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DE2352107A1 - Neue chemische verbindungen, deren herstellungsverfahren und anwendungen dieser verbindungen, insbesondere auf die synthese 2,4-diamino-(3',4',5'-trimethoxy-) 1-benzyl-pyrimidin - Google Patents

Neue chemische verbindungen, deren herstellungsverfahren und anwendungen dieser verbindungen, insbesondere auf die synthese 2,4-diamino-(3',4',5'-trimethoxy-) 1-benzyl-pyrimidin

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Publication number
DE2352107A1
DE2352107A1 DE19732352107 DE2352107A DE2352107A1 DE 2352107 A1 DE2352107 A1 DE 2352107A1 DE 19732352107 DE19732352107 DE 19732352107 DE 2352107 A DE2352107 A DE 2352107A DE 2352107 A1 DE2352107 A1 DE 2352107A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyl
trialcoxy
trimethoxy
pyrimidines
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732352107
Other languages
English (en)
Inventor
Auf Nichtnennung Antrag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SOCECHIM
Original Assignee
SOCECHIM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SOCECHIM filed Critical SOCECHIM
Publication of DE2352107A1 publication Critical patent/DE2352107A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

ΡεθΑΡΊο
MR/HB/UMR/23.154 ... . / · .-.,..,-Kp,
.7.08. 1973 c· :.·.!-·-^rnan ZJDZlU/
6 iViüiic»..,,: L, Kosental7
Tel. 2ΙΘ39Θ9
Societe d'Etudes Chimiques, abgekürzt SOCECHIM 2, rue Goethe
LUXEMBOURG (Grand-Duche de Luxembourg)
"Neue chemische Verbindungen, deren Herstellungsverfahren und Anwendungen dieser Verbindungen, insbesondere auf die Synthese 2,4-Diamino-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin."
Die vorliegende Erfindung behandelt neue chemische Verbindungen und das Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft ferner verschiedene Anwendungen dieser neuen Verbindungen, die die Bildung anderer Verbindungen, die ebenfalls neu sind, ermöglichen, und die Herstellung auf neue Weise bekannter Verbindungen, wie z.B. des 2,4-Diamino-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin, .das wegen seiner pharmakologisehen Eigenheiten verwendet wird.
Die erfindungsgemässen, neuen Verbindungen bestehen aus den 4-Amino-2,6-DiOXy-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen folgender Formel :
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(RO)
bei denen η eine ganze Zahl und gleich 2 oder 3 ist und R ein unteres Radi kai-Alkyl ist, das vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome besitzt.
Diese Verbindungen können insbesondere durch Kondensierung von Alkyl-(Di- oder Trialcoxy)Benzylmalonat folgender Formel zubereitet werden :
OR'
mit dem Guanidin NH =
wobei R' ein unteres Radikal-Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei einer besonderen erfindungsgemässen Herstellungsart wird die genannte Verbindung von 2-Amino-2,6-Dioxy-(3' , 4', 5'· Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin folgender Formel gebildet :
409846/ 1 037
HO
Die genannte Kondensationsreaktion verläuft vorzugsweise in einem alkoholischen Mittel, z.B. in Lösung in Äthanol.
Eine erste Anwendung der erfindungsgemässen Verbindung besteht in der Zubereitung der 4-Amino-2,6-Dihalogen-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen folgender Formel :
X (RO)n
>C \
CH2 ρ N
X^^N 'NH2
in denen X ein Halogen darstellt. Die Zubereitung erfolgt durch Einwirkung eines geeigneten Halogenierungsmittels auf die genannten Verbindungen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt X Chlor dar,und die entsprechenden Verbindungen werden durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels wie z.B. Phosphoroxychlorid POCL^ oder Phosphorpentachlorid PCLf- zubereitet.
Eine andere Anwendung der vorliegenden Erfindung besteht in der Zubereitung von 2,4-Diamino-6-Halogen-(Di- oder Trialcoxy-) 1-Benzyl-Pyrimidinen folgender Formel :
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in der X ein Halogen darstellt, wobei das 4-Amino-2,6-Dihalogen-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin einer selektiven Aminierung, z.B. unter Verwendung von flüssigem Amoniak unterzogen wird.
Einige der so erhaltenen Produkte sind bereits bekannt, wie z.B. das 2,4-Diamino-6-ChlO3K 3', 4', 5 f-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin, das durch einen Entchlorierungsprozess das 2,4-Diamino-(3'j 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin liefern kann,
das pharmakologische Eigenschaften besitzt. In analoger Weise ist es möglich, jeden beliebigen Vertreter der Familie der 2,4-Diamino-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen durch Enthalogenierung entsprechender 2,4-Diamino-6-Halogen-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidine herzustellen.
Die Ausgangsverbindung des Hauptverfahrens, das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, nämlich das Alkyl-(Di- oder Trialcoxy-)Benzylmalonat, kann durch malonische Kondensierung nach einem an sich bekannten Prozess, der von Nathan L. DRAKE und William B. TUEMMLER in "Podophyllotoxin and Picropodophyllin. The Synthesis of an Open Chain Analog" (J. Amer. Chem. Soc. 77, 1206 ; 1955) für die Zubereitung von Äthyl-(3, 4, 5-Trimethoxy-) Benzylmalonat ausgehend von (3> 4, 5-Trimethoxy—)Benzylchlorid und von Athylmalonat beschrieben wurde. Es wird hierbei daran erinnert, dass das (3* 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid selbst durch Einwirkung eines geeigneten Chlorierungsmittels, z.B. durch Thionylchlorid SOCLp auf (3, 4, 5-Trimethoxy-)benzylisehen Alkohol hergestellt werden kann, der seinerseits z.B. durch Einwirkung frei werdenden Wasserstoffes (Na + äthylischem Alkohol) auf ein Alcoyl-3, 4, 5-Trimethoxy-Benzoat (Reaktion von Bouveault und Blanc) oder durch Einwirkung von Lithium-Aluminiumhydrid
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ORIGINAL. iNöPECTED
LiALH. auf das (3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzotrichlorid zubereitet wird. Diese Reaktionen können unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wobei von Dimethoxy-Derivaten an Stelle von Trimethoxy-Derivaten ausgegangen und/oder ein unteres Alkoylmalonat verwendet wird, das unterschiedlich von Athylmalonat ist.
Die auf diese Weise erhaltenen (Di- oder Trialcoxy-)Benzylmälonate stellen neue Verbindungen dar, mit Ausnahme des bereits beschriebenen Athyl-(3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylmalonates. Diese neuen Verbindungen wurden in dieser Form von der vorliegenden Erfindung angestrebt.
Ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen, könnte man ebenfalls Verbindungen folgender Form zubereiten :
(RO) OH
ix ■
in der R und η die bereits genannte Bedeutung haben und m eine den Zahlen 2, 3 oder 4 gleiche ganze Zahl ist. Man könnte auch analoge Verbindungen, herstellen, in denen die Phenylgruppe an Stelle von 2 oder 3 Alcoxy-Substituenten einen oder mehrere, aromatische, alizyklische, gesättigte oder nicht gesättigte aliphatische und eventuell halogenierte Radikale, Acyle, NO2, NH2' Halogene usw. besitzen könnte.
Die auf diese Weise durch die Halogenierungsprozesse hergestellten Verbindungen stellen ferner neue Produkte dar, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
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Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden Beschreibung deutlich gemacht, in der einige Ausführungsbeispiele der Erfindung erläutert werden.
BEISPIEL I
Zubereitung von 4-Amino-2,6-Dioxy-(3', 41, 5'-Trimethoxy-) 1-Benzyl-Pyrimidin durch Kondensierung von Guanidin auf Athyl-(3 > 4-j 5-Trimethoxy-)Benzylmalonat.
Das Äthyl-(3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylmalonat tritt in der Form von weisslichen Kristallen auf, die bei 78-79°C schmelzen.
In einen Kolben mit einer Kapazität von einem Liter, der mit drei Ansatzrohren versehen ist, denen ein Kühlsystem, bzw. ein Trockensystem auf CaClp-BasiSybzw. eine Rührvorrichtung angepasst ist, werden 10 g (0,147 Mol) Natriumäthylat, 250 ml wasserfreies Äthanol eingegeben, wonach 50,0 g (0,147 Mol) Äthyl-(3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylmalonat in der so erhaltenen Lösung gelöst werden.
Getrennt davon wird eine Lösung von 10 g (0,147 Mol) Natriumäthylat in 100 bis 200 ml wasserfreiem Äthanol zubereitet und dieser Lösung 14,2 g (0,149 Mol) Guanidinchlorhydrad zugegeben. In einer Stickstoffatmosphäre wird das Natriumchlorid, das sich bildet, gefiltert und mit kleinen Mengen wasserfreien Äthanols gewaschen, sodass das Volumen der nunmehr klaren Lösung, die durch Vereinigung des ursprünglichen Filtrats und der Waschflüssigkeit entsteht, nicht mehr als 250 ml Äthanol enthält. Diese klare Lösung wird der Lösung in dem mit drei Rohransätzen versehenen Kolben beigegeben und das Ganze bei Rückfluss erhitzt, wobei der Rückfluss zwischen 12 und 18 Stunden, vorzugsweise ungefähr 15 Stunden lang aufrecht erhalten wird.
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Danach wird das Äthanol durch Vakuumdestillation ausgeschieden und 300 ml Wasser unter Rühren dem Destillationsrückstand zugeführt. Die Mischung wird dann mit einer 10 prozentigen Chlor-Wasserstoffsäurelösung gesäuert, "bis ein pH-Wert von 4 bis 5 sich einstellt. Es bildet sich dann ein weiser Niederschlag, der durch Filtrierung abgesondert, dann mit Wasser und schliess-' lieh mit einer Wasser-Alkoholmischung (50/50) gewaschen. Der feste Körper wird unter Vakuum bei 50°C während einer ganzen Nacht getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 31,5 g 4-Amino-2,6-Dioxy-(3, 4, 5-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin (Ergiebigkeit : 70 %), das bei 312-314°C schmilzt.
BEISPIEL II
Zubereitung von Äthyl-(3 , 4, 5-Trimethoxy-)Benzylmalonat.
Diese Verbindung wird durch Kondensation von (3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid auf Athylmalonat nach einem Kondensationsprozess malonischer Art zubereitet.
Im Folgenden wird diese Kondensation beschrieben, nachdem kurz auf die Zubereitung des 3, 4, 5-Trimethoxy-Benzylchlorids eingegangen wird.
a) Herstellung von (3, 4, 5-Trimethoxy-)b.enzylischem Alkohol.
Dieser Alkohol wird durch katalytische Reduktion des entsprechenden chlorcarbonylierten Derivates, das eine instabile Verbindung darstellt, mit Hilfe von Lithium-AlumiiaijjmhydridLiAlH/ hergestellt.
Dabei wird z.B. in folgender Weise verfahren : In einem mit drei Rohransätzen versehenen Kolben mit einer Kapazität von 2 Litern wird unter Stickstoffatmosphäre eine Aufschlämmung von
17>3 g LiAlHi in 215 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgenommen. 4 409846/1037
DieserAufschwemmung oder Suspension, die unter Stickstoff und unter Rühren aufrecht erhalten wird, wird in einem Zeitraum von eineinhalb Stunden eine Lösung von 100,0 g (3, 4, 5-Trimethoxy-) Benzotrichlorid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugeführt. Wenn diese Zuführung beendet ist, wird die Rückflusstemperatur während zweieinhalb Stunden aufrecht erhalten. Danach lässt man den Lithium-Aluminiumhydridüberschuss abkühlen und vernichtet ihn durch tropfenweises Zugeben von Wasser. Die Reaktionsmischung bindet dann ab.
Die erhaltene organo-aluminische Zwischenverbindung wird anschliessend durch Zugabe von 500 ml wässriger Lösung mit 10 % schwefeliger Säure hydrolisiert. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Ganze während 30 Minuten gerührt, wonach die Reaktionsmischung flüssig wird. Die Wasserphase wird mit Hilfe von 1,5 1 Äther (die Menge wird in drei Malen zugeführt) herausgezogen. Die organische Phase wird abgesondert und dann mit ungefähr 500 ml einer wässrigen Lösung mit 5 % Natriumbikarbonat gewaschen. Anschliessend wird sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser gewaschen.
Diese organische Phase wird danach auf wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet, wonach der Äther durch Vakuumverdampfung abgeschieden wird.
Man erhält auf diese Weise 48,6 g (Ergiebigkeit : 57 %) (3, 4, 5-Trimethoxy-)benzylischen Alkohol in Form einer öligen, praktisch farblosen Masse. Das so erhaltene Rohprodukt kann für die im Folgenden beschriebene Phase b) verwendet werden.
b) Herstellung von (5, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid.
Diese Verbindung wird durch Chlorierung z.B. durch das Thionylchlorid SOC1„ von (3S 4, 5-Trimethoxy-) benzylischem Alkohol zubereitet.
Dabei wird in folgender Weise verfahren
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In einem Kolben mit drei Ronransätzen und einer Kapazität von 1 Liter wird eine Lösung von 48,6 g (0,246 Mol) (3, 4, 5-Trimethoxy-)benzylischem Alkohol und 30,3 g (0,250 Mol) N, N-Dimäthylanilin in 320 ml wasserfreiem Benzol zubereitet. Dieser Mischung werden langsam, unter Rühren und nachdem der Kolben in ein Eisbad gebracht worden ist, 29,4 g (0,247 Mol) Thionylchlorid in 75 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach Beendigung di-eser Zuführung wird der Kolben aus dem Eisbad herausgenommen und die Reaktionsmischung kann sich bis zur Umgebungstemperatur erwärmen. Danach wird sie im Rückfluss, der während ungefähr einer Stunde aufrecht erhalten wird, erwärmt, wonach man dann das Ganze sich bis zur Umgebungstemperatur abkühlen lässt und danach 100 ml auf i/5tel verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugibt.
Die organische Phase wird durch Abgiessen abgeschieden und unter Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser gewaschen.Dadurch scheidet man durch Vakuumdestillation das Benzol aus und erhält auf diese Weise 49,8 g (grSssenmässige Ergiebigkeit) einer weisslichen Masse, die von Roh-(3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid gebildet wird.
Dieses Rohprodukt wird in Petroleumäther rekristallisiert und man erhält auf diese Weise 44,75 g (Ergiebigkeit : 85 %) reines (3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid, das bei 59-610C schmilzt.
c) Malonisehe Kondensation
Die Kondensation des Athylmalonates auf dem nach dem in b) beschriebenen Prozess zubereiteten (3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid erfolgt z.B. in folgender Weise :
In einem mit drei Rohransätzen versehenen Kolben mit einer Kapazität von 1 Liter wird eine Lösung von 5,3 g NaOH von einer 95 %igen Reinheit (0,209 Mol) in 190 ml Athylmalonat zubereitet. Dann wird langsam in einer Stunde und unter Rühren eine Lösung von 44,75 g (0,206 Mol) (3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylchlorid (in-
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stabile Verbindung) zugegeben, die in 120 ml Athylmalonat frisch zubereitet wurde.
Danach wird die Reaktionsmischung auf 105-1100C während 20 Stunden erhitzt. Schliesslich wird abgekühlt und es werden einige Tropfen eiskalter Essigsäure, und dann 17 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird abgeklärt und dann auf Glaswolle und schliesslich auf gesintertem Glas gefüttert.
Der Überschuss von Athylmalonat wird durch Vakuumdestillation ausgeschieden, wonach der durch die Destillation erhaltene teigförmige Rückstand in das Hexan umkristallisiert wird. Nach drei Umkristallisierungen erhält man 56,0 g reines Äthyl-(3, 4, 5-Trimethoxy-)Benzylmalonat (Ergiebigkeit : 80 %), das in der Form weisslicher,bei 78-790C schmelzender Kristalle vorliegt-.
BEISPIEL III
Herstellung von 4-Amino-2,6-Dichlor-(3'» 4', 5'-Trimethoxy-) 1-Benzyl-Pyrimidin.
Diese Verbindung wird durch die Chlorierung des entsprechenden dihydroxierten Derivates ,nämlich des in dem Beispiel I hergestellten 4-Amino-2,6-Dioxy-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin, zubereitet.
In einem Kolben von 250 ml, der mit drei Rohansätzen ausgerüstet ist, von denen der eine mit einem Kühler, ein anderer mit einem Rührwerk und der verbleibende mit einer Trockenvorrichtung auf CaClp-Basis versehen ist, werden nacheinander 30,0 g (0,098 Mol) 4-Amino-2,6-Dihydro-(3' '4,5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin, 125 ml (1,37 Mol) POCl,, z.B. ein grosser Überschuss dieses Chlorierungsmittels, und 1 ml N, N-Dimethylanilin (Katalysator) zugeführt. Dann wird die Mischung auf die Rückflusstemperatur erhitzt und der Rückfluss 5 bis 9, vorzugsweise 7 Stunden lang aufrecht erhalten. Danach wird der Überschuss von POCl, durch Destillation abgeschieden. Der Destillationsrück-
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stand, der in der Form einer sehr wässrigen Mass.e brauner Farbe vorliegt, wird in einen Behälter gegossen, der eine Eissäule enthält. Dieser Behälter wird während eines halben Tages kräftig gerührt (die wässrige Masse kristallisiert sich sehr schwer).
Die Reaktionsmischung wird bis zu einem pH-Wert in der Grössenordnung von 10 mit Hilfe einer gesättigten Na2CO,-Lösung alkalisiert, um einen Ausfall des gesuchten Produktes zu erhalten. -Dann wird der bräunliche Ausfall, der sich bildet, gefiltert und danach in Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 20 g des gesuchten Produktes (Ergiebigkeit : 60%), das bei 182-184°C schmilzt.
BEISPIEL IV
Herstellung von 2,4~Diamino-6-Chlor- (5', 4', 5 ' -Trimethoxy-) 5-Benzyl-Pyrimidin.
Diese Verbindung wird durch selektive Aminierung der in Beispiel III hergestellten Verbindung zubereitet.
In einen Autoclav mit einer Kapazität von 1 Liter werden 10 g (0,029 Mol) 4-Amino-2,6-Dichlor-(3', 41, 5'-Trimethoxy-) 1-Benzyl-Pyrimidin eingegeben. Danach fügt man 500ml absolutes Äthanol hinzu und sättigt bei einer unteren Temperatur von 5°C diese Lösung mit 100 ml verflüssigten Ammoniaks.
Der Autoclav wird geschlossen und auf eine Temperatur in der Grössenordnung von 120 bis 2000C unter einem Druck von 20 bis 60 Atmosphären während einer Heizdauer in der Grössenordnung von 10 bis 22 Stunden, z.B. bei 16O°C während 16 Stunden, erhitzt, sodass der Druck auf 40 Atmosphären ansteigt. Danach wird die Erhitzung angehalten und man lässt die Temperatur und den Druck ihre Anfangswerte einnehmen, was ungefähr 20 weitere Stunden dauert. Das Äthanol wird durch Vakuumdestillation ausgeschieden. Der feste Rückstand der Destillation wird in einer wässrigen
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Essigsäurelösung gelöst, wonach man das Ganze bis zu einem pH-Wert in der Grössenordnung von 12, z.B. durch Hinzufügen einer konzentrierten Natronlösung alkalisiert. Es bildet sich ein Ausfall, der gefiltert und luftgetrocknet wird. Man erhält auf diese Weise 6,6 g Rohprodukt.
Nach Umkristallisierung in Alkohol erhält man das gewünschte Produkt, das bei 212-2130C schmilzt.
BEISPIEL V
Herstellung von 2,4-Diamino-(3' , 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin.
Man stellt diese bekannte Verbindung, die das aktive Prinzip bekannter Medikamente darstellt, durch Entchlorierung des 2,4-Diamino-6-Chlor-(3', 41, 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidins, das im Beispiel IV hergestellt wurde, her.
In einen Kolben von 250 ml werden nacheinander 5,0 g (0,0154 Mol) 2,4-Diamino-6-Chlor-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin, 40 ml NaOH 1N und 10 g Zinkpulver eingegeben. Die Mischung wird auf ungefähr 400C während ungefähr 14 Stunden unter gutem Umrühren erhitzt. Danach lässt man das Ganze auf die Umgebungstemperatur abkühlen und fügt schliesslich 150 ml Äthylazetat hinzu. Der Überschuss an Zinkpulver wird ausgefiltert und der Filtrierungsrückstand mit Athylazetat und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase der wässrigen Phase wird durch Abgiessen abgeschieden. Die organische Phase wird auf wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet. Danach wird durch Vakuumdestillation der genannten organischen Phase das Lösungsmittel ausgeschieden. Man erhält auf diese Weise 2,8 g eines braunen Rückstandes (Wirkungsgrad : 80 %), das aus unreinem 2,4-Diamino-(3'j 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin besteht.
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ORlGiMAL !MSPEGTED
Nach Umkristallisierung in einer Mischung von 25 ml Äthanol und 5 ml Wasser erhält man Kristalle, die bei 212-214°C schmelzen und die man als 2,4-Diamino-6-Chlor-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin kennzeichnet. Die genannten Kristalle erhielt man durch Stickstoffdosieruhg, durch Chlordosierung, Untersuchung des Infrarotspektrums und des nuklearen,■magnetische! Resonanzspektrums.
Die Mutterlösung der genannten Umkristallisierung ermöglicht die Ablagerung brauner Kristalle von 2,4-Diamino-(3', 41, 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin, die bei 202-2040C schmelzen (dieser Fusionspunkt ist identisch mit dem, der in der Literatur angegeben wird).
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Claims (22)

  1. -Ί4 -
    PATENTANSPRÜCHE
    Neue chemische Verbindungen, dadurch ge kenn zeichn.et , dass sie von den 4-Amino-2,6-Dioxy-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen der folgenden Formel gebildet werden :
    (RO)
    in der η eine den Zahlen 2 oder 3 gleiche Zahl ist und R ein unterer Radikalalcoyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenst offat omen i st.
  2. 2. - Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass sie von 4-Amino-2,6-Dioxy-(3' , 4', 5'—Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidin der folgenden Formel gebildet wird :
    H3CO
    H3CO
    OH
    HO
    NH,
    409846/1037
  3. 3. - Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alcoyl-(Di- oder Trialcoxy-)Benzylmalonat der folgenden Formel :
    (RO)
    J. X
    O ) CH
    η η OR'
    OR'
    mit dem Guanidin NH =
    kondensiert wird,
    wobei R' ein unterer AIcoyl-Radikal mit vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen ist.
  4. 4. - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die genannte Kondensation in einem alkoholischen Medium, z.B. in Lösung in Äthanol»bei Erhitzung auf eine Temperatur, die höchstens gleich der Rückflusstemperatur, z.B. während einer Dauer von 12 bis 18 Stunden bei dieser Rückflusstemperatur, durchgeführt wird.
  5. 5. - Verfahren nach Anspruch 3 oder 4,dadurch gekennzeichnet j dass das Guanidin in Form seines Chlorhydrates hinzu gebracht wird, und dass man dieses vorher mit einem Überschuss von Natriumäthylat behandelt, um die freie Basis zu regenerieren.
    409Ö4S/ 1 037
  6. 6. - Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass das Produkt durch Destillation von Alkohol, durch Beifügen von Wasser zu dem Destillationsrückstand und durch Hinzugeben von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert in der Grössenordnung von 4 bis 5 zur Zerstörung des überschüssigen Natriumäthylates erhältlich ist.
  7. 7. - Anwendung der Verbindungen des Anspruches 1 auf die Zubereitung von 4-Amino-2,6-Dihalogen-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen der Formel :
    ( O >—CH
    in der X ein Halogen darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogenierungsmittel zur Einwirkung auf die genannten Verbindungen gebracht wird.
  8. 8. - Anwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass dann,wenn X Chlor darstellt, ein Chlorierungsmittel, wie z.B. Phosphoroxychlorid POCl,, oder Phosphorpentachlorid PCIc verwendet wird.
    40984 6/1037
  9. 9. - Anwendung nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet , dass man bei einer Temperatur, die höchstens gleich der Rückflusstemperatur, z.B. gleich der Rückflusstemperatur ist, während einer Zeitdauer von 5 bis 9 Stunden bei Anwesenheit eines Überschusses eines HaIogenierungsmittels arbeitet, das man durch Destillation am Ende der Reaktion ausscheidet, wonach man den Rückstand in einem wässrigen Milieu bis zu einem pH-Wert in der Grössenordnung von 10 alkali siert , um einen Niederschlag des gewünschten Produktes zu erhalten.
  10. 10.- Anwendung der Verbindung des Anspruches 1 auf die Zubereitung von 2,4-Diamino-6-Halogen-(Di- oder Trialcoxy-) 1-Benzyl-Pyrimidinen der Formel :
    (RO)n NH2
    NH2
    in der X ein Halogen darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Arbeitsschritt ein Halogenierungsmittel zur Einwirkung auf die genannten Verbindungen gebracht wird, um die 4-Amino-2,6-Dihalogen-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidine zu erhalten, die in einem zweiten Arbeitsschritt einer selektiven Aminierung unterzogen werden.·
  11. 11.- Anwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , dass man flüssiges Ammoniak verwendet, um den selektiven Aminierungsprozess bei Arbeit in alkoholischem Medium durchzuführen.
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  12. 12. - Anwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass man in der selektiven Aminierungsarbeitsphase bei einer Temperatur in der Grössenordnung von 120 bis 2000C, unter einem Druck von· 20 bis 60 Atmosphären und während einer Zeitdauer in der Grössenordnung von 10 bis 22 Stunden in einem alkoholischen Milieu arbeitet.
  13. 13. - Anwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass man in der genannten selektiven Aminierungsarbeitsphase bei einer Temperatur in der Grössenordnung von 16O°C, unter einem Druck von ungefähr 40 Atmosphären und während einer Zeitdauer von 16 Stunden arbeitet.
  14. 14. - Anwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass man das gewünschte Produkt durch Destillation des Alkoholes, durch Auflösen des Rückstandes in wässriger Essigsäure, durch Alkalinisierung bis zu einem pH-Wert in der Grössenordnung von 12 und durch Abscheiden des gebildeten Wiederschlages erhält.
  15. 15. - Anwendung der Produkte des Anspruches 10 auf die Zubereitung von 2,4-Diamino-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen durch Enthalogenisierung der genannten Produkte, z.B. mit Hilfe von Zinkpulver.
  16. 16. - Anwendung der Produkte des Anspruches 10 auf die Zubereitung des 2,4-Diamino-(3f, 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidines durch Enthalogenisierung der 2,4-Diamino-6-Halogen-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidine , insbesondere durch Entchlorierung des 2,4-Diamino- -6-Chlor-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)1-Benzyl-Pyrimidines.
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    ORiGiMAL INSPECTED
  17. 17· - Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 16, dadurch . gekennzeichnet , dass das genannte Alcoyl-(Di- oder Trialcoxy-)Benzylinalonat durch Einwirkung eines Alcoylmalonates auf das entsprechende (Di- oder Trialcoxy-) Benzylchlorid hergestellt wird.
  18. 18. - Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , dass das genannte (Di- oder Trialcoxy-) Benzylchlorid durch Einwirkung eines Chlorierungsmittel, z.B. durch Thionylchlorid SOCl2 auf den (Di- oder Trialcoxy-)benzylischen Alkohol zubereitet wird.
  19. 19. - Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , dass de.r genannte (Di- oder Trialcoxy-) "benzylische Alkohol durch Einwirkung der äthylischen Natrium-Alkoholmischung auf das entsprechende Alcoyl-(Di~ oder Trialcoxy-)Benzoat oder durch Einwirkung des Lithium-Aluminium-Hydrids LiAlH, auf das entsprechende (Di- oder Trialcoxy-) Benzoylchlorid zubereitet wird.
  20. 20. - Neue Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , dass sie von den 4-Amino-2,6-Dihalogen-(Di- oder Trialcoxy-)1-Benzyl-Pyrimidinen gebildet werden, von der Formel :
    X (RO)n
    < O ) CH
    409846/10 37
    ORIGINAL INSPECTED
    235210
    in der η eine ganze Zahl 2 oder 3 ist, R ein unterer Alcoyl-. radikal mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Halogen ist.
  21. 21. - Neue Verbindung, dadurch gekennzeichnet., dass sie von dem 4-Amino-2,-6-Dichlor-(3', 4', 5'-Trimethoxy-)i-Benzyl-Pyrimidin der Formel :
    gebildet wird.
  22. 22. - Neue Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel entsprechen :
    (RO)
    CH.
    —OR'
    fiH
    C-OR1 0
    in der R ein unterer Alcoyl-Radikal mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl gleich 2 oder 3 und R' ein unterer Radikal-Aleoyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Bedingung gilt, dass wenn R'-C2Hf- ist, R und n, als Gesamtheit gesehen, nicht -CH, und 3 darstellen.
    409846/1037
    ORIGINAL INSPECTED
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