden: 63,59 5,98 22}49
3 0 9 8 10/1172
_ 14 _ 2247162
Beispiel 5
Ein Gemisch von 3,0 Teilen 2-Phenyl-5,7-dic*nlorpyrimido-/4,5-d7pyrimidin und 15 Teilen 2-Methylmorpholin wird 8 Stunden bei 130 G gehalten. Das Gemisch wird dann in Eiswasser gegossen und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Hierbei wird 2-Phenyl-5,7-bis(2-methylmorpholino)pyrimido/4,5-d7pyi'iniidin erhalten. Ausbeute 1,1 Teile(25,6>). Schmelzpunkt 18S-192°C.
jEleraentaranalyse: Berechnet für ΟρρΗρ,Ν,-Ορ: Gefunden:
C 5 H 20, N
65 ,55 6 ,98 20, 78
63 ,85 ,25 70
3098 10/1172

Claims (1)

  1. — 1 ρ —
    Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formel
    N^ .N1. R]
    in der R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen.
    2) 2-Phenyl-5,7-diniorpholinopyrimido/4,5-d7pyrimidin
    5) 2-Phenyl-5,7-bis(2-methylmorpholino)pyrimido/4,5--d7-pyrimidin
    4) 2-Phenyl-5,7-bis(2,6-dimethylmorpholino)pyrimido/4,5-pyrimidin.
    5) Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der X ein Kalogenatom ist.
    6) Verbindung nach Anspruch 5 mit der dort genannten Formel, in der X für Chlor steht»
    7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    Jl^ X ^ Y V (H)
    er ! i - TT
    X 30981 0/1172
    in der X für Halogenatome steht, mit einer dem Morpholinring in der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Morpholinverbindung umsetzt.
    8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    I Il -KT mi π
    (in)
    NH
    mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der X für Halogenatome steht, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer dem Morpholinring in der Formel (I) entsprechenden Morpholinverbindung umsetzt.
    9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    if X 2 (iv)
    N=*^^ CONH2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ς
    R6
    in der R'* und R gleich oder verschieden sind und für Aminogruppen, Halogenatome oder niedere Alkoxyreste stehen, hergestellt worden ist.
    30 9 8Vd/1172
    10) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    COOR7
    7 8
    in der R und R niedere Alkylreste sind, mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel
    .COKH0
    2 (VII)
    CONH2
    und Hofmann-Umlagerung der Verbindung (VII) hergestellt worden ist.
    3 0 9 810/1172
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