DE2362978A1

DE2362978A1 - Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine

Info

Publication number: DE2362978A1
Application number: DE2362978A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Breuer; Uwe D Dr Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1972-12-19
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1974-06-20
Also published as: FR2210386A1; US3880846A; FR2210386B1; JPS4988894A

Description

DR. EYSbNSACH

PATENTANWALT

Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-ISARTAL

Telefon München (0811): 7930391 Dr. Hans Eysenbach; D-8023 Pullach, Baumstraße 6 Zeichen - ref.: Sq-52/H~92rP (A~316_6_2 3.-H)

Datum :18. Dezember 19 73 Beschreibung

Patentanme ldung Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH

Beansprucht wird die Priorität vom 19. Dezember 19 72 aus Patentanmeldung in U.S.A. Nr. 316 623

Die Erfindung betrifft Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine mit antibakterieller Wirksamkeit, geeignete ^erfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus zubereiteten antibakteriellen Mittel.

Die neuen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel I

C=CH-NH-CH-CO-A

worin A eine der beiden folgenden Gruppen ist!

HN-CH-CH C-

CH

C-N CH ^ά

O COOR

oder

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-BN-CH-CH CH

11 ι

O=C-N C-CH_-X

COOR 4

und die anderen in den Formeln enthaltenen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:
R -CN oder -COR-?

R_n -CN, -CORc-, - SQ~R, oder -P0(R„)_o?

Z DZD IZ

R„ Wasserstoff _v Niedrigalkyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl;

R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, die Gruppe -CH₀-O-C-R₀, Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Phenyl-

Z H O

O
niedrigalkylamin, Hiedrigalkylamin, N-Niedrigalky !piperidin;

R₅, R_ß und R₇ jeweils Niedrigalkoxy oder Phenyl; Rg Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl und

X Wasserstoff, Miedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylmercapto, Niedrigalkylamino, Pheny!niedrigalkylaitiin, Chinolinium

oder Picolinium.

Als bevorzugte Vertreter in jeder Gruppe von Verbindungen sind diejenigen zu betrachten, bei denen die Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen: R, Cyano oder die Gruppe -COR₅, V7orin F,-Niedrigalkoxy, insbesondere Äthoxy bedeutet; Π_ο Cyano, die Gruppe -COR₅, worin R₅ Niedrigalkoxy _f insbesondere Äthoxy und die Gruppe -SO-R- mit der Bedeutung von Phenyl für R^-, sowie die

ζ xt ο

Gruppe -PO(R-)., mit der Bedeutung von Niedrigalkoxy, insbesondere Äthoxy für R^; R Wasserstoff, Piienyl (diese beiden Bedeutungen sind besonders bevorzugt, vor allem Phenyl) oder Thienylj R ist bei den bevorzugten Verbindungen Wasserstoff, Alkalimetall (diese beiden Bedeutungen sind bevorzugt, insbesondere Wasserstoffs-Natrium und Kalium) _f oder Niedrigalkanoyloxymethyli. insbesondere Pivaloyloxymetliyl; R-, R^ und R- bedeuten bei den bevorzugten Vertretern jeweils Niedrigalkoxy, insbesondere Äthoxy oder Phenyl/

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vor allem in der Zusammenstellung, bei denen R und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R_R ist NiedrigalkyI₇ insbesondere t-Butyl; X ist Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy.

Diese durch die Symbole repräsentierten verschiedenen Gruppen haben die nachstehend genauer definierten Bedeutungen und diese Bedeutungen gelten für den gesamten Text der Beschreibung.

Die Niedrigalkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen in der Kette, so beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder der-gleichen. Die Gruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, insbesondere Methyl oder Äthyl.

Die Niedrigalkoxygruppen sind Niedrigalkylgruppen, welche an ein Sauerstoff geknüpft sind. Ähnlich sind die Niedrigalky!mercaptogruppen solcher Alkylgruppen, welche an ein Schwefelatom gebunden sind.

Die Pheynl-niedrigalky!gruppen haben ähnlich eine mit solchen Niedrigalkylgruppen verbundene Phenylgruppe, also Benzyl oder Phenethyl, insbesondere die erstgenannte, als bevorzugten Substituenten.

Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind solche Gruppen, welche ein Acylradikal einer niedrigen Fettsäure von bis zu sieben Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe darstellen. Dazu gehören beispielsweise Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy und dergleichen.

Die· durch R. repräsentierten salzbildenden Ionen sind Metallionen, insbesondere Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium, oder aber auch ein Aminsalzion, von denen eine Anzahl für diesen Zweck in der Praxis für pharmazeutische Mittel wohlbekannt ist, so beispielsweise Phenylalkylamine wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin; ferner auch Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, Procain; ferner N-Niedrigalky!piperidine

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wie N-Äthy!piperidin usw.

Die durch X repräsentierten Radikale einer stickstoffhaltigen Base sind Niedrigalkylamin, d.h. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin; ferner Phenylniedrigalkylamine, wie Dibenzylamin, 1-Chinolinium, 1-Picolinium oder Pyridinium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können .durch .verschiedene Verfahrensweisen hergestellt werden. Zu diesen Verfahrensweisen gehört es, eine Verbindung der Formel II oder der Formel III

(II)

GOOR,

CH₂X

COOR,

(III)

acyliert wird mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel IV

R-, R.

^=^CH NH— CH COOH

(IV)

Reaktive Derivate der Säuren mit der Formel IV sind beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Anhydride der Säure der Formel III mit Carboxylsauremonoestern, Trimethylessigsäure oder Benzolsäure, Säureacide, aktive Ester wie Cyanomethyiester, Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester, oder auch aktive Amide wie Acy!imidazole.

0 9 8 2 B IA 1:50

Die Reaktion der Verbindungden der Formeln II und ΙΙΊ können auch in Gegenwart von Carbodiimid bewirkt werden/ wie beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid, Isoxazoliumsalze, wie N-Äthyl~5-phenylisoxazolium-, 3'-Sulfonat oder 2-Äthoxy-l,2-dihydrochinolin-1-carboxylsäureäthylester.

Auf einem anderen Wege kommt man zu den erfindungsgemäßen Verbindungen durch Behandlung einer Verbindung der nachstehenden Formeln V oder VI

R.

H₂N-CH-CO-NH-

R.

CH.

(y)

H₂N-CH-CO-NH

COOR,

(VI)

mit einem Alkoxymethylenderivat der Formel VII

C =-CH— 0 — Niedrigalkyl

(VII)

Diese Alkoxymethylenderivate v/erden durch konventionelle Reaktionen einer Verbindung der Formel VIII gewonnen

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R_/-»TT _—"D ί\7ΤΤΤ^

,— Lti„" K- Iviil)

mit einer Nxedrxgalky!ameisensäure der Formel IX

(HC(O-Niedrigalkyl)₃ (IX)

Die Säuren der Formel IV werden durch bekannte Methoden hergestellt, beispielsweise die Reaktion eines Alkoxymethylenderivats der Formel VII mit einer Aminosäure der Formel X

H₂N-CH-COOH ,_χ.

in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin.

Wenn R eine Acyloxymethylgruppe der Formel -CH₉-O-C-R₀ ist, dann

<£ υ O

0 kann diese Gruppe in die 6-Aminopenicillansäurehälfte oder auch die 7-Aminocephalosporansäurehälfte eingeführt werden auf irgendeiner Stufe vor oder auch nach der Reaktion mit den Verbindungen der Formel IV oder VII. Diese Reaktion wird durch Behandlung mit ein .oder zwei Mol eines Halogenmethylesters, bewirkt, der die allgemeine Formel XI

hal-CH-OCOR₀ (XI)

worin hai Halogen bedeutet, vorzugsweise Chlor oder Brom; die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen durchgeführt, und zwar bei Zimmertemperatur oder niedriger.

Weitere Verfahrenseinzelheiten werden bei den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

Einzelne der erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen optisch aktiven Formen vorkommen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und auch die racemischen Gemische gehören in den Rahmen der Erfindung.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum von antibakterieller Aktivität gegen sowohl grampositive wie auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas äeruginosa, Proteus vulgäris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Man kann die Verbindungen als antibakteriell^ Mittel in einer prophylaktischen Weise benutzen, beispielsweise in Reinigungs- oder Desinfektions- - Zubereitungen, man kann sie aber auch zur Bekämpfung von durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen verwenden, wobei man im' allgemeinen diese Verbindungen in ähnlicher Weise benutzt wie Penicillin G und andere Penicilline. So beispielsweise erweisen sich nützlich die Verbindungen der Formel I oder auch physiologisch verträgliche Salze Savon bei verschiedenen Säugern, und zwar in Mengen von etwa 1 bis 200 mg/kg/Tag, oral oder parenteral, in Einzeldosis oder auch in zwei bis vier unterteilte Tägesmengen, zur'Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Beispielsweise sind bei Mäusen 5,0 mg/kg/Tag als wirksame Dosis" festgestellt worden.

Bis zu etwa 600 mg einer, erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I einschließlich der physiologisch verträglichen Salze können eingearbeitet werden in, eine orale Dosierungsform wie Tabletten., .Kapseln, oder. Elexiere oder auch, in-eine injizierbare Darreichungsform in einem sterilen wässrigen Träger, hergestellt nach den üblichen pharmazeutischen Regeln.

Sie können aber auch benutzt werden als Reinigungs- oder "Oes- infektionsmittel-, beispielsweise für die Desinfektion von Krankenhäusern oder Behandlungsräumen oder auch Ausrüstungen von Molkereien oder Milchverarbeitungsausrüstungen, und zwar in Konzentrationen von etwa 0,01, bis ,1 Gewichtsprozent der Verbindungen, beigemischt, also suspendiert oder auch aufgelöst, in konventionellen oder inerten trockenen .oder wässrigen Trägerstoffen für die Anwendung als Wasch- oder Sprühmittel. Diese Verbindungen können auch als Futterbeimischungen für die Tierfütterung verwendet werden. .. , .. . , . . -. ...._..·..

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Durch geeigneten Austausch von Substitutionsgruppen in den Ausgangsmaterialien können weitere Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel 1
6- (D-2- ( (2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäure

a) 1,74 g (0,005 Mol) wasserfreises 6- (D-o(-Aminopheriy!-acetamido) penicillansäure werden, in 50 ml Mehtylenchlorid suspendiert und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Man fügt hinzu 0,72 8 ml (0,006 Mol) an Triäthylamiii und rührt das Gemisch bis eine klare Lösung erreicht ist. Zu dieser Lösung setzt man 0,732 g (0,006 Mol) Äthoxymethy lenmalonsäuredinitril hinzu. Nach weiterem Rühren während drei Stunden wird die Lösung unter Rühren in eine Menge von 300 ml Äther eingegeben und die dabei entstehende Ausfällung unter Sauaen abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 2,1 g Triäthylaminsalz von 6-(D-2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäure. Um das Kaliumsalz daraus zu gewinnen, wird das Produkt in etwas Methanol aufgelöst und Kaliumäthylhexanoat hinzugefügt. Das Salz wird durch Äther ausgefällt; man erhält 1,7 g mit Schmelzpunkt 170 C (unter Zersetzung).

b) 15,1 g (0,1 Mol) Phenylglycin werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert, 13,8 ml Triäthylamin werden hinzugefügt und danach wird weiter hinzugefügt 12,2 g Äthoxymethylenmalonsäuredinitril. Das Gemisch wird während drei Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird dann im Vakuum abdestiliiert, der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgelöst, filtriert, und dann mit' 50 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol versetzt. Die entstehende Lösung wird unter Rühren in eine Menge von 1 Liter Äther eingegeben. Das Kaliumsalz der D-2-((2,2-Dicyanovinyl) amino) -2-phenylessigsäure scheidet sich aus; Ausbeute 13,5 g, Schmelzpunkt etwa 105⁰C (Zersetzung).

2,65 g (0,01 Mol) Kaliumsalz der D-2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylessigsäure und 1,6 ml Isobutylchloroformat werden in

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50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -IS⁰C suspendiert, um das gemischte Anhydrid herzustellen (Lösung A) .

2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 50 ml einer 50 %igen Lösung von Tetrahydrofuran aufgelöst und dann durch Hinzufügen von 1,38 ml Triätähylamin bei einer Temperatur im Bereich von 0 :bis 5°G in Lösung gebracht (Lösung. B) .

Die Lösung B wird in einer Portion unter Rühren zu der Lösung A hinzugefügt. Das Gemisch wird während einer Stunde bei -5°c gerührt und dann auch Hoch eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Die klare Lösung wird in einem Dreh verdampf er konzentriert und der. Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird einmalig mit Äther ausgeschüttelt, dann über 100 ml frischem Äther extrahiert, auf eine Temperatur von 0 bis 5 C gebracht und mit 2N dhiorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mehrmalig mit Äther ausextrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet Und darin bis zur Trockne eingedampft. ^:Der Rückstand . . ■

Der Rückstand, 6- (D- 2- ((-2 > 2-Di cyano vinyl·) amino) - 2-phenyl acetämidöOeniciliänsäure wird in Methanol aufgelöst, Kaliumäthyl- ^hexänoät ^;wxrd hinzugefügt und- das iialiümsälz mit Äther äusge-■fäiit. ^;Das ^:Prödtikt ist ide^tti&ch ;miit 'dem Produkt der Verf ahrens- a) .

- (■(2f, 2^

Durch 'ÄustäUö^ch äfes iii ^Be'ispl^el· h?, "Teil ^d) ⁱv^rwöiiäieteri Ä

i€^^D^-«C^2,2^Di>eä'rbäthöxYvinyl)-"De:i?öh Kaliums al ζ

-mit z%e'i ^MbOsikü^eh ^Wässefi:. .Schmelzpunkt 162°C

INSPECTED

- IO -

2369978

Beispiel 3

6"- (2- ((2-Carbäthoxy-2- ( ph eny !sulfonyl) vinyl) amino) - 2-phenyl acetamido )peni ei 11 ansäure

3,5 g (10 mMol) 6—(of-Aminophenyl.acetamidoJpenicillansäure und 1,01 g (IO mMol) Triäthylamin ±n 50 ml Dimethylformamid werden währen 30 Minuten gerührt., auf O⁰C gekühlt und unter Rühren über Nacht tropfenweise mit 2,8 g (10 mMol) 3-äthoxy—2- (phenylsulfonyl) ■ acrylsäureäthylester versetzt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 5O°C abdestilliert. Die honigähnlich viskose Rückstandsmasse wird im Wasser aufgenommen, zweimalig mit Äther extrahiert, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, getrocknet, dann eingeengt und aus Petroläther umkristallisiert; Ausbeute 4 g. Schmelzpunkt 80°C. Das Kaliumsalz wird so w.ie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt: Schmelzpunkt 185°C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

6- (2- ((—Cyano-2- (phenylsulfonyl) vinyl) amino) -2-phenylacetamido) — peniei11ansäure

Bei Ausführung der in Beispiel 3 'bssröhrmsbenesn Verfahrensweise unter Verwendung von 1,75 g 'CS :mMol>) :6-"(©f-Aminopheny I acetamido) peni ei liansaure und 0,-5 g '(5 ;mMol>) TUrdiätthylamin in 50 /ml !Dimethyl formamid nnä Einsetzen vsn ."I_,a5 g 3-&thsxy-2-:(phea3ylsulfanyl)-äerylnitril ^ansteXle aäes S-^SthHxy-S- (jJhsiiylLsulJfanyliaicryl&äure- ^thylestersi, erhält man 2 q S-(S- (:t2~Cy3nD-^2-fCphBnylsul£anyl;)— vinyl );aminö')-;2^ph:enylaßetami3^ .&chme!zpunkt

ßö bis Bl⁰C (unter Zersetzung),. .Das Kaü^Hnsalz wird nach der Verfahrensweise von rBeüspa/el 1 gewönnen;: Behmelzpunkt :170°C (unter Zersetzung).

6- (2- ('C2^Cynao~2^phosphonovinyl)araiTio)-2-pheny'lacet

410^825/115®

80 g (500 mMol) 2-(Diäthylphosphonyl)acetonitril, 150 g (1 M) Orthoameisensäuretriäthy!ester, 10 ml Essigsäureanhydrid und 2 g Zinkchlorid werden während einer Stunde am Rückfluß gekocht, dann destilliert. Man erhält 99,8 g 3-Äthoxy-2-(diäthylphosphonyl) acrylnitril als eine farblose ölige Flüssigkeit, und zwar als Destillationsfraktion mit dem Siedepunkt (0,05 mm Hg) von 145 bis

147°C.

Durch Befolgung der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter Verwendung von 3,5 g (10 mMol) 6- (of-AminophenylacetamidoJpenicillansäure und 1,01 g (10 mMol) Triäthylamin. in 50 ml Dimethylformamid und Einsetzen von 2,6 (10 mMol) 3-Äthoxy-2-(diäthylphosphonyl)-acrylnitril anstelle von 3-Äthoxy-2-(phenylsulfonyl)acrylsäureäthylester, erhält man 2,2 g 6(2-((2-Cyano-2-phosphonovinyl)-amirio)-2-phenylacetamido)penicillansäure in Form des P,P-Diäthylesters; Schmelzpunkt 53°C.

Beispiel 6

6- (2- (2-Carbäthoxy-2- (phosphonovinylj amino)-2-phenylacetamido) penicillansäure, P,P-Diäthyle'ster

•140 g (900 mMol) Äthyliodid werden tropfenweise während einer Zeitdauer von drei Stunden einer Paste hinzugegeben, welche aus einer Zusammenmischung von 165 g (6OO mMol) 3-Hydroxy-2-phosphonoacrylsäure, Triäthylester, Natriumsalz, 82 g (600 mMol) Kaliumbicarbonat und 1 Liter Aceton gewonnen worden ist. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ungelösten Materialien werden unter Absaugen filtriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Man.greift als eine Fraktion mit dem Siedepunkt, 0,01 mm Hg von 170 bis 175°C eine gelblich ölige Fraktion ab, welche 131 g 3-Ä"thoxy-2-Phosphonoacrylsäuretriäthylester darstellt.

Durch Befolgung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 unter Ersatz des 3-Äthoxy-2-phenylsulfonyl)acryIsäureäthylester durch 3-Äthoxy-2-phosphonoacrylsäuretriäthylester das gewünschte 6-(2-(2-Carbäthoxy—2-(phosphonoviny1)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäureprodukt in Form des P,P-Diäthylesters.

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Beispiele 7 bis 19

Durch die Verfahrensweise entweder von Beispiel 1 oder auch von Beispiel 3 erhält man bei Substituierung der Ausgangsmaterialien deren Substituenten für R,, R₂, R₃ und R. identisch sind, die folgenden tabellarisch angegebenen Verfahrensprodukte:

40982 5/1.1 5 0

l-t

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O O O O

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Beispiel 20 7-(2-((2,2-Dicarbathoxyvinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure

15,3 g (O,07 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester, 13,1 ml Triäthylamin und 3,73 g (0,05 Mol) Glycin in 50 ml Dimethylformamid werden während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird in einem Drehverdampfer bei 60°C eingeengt. Die sirupähnliche Rückstandsmasse wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, die Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 11,7 g 2-(2-(Dicarbäthoxyl)vinyl)essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C.

4,9 g (0,02 Mol) .2-(2-(Dicarbäthoxy) vinyl) essigsäure, 2,76 ml Triäthylamin und 2,6 ml IsobutyIchlorformat werden bei -15°C zusammengemischt, um ein gemischtes Anhydrid (Lösung A) zu erhalten.

5,44 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure werden in 72 ml 50%igem Tetrahydrofuran suspendiert und in Lösung gebracht durch Hinzufügen von 2,76 ml Triäthylamin bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C (Lösung B).

Man fügt die Lösung B in einer Portion zur Lösung A und rührt das Gemisch während einer Stunde bei -5°C, gefolgt durch weiteres Rühren für eine Stunde bei Zimmertemperatur. Die klare Lösung wird dann in einem Rührverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird einmalig mit Essigester extrahiert, die wässrige Phase wird dann auf 0 bis 5°C abgekühlt .und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2 mittels Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase einmali mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden zusammengefaßt,mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Petroläther behandelt und unter Absaugen filtriert. Die Ausbeute beträgt 6,3 g einer rohen 7-(2-((2,2-Dicarbäthoxyvinyl)amino)acetamido) cephalosporansäure.

40 9 82 5/1,1 5.0

Das Rohprodukt wird in Methanol aufgelöst, von einer kleinen Menge unlöslichem Material abfiltriert und mit 2N-Lösung Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Das Kaliumsalz/ 4,2 g, kristallisiert aus; Schmelzpunkt 135 bis 137°C (unter Zersetzung).

Durch Austausch des 7-Aminocephalosporansäurematerials (7-ACA) der vorangehenden Verfahrensweise durch 7-Amino-3-desacetoxycepahlosporansäurematerial (7-ADCA) erhält man die 7-(2-((2,2-Dicarbäthoxyvinyl)amino)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure und deren Kaliumsalz..

Beispiel 21 7-(2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure

2,21 g Trifluoressigsäuresalz von 7-(2-Aminoacetamido)cephalosporansäure werden aufgelöst in einer Menge von 50 ml Methylenchlorid und versetzt mit 1,46 ml (0,012 Mol) Triäthylamin. 0,73 g (0,006 Mol) Äthoxymethylenmalonsäuredinitril werden hinzugefügt und das Gemisch wird während drei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Nach der Hinzufügung von Äther zu der klaren Lösung scheidet sich das Triäthylaminsalz der 7-(2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-acetamido)cephalosporansäure aus mit einer Ausbeute von 2,3 g.

Dieses Salz wird in 30 ml Wasser aufgelöst und mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht, unter Kühlung. Die dabei entstehende Trübung wird abfiltriert und das Filtrat langsam unter Vakuum bis auf etwa 15 ml eingeengt. Dabei kristallisiert die 7- (2- ((2,2-Dicyanovinyl) amino) acetamido) cephalosporansäure aus. Nach dem Abkühlen während mehrerer Stunden bei 5°C wird das Produkt filtriert unter Absaugen und man erhält 0,9 g mit einem Schmelzpunkt von 134 bis I36°c (unter Zersetzung).

Beispiel 22

7- (2-(((2-Cyano~2-carbäthoxy)vinyl)amino)acetamido)eephaiosporansäure

7,46 g (0_fl Mol) Glycin, 17 g Äthoxymethylencyanoessigsäureäthylester, 13, β ml Triäthylarain und 50 ml Dimethylformamid werden zu-

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sammengemischt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird in einem Drehverdampfer eingeengt und der Rückstand in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 50 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol versetzt. 100 ml Äther werden hinzugefügt und die ausgeschiedenen Kristalle unter Saugen abfiltriert. Man erhält so 21,3 g 2-(2-(2-Cyano-2-carbäthoxyvinyl)amino) essigsäurekaliumsalz.

Zu einer Suspension von 4,72 g (0,02 Mol) 2-((2-(2-Cyano-2-carbäthoxy)vinyl)amino)essigsäurekaliumsalz, suspendiert in 25 ml Benzol, fügt man 5 Tropfen Pyridin. Danach setzt man einer Lösung von 5,04 ml Oxalylchlorid in 10 ml Benzol tropfenweise unter Rühren bei 15°C hinzu. Es entsteht eine starke Gasentwicklung. Nach der Vervollständigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung während 30 Minuten gerührt, dann bis zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird einer Menge von 100 ml, frischem Benzol hinzugefügt, mit aktivierter Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Einengen erhält man 2,6 g 2-((2-Cyano-2-carbäthoxyvinyl)-amino)acetylchlorid, welches ohne weiteren Reinigungsschritt für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird.

2,45 g (0,009 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 3,26 ml Triäthylamin werden in 30 ml wasserfreiem Chloroform aufgelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise bei -10°C während einer Zeitdauer von Minuten eine Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) aus ((2-Cyano-2-carbäthoxyvinyl)amino)acetylchbrid in 15 ml Chloroform, hinzugesetzt. Dieses Gemisch wird während 10 Minuten reagierend gelassen und dann 2N-Salzsäure hinzugefügt, um das pH auf einen Wert von 1,5 zu bringen, worauf eine viskose Masse sich abscheidet. Das Wasser wird entfernt und die Chloroformschicht wird mit der viskosen Masse zusammen mit Kaliumbicarbonatlösung behandelt. Der Kaliumbicarbonatextrakt wird zweimalig mit Äther ausgeschüttelt, die wässrige Phase wird über Essigester ausextrahiert, bei 0-5°C gekühlt und das pH auf 1,5 eingestellt mit 2N-Salzsäure. Die wässrige Phase wird dann wiederum mit Essigester extrahiert. Die kombinierten Essigesterextrakte werden mit Kohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält so 2,3 g 7-"(2-(((2-Cyano-2-carbäthoxy)vinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure.

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Das Kaliumsalz wird durch Auflösen der Säure in Methanol und Hinzufügen einer Äquivalentmenge von Kaliumäthylhexanoat gewonnen und mit Äther ausgeschieden; Ausbeute 1,8 g, Schmelzpunkt 138°C (unter Zersetzung).

Durch Austausch von 7-ADCA für das in der vorstehenden Verfahrensweise benutzte 7-ACA erhält man 7-(2-(((2-Cyano-2-carbäthoxy)vinyl) amino)acetamidoJ-S-desacetoxycephalosporansäure und sein Kaliumsalz werden so erhalten.

Beispiel 23

7- (2- ((2-Cyano-2-(phenylsulfonyl)vinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure

2,21 g (O,005 Mol) Trifluoressigsäuresalz von 7-(2-Aminoacetämido)-cephalosporansäure werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1,46 g (0,012 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf O bis 5°C abgekühlt, mit 1,42 g (0,006 Mol) 3-Äthoxy-2-(phenylsulfonyl)acrylnitril versetzt und das Gemisch wird vier Stunden gerührt. Durch Hinzufügen von Äther zu der klaren Lösung scheidet sich das Triäthylaminsalz von 7-(2-((2-Cyano-2-(phenylsulfonyl) vinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure aus, Ausbeute 2,4 g. Die freie Säure wird durch Auflösen des Triäthylaminsalzes in Wasser, Einstellen des pH-Wertes auf 7, Extrahieren mit Essigester und Überschichten mit Essigester, Ansäuren gewonnen. Man erhält das Produkt aus der Essigesterschicht mit einer Ausbeute von 1,4g.

Das Kaliumsalz wird gewonnen durch Auflösen der Säure in 30 ml Methanol, Filtrieren, Behandeln mit 2 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol und Ausfällen des Salzes durch Hinzufügen von Äther, Ausbeute 1,3 g, Schmelzpunkt 155 C (unter Zersetzung).

Durch Austausch des in der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise verwendeten 7-(2-Aminoacetamido)cephalosporansäurematerials durch 7-(2-Aminoacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure erhält man 7- (2- ((2-Cyano-2- (phenylsulfonyl) vinyl) acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure und seine Salze.

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- 19 - ,

Beispiel 24

7-(D-2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

1,73 g (0,05 Mol) wasserfreiem 7-(D-of-Aminophenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 0,728 ml (O,006 Mol) Triäthylamin werden hinzugefügt. Nach 15 Minuten ist diese Lösung ganz klar» Man fügt 0,732 g (0,006 Mol) Äthoxymethylenmaionsäuredinitril hinzu. Die Lösung wird klar. Nach Einer Stunde beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Nach drei Stunden ist das Produkt, 7-(D-2-{(2,2-Dicyanovinyl)amino) 2-phenylacetamido)-S-desacetoxycephalosporansäuretriäthy!aminsalz unter Saugen abzufiltrieren: Ausbeute 2,9 g, Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C.

Beispiel 25

7-(D-2-(((2,2-Dicyanoviny1)amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure .

2,03 g (O/O5 Mol) wasserfreies 7- (D~o(-Aminophenylacetamido) cephalosporansäure und 1,46 ml (0,012 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml MethylencHbrid aufgelöst. Es werden 0,732 ml (0,006 Mol) Äthoxymethylenmalonsäuredinitril hinzugefügt und während drei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Nach der Hinzufügung von Äther erhält man eine Ausfällung des Triäthylaminsalzes von 7-(D-2-(((2,2-Dicyanovinyl) amino-2-phenylacetamido) cephalosporansäure, Ausbeute 2,8 g. Dieses Salz wird in Wasser aufgelöst und dabei gekühlt, dann mit Salzsäure angesäuert bis auf einen pH-Wert von 2. Es scheidet .sich dabei die 7-(D-2-(((2,2-Dicyanovinyl)amino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure aus, Ausbeute 1,4 g. Dieses Produkt wird in das Kaliumsalz umgewandelt gemäß der Verfahrensweise, von Beispiel 23; die Ausbeute beträgt 1,2 g, Schmelzpunkt 163 bis 165°C»

Beispiele 26 bis 43

Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte werden erhalten durch die Verfahrensweise entweder von Beispiel 20 oder von Beispiel 21, in- -dem man die Ausgangsinaterialien ersetzt durch andere Äusgangsm'aterialien wobei die Substituenten R, , R_ ,-. R-, und R^ sowie X in der Tabelle angegeben s±när^J ^ ^ £ ^ ' * ·' « c·

¹I *3

C=CH NH— CH — CO — NH

o/

CH₂X

COOR,

Beispiel

26 27 28 29

30

31 32 33

COOC₂H₅	-SO₂(C₆H₅)	^C6^H5
COOCH₃	-COOCH₃	H
CN	-COOC₂H₅	~^C2^H5
COOC₂H₅	-^SO2^C6^H5
COOC₃H₇	-COOC H	j ι
-C JH.OH 6 4

CN CN

-COOC₂H₅

-COOC₂H₅ -SO₂C₆H₅

• H '

"^C6^H5

CH₃
H, Na H

-CH-OCC₄-H-ο 5

-SCH₃

-OCOCH.

-OCOC₂H₅

-CH₂OCCH(CH₃)₂ H

-OCH₃

-OCOCH.

-SCH.,

34

35

-COOC₂H₅ -COOC₂H₅

-COOC₂H₅ -COOC₃H₅

-OC₂H₅

-OCOCH.

co -J co

Beispiel.

36 37

R,

39

40 41 42 43

-CN -PO(C₆H₅)

CN	■ -COC₆H₅
CN	-COOC₂H₅
•CN ^;	-SO OC₂H₅

-CN

-CN.

-PO

-COOC₂H₅ -PO(OC₂H₅)₂

-COOC₆H₅

-CN

^CH

R,

Il
-CH₂OCCHCgH₅

-N (C₂H₅) ₃

-CH₂C₆H₅

-■/

OCOCH.

OCH-

CO

CT)

>o

CD OQ

Claims

Patentansprüche'

¹ 1/ Vinylaminoacety!penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel I

R-R_{1 f} 3

NH- CH-CO-Ά

worin A eine der beiden folgenden Gruppen ist:

. _ S. /^CH3

-HN- CH
I — CH
I
ftf ( ^CH3 4 oder -HN- — CH— CH
I I
O=C N CH₀
I
C-CH₂ COOR

und die anderen in den Formeln enthaltenen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen;
R₁ -CN oder -COR₅;

R₂ -CN, -COR₅, -SO₂R₆ oder -PO (R₇J₃;

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl;

R₄ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, die Gruppe -CH₀-O-C-R₀, Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Phenyl-

Il

niedrigalkylamin, Niedrigalkylamin, N-Niedrigalkylpiperidin; R₅, Rg und R₇ jeweils Niedrigalkoxy oder Phenyl;

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R₀ Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl und

X Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylmercapto, Niedrigalkylamino, Phenylniedrigalkylamin, Chinolinium oder Picolinium.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel

R ' ι 3 Ii j^ ότι

^C=CH-NH-CH-C-NH-Ch-CH -C

_R/ i ι Γ «3

C N — -CH-COOR.

/ ⁴

(T

worin R , R , R und R. jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die fol gende allgemeine Formel

R, 0

^{R 3 s}

i I | \

^ C -CH -NH- CH- C -NH- CH - CH CH,,

111

COOR₄

worin R , R„, R , R. und X jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Cyano oder die Gruppe -COR₁., R_ Wasserstoff, Phenyl oder Thienyl, R. Wasserstoff, Alkalimetall oder Niedrigalkanoyloxymethyl, R₅ und R jeweils Niedrigalkoxy, R, Phenyl, R_g Niedrigalkyl und X Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß R. und R₉ jeweils Cyano bedeutet.

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6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R„ jeweils Carbäthoxy bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R„ jeweils Cyano, R- Phenyl und R. Kalium bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R„ jeweils Carbäthoxy, R Phenyl und R. Kalium bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Carbäthoxy, R„ Phenylsulfonyl, R₃ Phenyl und R₄ Wasserstoff bedeuten.
10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Cyano, R» Phenylsulfonyl, R₃ Phenyl und R₄ Wasserstoff bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Cyano, R die Gruppe -PO(OC₃H₅)-, R₃ Phenyl und R. Wasserstoff bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Carbäthoxy, R„ die Gruppe -PO(OC₂Hg)₂, R_ Phenyl und R₄ Wasserstoff bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₂ jeweils Carbäthoxy, R₃ Wasserstoff, R. Kalium und X Acetoxy bedeuten.

14. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ jeweils Cyano, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff und X Acetoxy bedeuten.

15. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Cyano, R₂ Carbäthoxy, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff und X Acetoxy bedeuten.

16. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Cyano, R₂ Phenylsulfonyl, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff und X Acetoxy bedeuten.

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17. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₀ jeweils Cyano, R, Phenyl und R. sowie X jeweils Wasserstoff bedeuten.

18. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₂ jeweils Cyano, R- Phenyl, R. Kalium und X Acetoxy bedeuten.

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch eine Acylierung einer Verbindung jeweils einer der zwei nachstehend angegebenen Formeln II und III

S. CH₃

■··■* (H)

C-N —- CH

⁰ COOR,

• S

-CH-CH CH

I Ί I

¹¹ 1 _„ .. (HD

Q=C-N.

COQR₄

mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel IV

^Rt f³ (IV)

Cs=CH-NH-CH-CQQH

Worin R-, R₂, R₃, R₄ und X jeweils eine der ira Anspruch 1 ange gebenen Bedeutungen besitzen.

INSPECTED