DE1795053A1 - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepinreihe - Google Patents

Description

üi'ÄBLI SSEMEl^T GLIlM-BYLA, PARIS, FRANKREICH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepine

reihe

In der deutschen Patentanmeldung E 30 787 IV d/12 ρ vom 5. Januar 1966 "Verbindungen der Benzodiazepinreihe und ihre Herstellung wird unter anderem die Herstellung von w-Ghlor 5-phenyl (oder alkyl oder cyclo-alkyl )-2-oxo-2,3~dinydro-lH-benzodiazepin beschrieben. Darin wird auch angegeben, daß diese Stoffe wertvolle Zwischenprodukte zur verstellung neuer Benzodiazepine mit bemerkenswerter physiologischer Wirkung sind. Die N-Chlor-Verbindungen gestatten nämlich die radikalische innermolekulare übertragung des xiaJagenatoras auf den Substituenten des n.ohlenstoffatoms-5 ües Hetf;rozyklus, und zwar in juxtanuklearer Stellung unter eier Bedingung, daß dieser Substituent mindestens ein Wasser-Stoffatom in der erforderlichen Stellung trägt.

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Die folgende Reaktion veranschaulicht hierzu ein Beispiel:

Cl

Das fragliche Molekül vereinigt gleichzeitig einen Halogendonator und - akzeptor, der für die Halsgenierung nach Ziegler geeignet ist.

Es wurde nun gefunden, daß als Chlordonator und insbesondere als Halogendonator ein N-Halogen-Derivat öines Amids oder Sulfamids, insbesondere Chlorsuccinimid, verwendet werden kann, das dem Substituenten in 5-Stellung direkt die Chlorverbindungen durch einen intermolekularenMechanismus liefert.

Die Erfindung betrifft somit die Halogenierung und insbesondere die Chlorierung von Verbindungen der nachstehenden Formel I zu Verbindungen der Formel II mit Hilfe derartiger Halogendonatoren.

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¹ O

n-

/^R2

J=N'

κ».

(1) (11)

In diesen Formeln bedeutet:

l\ Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl;

ji.. Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, eine von einem niedrigen Alkyl abstammende Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder ein sich von einem Malonester ableitendes -GH (C00Alk)₂-Radikal;

η-^ Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, ein Halogen oder

eine Trifluormethyl- oder Kitro-Gruppe; -

h und R¹ , die gleich oder verschieden sein können, stellen jeweils für sich oder beide Wasserstoffatome niedrige Alkyle dar oder bilden zusammen und mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenwasserstoffringj

A₁ und K₁. , die gleich oder verschieden sein können, stellen jeweils für sich oder beide Wasserstoffatome, Chloratome oder Alkyle dar oder bilden zusnnrner und mit dem sie trager-jen Kohlenstoff einei· gec^ttirti-;^ Lohlenwasaer-

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BAD ORIGINAL

Hierin sollen unter der Bezeichnung "niedriges Alkyl" Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen verstanden werden.

Je nach Anzahl der an dem die Gruppen H und fl¹ tragenden Kohlenstoff vorhandenen Wasserstoffatome und der Menge des halogenierenden Reagens gestattet das erfindungsgemäße A Verfahren die Einführung von einem, zwei oder drei Halogenatomen.

Das Halogen kann insbesondere Chlor sein. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel durchgeführt werden, das aus einem aliphatischen Halogenderivat, wie Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, oder aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, besteht. Es ist zweckmäßig, bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels zu arbeiten. Die Umsetzung dauert nicht langer als einige Stunden. Wenn ^ genau die erforderliche Menge an Halogenreagens, beispielsweise Chlorreagens, verwendet wird, kann das Ende der Reaktion daran festgestellt werden, daß das Reaktionsmedium keine oxydierende Reaktion mehr zeigt (Natriumjodid-Acetonlösung). Nach Beendigung der Reaktion kann, wenn man von Chlorsuccinimid ausgeht, das gebildete Succinimid durch Waschen mit Wasser entfernt werden und das Chlorderivat durch Abdampfen des Lösungs-

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mm C. —

mittels und Kristallisierung des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die herstellung der Chlorderivate durch Verwendung eines organischen oder anorganischen Hypochlorits, wie in der eingangs erwähnten Patentanmeldung beschrieben wurde, ferner gestattet das erfindungsgemäSe Verfahren die Herstellung von bisher unzugänglichen halogenderivaten, und zwar den Halogenderivaten - insbesondere den Chlorderivaten - der 1-Alkyl-benzodiazepine.

Die Erfindung umfaßt somit folgende neue Stoffes

?-Chlor-5-(l-Chlor-cyclohexyl)-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,4-Ii-benzodiazepin und

5~ (1-Ohlor-cyclohexyl )-l-methyl-2-oxo-2,3-uihydro- !,*»·-Ln-benzodiazepln, die beide wertvolle Zwischenprodukte darstellen.

Diese Produkte liefern durch Uehydrohal-eo genierung gemäß der oben erwähnten Patentanmeldung bzw. der Patentanmeldung E 33 IVd/12p die entsprechenden 5-Gyclohexenyl-Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung das therapeutisch verwendbare 7-iJitro-5-(l-cyclohexenyl)-l-methyl-2-oxo-2,3-d.ihydro-l,4-lH-benzodiazepln.

Diener /;off besitzt nämlich in physiologischer Hinsicht sehr bemerkenswerte Eigenschaften. ~6-

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In der nachstehenden Tabelle sind seine wichtigsten Wirkungen angeführt:

WIRKUNG

PROBE

WIRKENDE DOSIS 50 % IN mg/kg OHAL

relatives Verhalten spontane Aktographie

(Maus)

22,5

spontane Hotrizität
(Ratte) ca.

25

muskelrelaxierende Wirkung Aquilibration rotierender Stab
(Maus)

Traktion (Maus)

5 9

krampflösende Wirkung Anti-pentetrazol
(Maus)

12

Anti-elektroschock
(Haus)

ca. 50

anxiolytische Wirkung Erforschung (Maus)

ca. 25

provozierte Streitbarkeit (Hatte)

10

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_BAD «i&tf&täv ^*a

Diese Werte lassen eine starke Wirkung des Produktes auf das Zentralnervensystem erkennen.

Die akute Toxizität bei der Maus liegt über 100 mg/kg auf oralem Wege.

Die Erfindung wird im Folgenden mit Beispielen der Herstellung durch nachstehende Formel und Tabelle gekennzeichneten ™ Verbindungen beschrieben.

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TABELLE I

Rl	H	R2	H	E3	Cl	V	B5	Beispiel Nr.
CH	H	Cl	0-	1
CH3	H	NO2	Il	2
H	CH3	Cl	Il	3
CH3	CH3	Cl	Il
H	OCH	Cl	Il	5
H	COOC2H5	Cl	Il	6
H	CH(COOC2H5)2	Cl	Il	7
H	H	Cl	Il	8
n"citH9|ci	9

Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Smpk geben den Schmelzpunkt im Kofler-Block an.

Beispiel l:

7-Chlor-5-(l-chlor-cyclohexyl)-2-0X0-2,3-dihydro-l,4-lH-benzodiazepin.

Z44 g 7-Ghlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,^-lH-benzodia^epin und 22 g iNi-Ohlor-succinimid gelöst in kkO m3 Tetrachlorkohlen-

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~ y —

stoff werden 2 1/2 Std. lang am Rückfluß erwärmt. Danach wäscht man die organische Lösung mit Wasser; aus dieser fallen 2k,8 g eines Stoffes mit dem Schmelzpunkt 196° aus. Durch Konzentrierung des Lösungsmittels erhält man noch einmal 23,3 g eines Produktes mit demselben Schmelzpunkt. Die Ausbeute beträgt 87 %. Der Stoff kann in Äthylacetat umkristallisiert werden (Smpk : 197°).

Beispiel 2:

7-Chlor-5-(l-chlor-cyclohexyl)-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1, i|—lH-benzodiazepin.

360 g 7-Ghlor-5-cyclohexyl-l-methyl-2-0X0-2,3-dihydro-l,^f- -lH-benzodiazepin und 169 g N-Chlor-succinimld gelöst in 3IOO ml wasserfreiem Benzol werden 1 Std. 30 Min. lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wäscht man zweimal mit 1 1 Wasser und trocknet auf Natriumsulfat. Man filtriert und dampft zur Trockene ein. Auf diese Weise erhält man das Chlorderivat mit praktischer quantitativer Ausbeute in einer zur Dehydrohalogenierung ausreichenden Reinheit. Es kann in Isopropylather umkristallisiert werden und bildet dann weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 110 °.

Beispiel 3:

a) 7-Nitro-5-(1-chlor-cyclohexyl)-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,4-lH-benzodiazepin.

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- ίο -

Man versetzt eine Lösung von 32 g 7-Nitro-5-cyclohexyl-lmethyl-2-oxo-2,3~dihydro-l,ⁱl'-lH-benzoaiazepin in 4-50 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 16 g N-Chlor-succinimid und erhitzt 1 Std. 30 Min. lang am Rückfluß. Die Reaktion, die ziemlich heftig anläuft, muß anfangs gebremst werden. Danach versetzt man die warme Mischung mit 250 ml Wasser und ,, rührt 15 Min. lang kräftig. Man läßt bis zur vollständigen Kristallisierung abkühlen und trennt die Suspension ab. Man wäscht mit Wasser und etwas Tetrachlorkohlenstoff. Man kristallisiert in Äthylacetat um. Auf diese Weise erhält man nach zweimaliger Durchführung 32,25 g eines Stoffes mit*dem Smp_K = 190°. Durch Abdampfen des zurückbleibenden Tetrachlorids erhält man noch 0,9 g eines Stoffes mit demselben Schmelzpunkt. Die Gesamtausbeute bei 33,15 g beträgt 92,9 %,

b) 7-Nitro-5-cyclohexenyl-lHnethyl-2-oxo~2,3-dihydro-l_f4-lH-benzodiazepin.

gem. Man erhitzt unter Umrühren 10 g des a) hergestellten Produktes in 100 ml Dimethylformamid mit 10 g Lithiuacarbonat auf 100°. Die Reaktion ist vollständig, wenn kein COg mehr freigesetzt wird. Nach Beendigung dieses Vorganges kühlt man ab und filtriert zum Zwecke der Entnahme der Mineralsalze und dampft das

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iiltret im Wasserbad unter Vakuum ab. uer Hückstarid ν ird. mit Äther und Wasser behandelt und die Suspension ir· Eis gekühlt. Aus der Ätherlösung erhält man somit nach zweimaliger Durchführung 8,35 s, die in Athylacetat umkristallisiert werden. Man erhält gelbe Kristalle mit dem Gewicht von 5,1 SJ Smp,. = 159 · Durch Konzentrieren des zurückbleibenden Äthylacetats erhält man 1,5 ß des Stoffes; Smp- = 157°. Ausbeute: 7^ ß>.

Beispiel h bis 9; In dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhält man die Verbindungen gerne« Tabelle II.

TABELLE II

Beispiel Hr. Schmelzpunkt Kofier (Lösungsmittel zur

Kristallisation)

4 192 ° (Athylacetat)

5 IM ° (lsopEPymher)

6 194 ° (Äthanol)

7 230 (momentan Athylacetat)

δ IbO ° (Isopropyläther + Athylacetat)

y 208 ° (Athylacetat)

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Bei allen angegebenen Stoffen stimmen &i© ziemlich genau mit den theoretischen Weitern iiUefein. Die Spektren im IR- und UV-Bereich- sowie die ÄB-^Bpektren stimmen mit der Struktur überein.

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Claims (1)

179 5 Ü-57

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen der Benzodiazepinreihe mit der allgemeinen Formel

■H

in welcher

R₁ Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl

R₂ Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, ein Alkoxyderivat

eines niedrigen Alkyls, ein Alkoxy-Carbonyl oder

ALK die -GH (COOAIk)^-Gruppe worin ^vein niedriges

Alkyl darstellt,

8., Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, ein Halogen oder die Trifluorrnethyl- oder Nitro-Gruppe bedeuten und

in der
R^ und

R^ , die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Alkyl-

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gruppe stehen können oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen gesättigten Kohlenwasserstoffring bilden können, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Ver bindung der allgemeinen Formel

in welcher H₁, B₂ und H^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und in der B und H* , die gleioh oder verschieden sein können» ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder mit dem sie tragenden Kohlenstoff einen gesättigten Kohlenwasserstoffring bilden können, mit einem N-Halogenderivat, insbesondere dem N-Chlorderivat eines Amids einer Carbon- oder Sulfonsäure, vorzugsweise mit Chlor-Süocinimid behandelt.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung bei einer Temperatur von 40° bis 80° durchgeführt wird.

988^7192 8 BAD OfcJÖlNAL

3. Verfahren nach Ansprüche 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, insbesondere einem aliphatischen HalogenkohlBnwasserstoff, wie üichlorraethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3idadurch g e ken nzeichnet , daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis ^, dadurch gekennz e ichnet, daß die errechnete Menge an Aniidhalogenderivat eingesetzt wird und die Behandlung durchgeführt wird, bis keine oxydierende Reaktion des lieaktionsmediüms mehr stattfindet«

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 51 dadurch gekennzeichnet , daß das hergestellte Produkt, wenn R. und R. beide nicht Wasserstoffatome darstellen, dehydrohalogeniert wird.

?. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet , daß von 7-Chlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo-l,^-diazepin wird.

109882/1928 ~¹⁶~

BAD ORIGINAL ,

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß von 7-Chlor-5-cyclohexyll-methyl-2-oxo-2,3d.ihydro-lH-ben.zo-l,ⁱl'-diazepin ausgegangen wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß von 7-Nitro-5-cyclohexyl-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-nenzo-l,^-diazepin ausgegangen wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung zur Herstellung des 7-Nitro-5-cyclohexenyl-(l)-l-raethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH~benzo-l,^-diazepin dehydrohalogeniert wird.

11. Die in dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 hergestellten Stoffe.

12. 7-Chlor-5-(l-chlor~cyclohexyl)-l-methyl-2~oxo-2,3-dihydro-lH-benzodiazepin-(l,^).

13. 7-Nitro-5-(1-chlor-cyolohexyl)-1-methyl-2-oxo~2,3-dihydro-lH-benzodiazepin-(l _tk)*

3Λ. 7-Nitro-5-(l-cyclohexenyl)-l-methyl-2~oxo-2,3-

dihydro-lH-benzodiazepln-( 1 ,^f). ι

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