DE2241250A1

DE2241250A1 - Neue thioacetyl-penicilline und -cephalosporine und deren salze

Info

Publication number: DE2241250A1
Application number: DE2241250A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Breuer; Uwe Dieter Dr Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1971-09-14
Filing date: 1972-08-22
Publication date: 1973-03-22
Also published as: AR195909A1; AR198079A1; BE788812A; NL7212348A; GB1405794A; HU164843B; IE38412B1; FR2230373A1; CH584226A5; FR2154501A1; FR2154501B1; SE7607428L; AR195566A1; FR2230373B1; JPS4836188A; CA1006870A; IE38412L

Description

D-R.. EYS E-N BAC H

P A T E N T A ·ν| W ALT

Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-JSARTAL

Telefon München (08.11): 7930391 Dr. Hans Eysenbach, D-8023 Pullach, Baumstraße 6 · Zeichen - ref,;

Datum : 22. August.1972

Neue Thioacetyl-penicill^ne und -cephalosporine und deren Salze

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH

Beanspruchte Priorität: 14. September 1971 aus USA-Patentanmeldungen 180 489, 180 490, 180 494 und 180 523

Die Erfindung betrifft neue Thioacetyl-penicilline und -cephalo sporine und deren Salze, geeignete Verfahren zur Herstellung . dieser Verbindungen und ihre Anwendung als Bakterienbskämpfungs mittel. _ . ■■.-."

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

R₁ -CH-¹- CO

S— B

worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Aralkyl, A^yI oder eine heterocyclische Gruppe, nämlich Thienyl, Furyl, Oxazolyl und Thiazolyl sowie auch die mit Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Phenyl substituierten Abkömmlinge dieser Gruppe, B Niedrigalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heterocyclocarbonyl, Niedrigalkylthio-thiocarbonyl., Cycloniedrigalkylthio-thiocarbonyl, Arylthio-thiocarbonyl und Aralkylthio-thiocarbonyl, und

309812/1235

(V entweder einen 6-Aminopenicillansäurerest der Formel II

HN CHr- OH' "CC ^CH3

•CH

N ———— C ■"-■"-·■· COOR

worin R Wasserstoff, Niedrigalky1, Aralkyi, Tri(niedrigalkyl)<silyl, ein salzbildendes Ion oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R₃ mit der Bedeutung von Niedrigalky1, Aryl oder Aralkyl für R₃ oder einen 7-Aminocephalosporansäurerest der Formel III

HN—CH -CH CH₉

² (in)

0OR

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, eine Radikal einer stickstoffhaltigen Base, ein quaternäres Ammoniumradikal bzw.

X und R zusammen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom .in einem Lactonring verknüpfende Brückenbindung darstellt.

Zu diesen erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die bevorzugten Gruppen von Derivaten des Penicillins und Cephalosporins der nachfolgend genauer erläuterten allgemeinen Formeln IV, V, VI und VII.

unter
Es fallen also/die Formel I z.B. Penicillinderivate der Formel IV

CH CO NH' CH C

I I

S—C R' Jb N CH

ϊ ^ I

Il

I I

Jb N

309812/1235

worin R eine der für die Formel I vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, , ■ R₁ Wasserstoff, Aryl, Niedrigalkyl, gesättigtes und ungesättigtes Cycloalkyl, Aralkyl oder gewisse heterocyclische Radikale, nämlich, Thienyl, Furyl, Oxazolyl und Thiazolyl sowie deren Halogen-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-* oder Phenyl-Substitutionspradukte, und Rp-¹ Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, Aryl oder eine der vorstehend angeführten heterocyclischen Radikale darstellt.

Die bevorzugten Vertreter innerhalb jeder der angegebenen Gruppen sind die folgenden:

R ist vorzugsweise Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall, Trime-

g
thylsilyl oder die Gruppe „„ . " mit der Bedeutung von Nie-

drigalkyl, vorzugsweise Methyl oder t-Butyl für R₃, insbesondere jedoch Wasserstoff, Methyl, Pivaloyloxy, Natrium oder Kalium; -

R. ist vorzugsweise Wasserstoff, Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxyzolyl,

Isoxazolyl oder Thiazolyl, und zwar insbesondere Phenyl;

R₂ ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl

oder Phenyl. ■ ■ .

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I gehören auch Penicillinderivate der Formel V

(V)

worin R die*für Formel I vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt,

R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxyzolyl oder Thiazolyl, insbesondere Phenyl und R₂ Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl ist.

309812/1235

"Zu den Verbindungen gemäß Formel I gehören auch Cephalosporine der Formel VI

/ —

R₁ CH CO NH CH- . _g S— C—RA ,C -NC—CH-X (VI)

γ .Γ"

worin R die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, R Wasserstoff, Aryl, Niedrigalkyl, gesättigtes und ungesättigtes Cycloalkyl, Aralkyl oder bestimmte heterocyclische Gruppen, nämlich solche wie sie bei Formel I angegeben sind, und R2 ein salzbildendes Ion, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet. '

Bevorzugt sind folgende Bedeutungen für diese Gruppen: R ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall, Trlmethylsilyl oder -CH₂-O-C-O-R₃ mit den Bedeutungen von Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder t-Butyl für R₃, und zwar insbesondere Wasserstoff, Phenyl, Pivaloyloxy, Natrium oder Kalium; R. ist vorzugsweise Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl, insbesondere Phenyl und
R₂ ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl.

unter die Formel I fallen auch bevorzugte Cephalosporine der Formel VII

__CH CO - NH CH CH ^CH₂

"V~~~ (VH)

_Rl—CH CO - NH UW υη ^

C-OR

309812/1235

worin R eine der für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, R₁ und R₂ jeweils'eine der für Formel V vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und

X für sich allein bzw. X und R zusammen eine derjenigen Bedeutungen aufweisen, welche vorstehend für Formel III angegeben
sind.

3 09812/1235

Als bevorzugte Vertreter dieser Gruppen von Substituenten seien die folgenden genannt:

R ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall, Trimethylsilyl oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R₃ mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder t-Butyl für R₃, und zwar insbesondere Wasserstoff, Methyl, Pivaloyloxy, Natrium oder Kalium* R₁ ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxyzolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl, insbesondere Phenyl? R₂ ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl und
X ist vorzugsweise Wasserstoff oder Acetoxy.

Die verschiedenen durch die Symbole repräsentierten Gruppen werden nachstehend noch etwas genauer definiert und diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung.

Bei den Niedrigalky!gruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, I sopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen.

Bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich um gesättigte und ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 2 Doppelbindungen, so z.B. Cyclopröpyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dergleichen. Die Vertreter mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt und unter den ungesättigten Vertretern ist die 1,4-Cyclohexadienyl^ gruppe bevorzugt.

Zu den Arylgruppen gehören monocyclische carbocyclische Arylgruppen, einschließlich der einfach substituierten Vertreter, fcur Erläuterung sei angegeben, daß dazu gehören: der Peiiylring und einfach substituierte Phenyle mit 1 bis 3 Substituenten (vorzugsweise nur einem Substituenten) wie Halogene (Chlor und Brom sind bevorzugt, Niedrigalkylgruppen wie die oben bereits definierten, Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen

■'.■.■'

30M12/123S

22412EO

des Typs wie er oben beschrieben ist, verknüpft mit Sauerstoff), Hydroxy, Carboxy raid dergleichen. Für die zwei letztgenannten Siobs ti tueriten sind solche mit nur einem Subs ti tuen ten bevorzugt, und zwar insbesondere in der ParaStellung des Phenyls. Als Bei-: spiele seien genannt: Phenyl; ο-, m- und p-Chlorphenyl; o-, m- und p-Bromphenyl; 3,4-Dichorphenyl; 3,5-Dibromphenyl; o-, m- und p-Tolyl; p-Methoxyphenyl; 3,4,5-Trimethoxypheriyl; p-Hydroxypehnyl; p-Carboxyphenyl und dergleichen.

Bei den Aralkylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Arylgruppen, die mit einer Niedrigalkylgruppe verknüpft sind, wobei für beide Teile obige Definitionen gelten. Als Beispiele seien genannt: Benzyl; o-, m- oder p-Chlorbenzyl; o-,, m- oder p-Brombenzyl; o-_r m- oder p-Methylbenzyl; Phenetyl; p-Chlorphenethyl; 3,5-Diäthylbenzyl; 3,4,5-Trichlorbenzyl und dergleichen.

Bei .den durch X repräsentierten Gruppen Alkanoyloxy, Aroyloxy und Äralkanoyloxy gehören die Acy!gruppe von Säureestern. Die Niedrigalkanoy!radikale sind Acylradikale von niedrigen Fettsäuren, welche Alky!radikale des Typs, wie sie oben beschrieben sind, enthalten. Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen.

Die Aroyloxygruppen leiten sich ab von monocyclischen carbocyclischen Arylgruppen der beschriebenen Art. Ähnlich bestehen die Aralkanoyloxygruppen aus monocyclischen carbocyclischen Aryl- und Alkanoyloxyradikalen des Typs wie er beschrieben ist. X repräsentiert auch das Radikal eines Amins, d.h. beispielsweise ein Alkylamin wie Methylamin, fithylamin, Dimethyland η, Triäthylamin; Aralkylamine wie Dibenzylamin, N,N¹-Dibenzy!pyridinium, Pyridinium, 1-Chinolinium, 1-Picolinium und dergleichen.

X und R können auch, zusammengeschlossen sein, wie es bereits erwähnt ist_f um die Brückenbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und Sauerstoffatom in einem Lactonring zu bilden.

Zu den heterocyclischen Gruppen gehören monocyclische heterocyclische Radikale (sie haben 5 oder 6 Atome als Ringg'lieder

3038127123 5

ausgenommen Wasserstoff, und zwar Kohlenstoff, wie Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, wobei nicht mehr als zwei der Ringglieder andere Atome als Kohlenstoff sind), einschließlich Thienyl, Furyl, Oxyzolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl, ebensowohl als solche heterocyclische Radikale mit den Substituenten Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und Äthyl), Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy und Äthoxy) oder Phenyl.

Bei den salzbildenden Ionen handelt es sich um Metallionen, d.h. z.B. um Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium, jedoch auch Aminsalzionen, von denen eine Reihe für diesen Zweck wohlbekannt sind, so z.B. Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Methylamin, Triäthylamin, Procain, N-A'thylpiperidin und dergleichen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch umsetzen einerö-Aminopenicillansäure oder einer 7-Aminocephalosporansäure der Formel H-A, worin A die Penicillin oder Cephalosporin-Hälfte darstellt gemäß den bereits angeführten Formeln II oder III, und zwar mit einer Thioessigsäure der Formel VIII

CH COOH

" (VIII)

S B

oder einem aktivierten Derivat davon, worin B die eingangs bei Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt. Wenn man sich in der Ausdrucksweise der Strukturformeln Iv bis VII ausdrückt, dann besitzt die Thioessigsäure der Formel VIII folgende allgemeinen Formeln

R₁ CH^:—COOH ' R₁— CH—COOH

S-C-R« and S-C-S U * Il

0 S

(IX) (X)

309812/1235

worin R,¹ die bereits bei den Formeln IV und VI angegebenen Bedeutungen und R₂ die bei den Formel V und VII angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion der Thioessigsäure der Formel IX mit den H-A-Verbindungen der Formeln II und IiEI resultieren in Verbindungen der Formeln IV und VI. Die Umsetzung von Thioessigsäure der Formel X mit den H-A-Verbindungen der Formeln II und III resultieren in den Verbindungen der Formeln V und VII.

Als aktivierte Derivate, wie sie vorstehend erwähnt worden sind, kennt man das Reaktions^rodukt Wit einem Reagent, welches»Anhydrid bildet, also beispielsweise mit Äthylchlorformat, Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid und dergleichen, oder mit Bis-Imidazolcarbonyli Dicyclohexylcarodiimid, p-l?itrophenol oder dergleichen»

Man kann die Umsetzung zwischen der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure und der Thioessigsäure in der Weise bewirken, daß man beispielsweise letztere in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Pioxan, Benzol oder dergleichen auflöst oder suspendiert und bei Zimmertemperatur oder darunter etwa eineäquimolare Menge an dem Anhydrid bildenden Reagent hinzufügt, d.h. z.B. üthylchlorformat, Benzolchlorid oder dergleichen, aber auch andere aktivierende Verbindungen wie Dicyclohexylcarboditmld, und zwar gemeinsam mit einer salzbildenden organischen Base, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen, worauf, aach einem Zeitintervall, die Hinzufügung/der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure folgt. Das Reaktionsprodukt wird dann durch übliche Maßnahmen isoliert, beispielsweise durch Einengen oder Abdampfen des Lösungsmittels. ..."·■

Wenn R die Acyloxymethylgruppe -CH₃-O-CO-R₃ repräsentiert, dann kann diese Gruppe in die 6-Aminopenicillansäure oder die 7-Aminocephalosporansäure eingeführt werden bevor die Umsetzung mit der Thioessigsäure oder dem aktivierten Derivat stattgefunden hat _t und zwar durch Behandlung mit einem oder mit zwei Mol eines Halogenmethylesters der Formel .

HAl-CH₂OCOR₃ 30Ö812/123S

worin Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet! die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen, und zwar bei Zimmertemperatur oder darunter, durchgeführt.

Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung der Produkte gemäß den Formeln VI und VII besteht in der Umsetzung eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, einer der Formeln XI oder XII

Me-S-G-S-IL,

0
_XI XII

mit einer Verbindung der Formel XIII

CH-CO—NH
J

hai (Γ ^O*⁰* V (XIII)

oder Derivate davon. Die Buchstaben Me repräsentieren ein Metall, hai 1st Halogen, vorzugsweise chlor oder Brom und R. und R. haben die bereits früher erläuterten Bedeutungen.

Wenn man den gleichen alternativen Prozeß zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IV und V verwenden will, setzt man ein Salz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, der vorhergehenden Formeln XI oder XII, also

IQIIIf/tii!

Me-S-C-R' Me-S-C-S-R

11 ² Il 2

ο . s

mit einer Verbindung der Formel XIV,um

CH CO NH

(XIV)

bzw. mit Derivaten davon. Me bedeutet dabei Metall/ hai ist Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom und für Formel I erläuterten Bedeutungen.

gen, vorzugsweise Chlor oder Brom und R sowie R. besitzen die

Die Thioessigsäuren der Formeln IX und X können nach der folgenden ganz allgemeinen Methode hergestellt werden:

R₁-CH-COOH

Me-S-C-S-Rp + I + MeS-C-R₂

Ij ^/ Br V- [J

,-CH-COOH R₁-CH-COOH

ο r ς-Tf S-C-

^{S SE}2 It

c O

(worin Me ein Metall bedeutet) gemäß der Verfahrensweise, wie sie von Bonner, Jour. Örg. Chem. 3_3, 1831 (1968) beschrieben ist.

309812/1235

ßei diesen Formelbildern haben die Symbole die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend bereits erläutert sind.

Weitere Verfahrenseinzelheiten werden bei den als Erläuterung angeschlossenen Beispielen gegeben.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen optisch aktiven Formen existieren. Die verschiedenen steroisomeren Formen und auch das racemische Gemisch liegen im Rahmen der Erfindung .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit, und zwar sowohl gegen gramjnpositive wie auch gegen gramjnhegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri , Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Eseherichia coil und Streptococcus pyogenes. Man kann sie als antibakterielle Wirkstoffe zu prophylaktischen Zwecken einsetzen, beispielsweise zur Reinigung oder Desinfektion, oder man kann sie auch zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten einsetzen, welche auf die oben genannten Mikroorganismen zurückgehen; allgemein

sie
kann man sagen, daß/in der gleichen Weise verwendet werden können, wie Penicillin G und andere Penicillinarten. So läßt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben bei verschiedenen Tierarten verwenden in Mengen von etwa 1 bis 200 mg/kg/Tag, und zwar oral oder : parenteral, in Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Tagesdosierungen, zur Bekämpfung bakteriell verursachter Infektionen; bei Mäusen beträgt die zweckmäßige Tagesdosis z.B. 5,0 mg/kg..

Die oralen Darreichungsformen ergeben einen schnellen Anstieg des Blutspiegels an dem Wirkstoff, welcher für verhältnismäßig lange Zeitperioden aufrecht erhalten bleibt.

In den oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln oder EIexieren oder auch injizierbaren Applikationsformen in einem sterilen wässrigen Medium können entsprechend der konventionellen pharmazeutischen Praxis jeweils bis etwa 600 mg einer Verbindung _v der Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salzen untergebracht werden. 309812/1235

Die Wirkstoffe können auch für die Herstellung von Reinigungsoder Desinfektionsmitteln benutzt werden, so z.B. zum Reinigen von Molkereien oder Milchverarbeitungsausrüstungen, wobei diese Mittel zweckmäßig eine Konzentration von etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, sei es nun als Suspension oder als Lösung in den üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Verwendung zum Waschen oder zum Versprühen. Sie können auch als Füttermittelzusätze bei der Tierfütterung nützlich sein.

Auch die bei der Herstellung als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen der Formel X besitzen nützliche Wirksamkeiten, denn sie haben entzündungshemmende Eigenschaften und können für Oberflächenbehandlungen in eine Creme oder Lotion eingearbeitet werden, und zwar mit etwa 0,1 bis 1 Gewichtsprozent an Wirksubstanz, anwendbar zur Linderung von lokalen Entzündungen auf der Haut von verschiedenen Tierarten. Die für diesen Zweck bevorzugten Verbindungen haben die allgemeine Formel lila

-COOH (lila)

worin R₂ Niedrigalkyl ,> insbesondere Methyl und Äthyl) Cycloniedrigalkyl, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder Phenylniedrigalkyl, insbesondere Benzyl und Phenethyl ist und R- und R. jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Nierigalkoxy, Hydroxy oder Halogen sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Es versteht sich, daß zusätzliche Variationen durch geeignete Substitution bei den Ausgangsmaterialien auf gleiche Weise hergestellt werden können.

309812/1235

Beispiel 1

Man gibt 4,12 g (20 Mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml
Methylenchlorid zu einer Lösung von 5,6 g 2-(Acetylthio)-2-phenylessigsäure in 50 ml absolutem Methylenchlorid und rührt während einer halben Stunde bei 0 C unter Stickstoff. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise unter Rühren während 12 Stunden bei 0 bis 5 C eine Menge von 5,1 g 6-Aminopenicillansäuretrimethylsilylester in 10 ml Methylenchbrid. Das Reaktionsgemisch wird während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird unter Saugen unter einer Stickstoffatmosphäre abfiltriert, um
den entstandenen Dicyclohexylharnstoff abzutrennen. Das Filtrat wird bis zur Trockne im Vakuum eingeengt. Danach verbleibt eine zähflüssige, rosa gefärbte Masse, welche nach Durcharbeiten mit Äther kristallisiert. Das Produkt läßt sich durch Elementaranalyse, sowie durch NMR-und IR-Bestimmung als Trimethylsilylester von DL-6-(2-(Acetylthio)-2-phenylacetamido)penicillansäure
identifizieren.

Behandlung des Esters mit Wasser ergibt die freie Säure.

Das Kaliumsalz erhält man durch Behandlung der freien Säure mit Kaliumäthylhexanoat. Das Natriumsalz wird auf entsprechende Weise hergestellt.

Beispiele 2 bis 19

Nachfolgend werden tabellarisch weitere Produkte angeführt, welche nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 aus Ausgangsmaterialien herstellbar sind, welche die auf der linken Seite der Tabelle angegebene Formel besitzen und als Endprodukt der auf der rechten
Seite der Tabelle angegebenen Formel entsprechen:

309812/1235

R₁-CH-COOH

S-C-R,

I '

Beispiel

2 . H

CH.

^:6^H5^CH2

CH.

C₂H₅

^C2^H5

^C6^H5

7 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ C₂H₅

CH.

R.

R₁-CH-CO-NH

CH

C-OR

Il

CH

	•	^C3^H7	^2	2⁰^₃	^C2^H5
CH₂CC-CH	(CH₃			^C6^H5
-CH₂OC-C	6^BS	4-C1	(CH₃O)	H
		3,4-		^C2^H5

Beispiel

8 3,4,5- (CH₃O) 3C₆H₂ C₂H₅

co ο co

c*> cn

10

11 2,4-(Cl)₂C₆H₃ C₂H₅

12 C

CH.

13

U-

Na

^C2^HS

C₂H₅

^C2^HS

C₂H₅

4-CH₃C₆H₄

3,4-(Br)₂CgH₃CH₂ H

J 1

K>

cn ο

co ο co co

Beispiel

14

15

16

17

^C2^H5

^C6^H5

CH.

I!

CH₂O-C-CH(CH₃),

-Nl

ca,

CH-

18

CH.

19

^C6^H5

■■- 18 -

Beispiel 20

a) 10 mM D,L-at-Bromphenylessigsäure werden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit einer Lösung behandelt, welche 10 mM Methyltrithiocarbonsäure als Kaliumsalz enthält. Nach Anwärmen scheidet sich Kaliumbromid aus und die Reaktion läuft schnell ab, Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Eiswasser eingegossen und in drei Portionen von je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Essigesterextrakte werden zusammengefügt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes öl, welches während zweitägigem Stehen auskristallisiert. Das Produkt, nämlich D,L-2-(((Methylthio)thiocarbnoyl)thio)-2-phenyl-essigsäure, wird aus Cyclohexan umkristallisiert? Ausbeute: 78 % an gelben Kristallen, Schmelzpunkt 97 bis 100°C.

Auf entsprechende Weise werden die folgenden zusätzlichen Ausgangsmaterialien hergestellt:

DL-2-(((Äthylthio)thiocarbonyl)thio)-2-phenylessigsäure, Ausbeute 76 %, Schmelzpunkt 87 bis 90°C.

DL-2-(((n-Butylthio)thiocarbonyl)thio)-2-phenylessigsäure, Ausbeute 67 %, Schmelzpunkt 56°C.

DL-2-(((Cyclohexylthio)thiocarbonyl)thio)-2-phenylessigsäure,

Ausbeute 83 %, Schmelzpunkt 150 bis 152°C.

DL-cC- (((Methylthio) thiocarbonyl) thio) -3-thiopenylessigsäure,

Ausbeute 80 %, Schmelzpunkt 103 bis 105⁰C.

b) 5,6 g (2OmMoI) DL-2(((Äthylthio)thiocarbonyl)thio)-2-phenylessigsäure in 50 ml absolutem Methylenchlorid werden versetzt mit 4,12 g (20 mMol) an Dicyclohexylcarodiimid in 20 ml Methylenchlorid und während einer halben Stunde bei 0 C unter Stickstoff gerührt. Zu diesem Gemisch gibt man 5,1 g 6-Aminopenicillinsäuretrimethylsilylester in 10 m Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren während 12 Stunden bei 0 bis 5 C. Das Reaktionsgemisch wird während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach filtriert man unter Saugen

309812/1235

unter einer Stickstoffatmosphäre ab, um den entstandenen Dicyclohexylharnstoff abzutrennen. Das Filtrat wird bis zur Trockne im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther durchgearbeitet, wodurch man den Trimethylsilylester von DL-6-(2-(((Äthylthio)-thiocarbonyl)thio)-2-phenylacetamido)penicillansäure erhält.

Durch Behandlung des Esters mit Wasser erhält man die freie Säure. Das Kaliumsalz läßt sich durch Behandeln der freien Säure mit Kaliumäthylhexanoat herstellen. Das Natriumsalz wird auf gleiche Weise hergestellt.

c) 10 mMol DL-6-ar(Bromphenylacetamido)penicillansäure werden in 15 ml absolutem Dimethylfomamid aufgelöst und zu dieser Lösung wird dann unter Rühren eine Menge von 1,8 g (10 mMol) Kaliumäthyltrithionat, gelöst in 15 ml Dimethylformamid, hinzugegeben. Die Temperatur wird durch Kühlen so eingestellt, daß das Gemisch eine Temperatur von 40⁰C nicht überschreitet. Nach 10 Minuten wird die Reaktionslösung in 350 ml kaltes Wasser eingegossen und zweimalig mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Behandlen mit Äther und Petroläther zum Kristallisieren gebracht. Das Produkt, nämlich DL-6(2-(((Äthylthio)thiocarbonyl)thio)-2-phenylacetamido)-penicillansäure, wird auf diese Weise als Feststoff erhalten. Die Lösung der Säure in einer kleinen Menge von N-Butanol ergibt nach Hinzufügung einer äguivaltenen Menge an Kalium-2-Äthylhexanoat und anschließendem Ätherzusatz das Kaliumsalz. Auf gleiche Weise wird sich das Natdumsalz bilden.

Beispiele 21 bis 36g

Durch Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 20 unter Verwendung von Ausgangsmaterialien gemäß Formel auf der linken Seite der nachfolgenden Tabelle --erhält· man weitere Endprodukte gemäß

Formel auf der rechten Tab.ellenseite.

·■-"·-■■■-■■■■ (

309812/1235

R₁ -CH-COOB

S-C-S-H₂ S

Beispiel »

21 .H

22 CH₃

23

25 26

CH

^C2^H5

^:6^H5^CH2

4-ClC₆H₄

3.4-(CH₃O)₂C₆H₃ ^: C₂H₅

CH.

CH

C₂H₅

CH

R.-CH-CO-NH

S-C -S-R-Jl ²

-CH₂OC-C₆H₅

^C2^H5

J—^K-A ■

// C-OI

CH

3=7

3,4-(CH₃O)₂C₆H₃

C-OR

Il

CH

2^H5

^C2^H5

Beispiel R₁ ' R,
. 3,4,5-(CH₃O)₃C₆H₂ C₂I

•	Ui O <D CO	.28	4-CH₃C₆H₄
to KJ *it»* m	29	3,4-(Br)₂
30	2,4^(Cl)₂

31

32

CH.

I

C₂H₅

3,4,5-(CH₃O)₃C₆H₂ C₂H₅

Na

4-CH₃C₆H₄

Na

C₂H₅

^C2^H5

2,4-(Cl)₂C₆H₃

^C2^H5

v-**3

C₂S₅

IsJ

CD

'. Beispiel	•^C2	M	"2
33		■^B5	C₆H₅CH₂ *mmm*
34		^^ TJT

36 36a

36b 36c

36d 36e

36f 36g

⁰A

^C6^H5

n-butyl

^C2^H5

CH.

^C6^H5

O CH₂O-C-CH (CH₃) ₂

-Nl

Si-(CH₃)

^!A

^C6^H5

G-

A⁰¹S

-N(C₂H₅)

n-butyl

C₂H₅

—3	N>
	ro
^C6^H5	*»>
	ro
C-H^ '	cn
2 5
s V_

Beispiel 37

DL-7-(2-(Acetylthio)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure und Salze davon

Zu einer Lösung von 1,8 g (5 itiMol) DL-7-(afc-Bromphenylacetamido) )-cephalosporansäure in 15 ml absolutem Dimethylformamid fügt man unter Rühren 0,55 g (5 mMol) Kaliumthioacetat in 15 ml Dimethylformamid hinzu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Kühlen so eingestellt, daß sie 40⁰C nicht überschreitet. Nach 10 Minuten wird die Reaktionslösung in 350 ml kaltes Wasser eingegossen und zweimalig mit je 200 ml Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Behandlung mit Äther-Petroläther zum Kristallisieren gebracht. Man erhält die in der Überschrift angegebene Substanz in 86 % Ausbeute, Schmelzpunkt 40°C.

Durch Auflösen der Säure in einer kleinen Menge n-Butanol, Hinzufügen einer Äquivalentmenge an Kalium-2-äthylhexanoat und weitere Hinzufügung von Äther erhält man das. Kaliumsalz mit einem SchmelzT punkt von 178°C. Das Natriumsalz kann in gleicher Weise hergestellt werden.

Beispiel 38

DL-7-(2-(Benzoylthio)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure und Kaliumsalz

Durch Ersatz des in Beispiel 37 eingesetzten Kaliumthioacetats durch eine Menge von 0,8 g (5 mMol) Kaliumthiobenzoat erhält man obige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 118 C bzw. dessen Kaliumsalz mit einem Schmelzpunkt von 145°C.

Beispiele 39 bis 61

Die nachfolgend tabellarisch aufgeführten Produkte gemäß der auf der rechten Seite angeführten allgemeinen Formeln erhalt man durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 37 durch Ersatz der darin angewendeten DL~7- (af- (Bromphenylacetamido)) cephalosporansäure als Ausgangsmaterial durch eine der auf der linken Seite angeführten entsprechende Substanz und durch Ersatz des Kaliumthioacetats durch die in der Mitte der Tabelle angeführten Substanzen:

309812/1235

R₁-CH-CO-NH

Br

L-N

H₂-X

C-OR

Il

+ K-S-C-R¹-

098	Beispiele	R
Kl	39	*<₃:**
Ν» cn	40	^C2^H5
	41
	42 43	-CH₂OC-CH(CH₃) O Il -CH₂OC-CgH 5
	44

R, -CH-CO-ISH" 1-C-R₂

CH

C-CH₂X

C-OR

Il

^C2^H5

pyridlnit

OCOCH₃

OCOCB.

«Γ κ I 8

•Η «η

m	co	»	tn	*	tn	in
W			W		^Wi0	W
CM			is « » I	U	N r \
U				Ol ·—»
N		^WVO	H CJ
		U
Cl to		N • #-^
<—· O		PQ
Cl	■'£		N
S"	«0 U	I
I	ro	<t ·»
an
	V
		.
ro


.M
in "
%
O

3°

X	N	•	M
+	U		υ
9> G
O
*i U
Λ. .
H

CJ CJ

°·8

■8

ΙΛ

VO

H ΙΛ

309812/1235 ■> 4 '-■·

^Beispiel

	.53
	54
CO O co 00 ro "•V	55 56
1235	57
	58
	59

ä-C (CH₃)

CH₂O-C-C (CH₃)

^CA

^C2^H5

C₂H₅ C₂H₅

CH CH

CH

0OC-C₆B₅

B H

OCOCH₃

H B OCOCH.

to crt

ro

OCOCH.

cn O

Beispiel 62

D_fL-7-(2-(((Äthylthio)thiocarbonyl)thio)-2-phenylacetamido)-dephalosporansäure und dessen Kaliumsalz

Man gibt zu einer Lösung von 3,6 g (10 mMol) DL-7-a£- (Bromphenylacetamido)cephalosporansaure in 15 ml absolutem Dimethylformamid eine Lösung von 1,8g (10 mMol) Kaliumäthyltrithionat in 15 ml Dimethylformamid unter Rührung. Die Temperatur wird durch Kühlung so eingestellt, daß sie 4O°C nicht überschreitet. Nach 10 Minuten wird die Reaktionslösung in 350 ml kaltes Wasser eingegossen und zweimalig mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
ölige Rückstand kristallisiert bei Behandlung mit Äther/Petroläther durch. Das Produkt, nämlich die oben angegebene Säure, wird in einer Ausbeute von 83 % mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 80 C gewonnen. Die Lösung dieser Säure in einer kleinen Menge von n-Butanol wird mit einer Äquivalentmenge an· Kalium-2-ÄthyIhexanoat
versetzt; nach Zugabe von Äther erhält man das Kaliumsalz als
hellgelbes Pulver, Schmelzpunkt 148 C. Das Natriumsalz wird in
gleicher Weise hergestellt.

Beispiele 63 bis 84

Weitere mit der Verfahrensweise von Beispiel 62 herstellbare
Substanzen werden nachstehend tabellarisch zusammengefaßt, wobei links das Ausgangsmaterial, in der Mitte die anstelle von
Kaliumäthyltrithionat einzusetzende Substanz und auf der rechten
Seite das Endprodukt ersichtlich ist.

309812/1235

R, -CH-CO-NH-0

•Ν.

H₂-X

K-S-C-S-R,

C-OR Ii

309812	Beispiel	R	H CH₃
/1235	63 64	CH₃ ^C2^H5	C.H—
	65	CH₃-	C₆H₅CH₂
	66	-CH₂OC-CH(CH₃J₂	4-ClC,H. 6 4
	67	O H -CH_nOC-C ,H 2 . 6 ₅	3,4-(CH₃
	68	^C2^H5

R₁-CH-CO-NH-S-C-S-R₀

CH CH

I I

C N

-te*.

CH-

^C2^HS

^C2^H5

OH

pyridiniu»

C₆H₅CH₂ OCOCH₃

OCOCH

CH.

C-CH₂X

I C-OR

CD

Beispiel

69 70 71 72 73

75

76

Na

^C2^H5

C₂H₅

^C2^H5

C₆H₅CH₂

0 CH₂OC-C (CH 3,4, 5- (CH₃O) ₃C₆H₂ C₂H₅

4-CH₃C₆H₄

I

Na

lactone (+X) 3,4-(Br)₂C₆H₃CH₂ H

2,4-(CIj₂C₆H₃ C₂H₅

^C2^H5

C₂H₅

C₆H₅CH₂

OCOCH-

OCOCH.

lactone (+R)

OCOCH₃

OCOCH-

OCOCH.

OOCH

2^C6^H5

Beispiel

77

UJ O	78
to
ca
	79
Ν» ■Ν*
—Λ to	80
u»
tit	81
	82
	83

84

Si (CH₃)

H K K

H H

n-butyl

<D

C₂H₅

CH₃ ^C6^H5

C₂H₅

H OCOCH.

OCOCH.

ISJ

250

Claims

Chem. Fabrik von Heyden GmbH Zeichen s Sq-3O/H-67~P (180 489-H)

■ Datum s 22. August 1972

Patentansprüche

Neue Thioacetyl-penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel I

_Rl_CH— CO — A

mit ihren Salzen, worin

R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Aralkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, nämlich Thienyl? Furylj, Oxazolyl und Thiazolyl sowie auch die mit Halogen- Hfiedrig'alkvl _t Niedrigalkoxy oder Phenyl substituierten Abkömmlinge dieser Gruppe„ B Niedrigalky!carbonyl, Cycloalky!carbonyl, Ary!carbonyl, Heterocyclocarbonyl, Niedrigalkylthio-thiocarbonylp Cycloniedrigalkylthio-thiocarbonyl, Arylthio-thiocarbonyl und Aralkylthio-thiocarbonyl, und
A entweder einen 6-Aminopenicillansäurerest der Formel II

(II)

COOR

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, Tri(niedrigalkyl)-silyl, ein salzbildendes Ion oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R₃ mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl für R^

309812/123 5

oder einen 7-Aminocephalosporansäurerest der Formel III

0OR

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, ein Radikal einer stickstoffhaltigen Base, ein quaternäres Ammoniumradikal bzw.

X und R zusammen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom ί einem Lactonring verknüpfende Brückenbindung darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel IV

ο CH CO —

¹ . I j I I ^CH3 (IV)

s-c -r' Il ²

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R. Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Niedrigalhyl, Aralkyl, monocyrl i sches carbocyclischen Aryl oder ein monoeyclisches heterocyclischen Ringradikal wir. es in Anspruch 1 angegeben ist und R₂ ¹ Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, monoeyclisches caxbocyclisches Aryl oder ein heterocyclePclies Radikal wie ei, vorstehend angegeben isH: bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, rl.-,chi.r.-)i 'jokennzoichnot, < >^p. R₁ Phenyl ist. 3 0 9 8 1 2/1 7'* Γ,

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ¹ Niedrigalkyl und R Wasserstoff ist.

5. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 3.

6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R₂ ¹ Phenyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Niedrigalkyl Methyl ist.

8. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 6.

9. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 7.

10. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel V

(V)

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder ein monocyclisches heterocyclisches Radikal, nämlich Thienyl, Puryl, Oxazolyl, IsoxyzoIyI und Thiazolyl sowie die Halogen-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Phenyl-Substituenten dieser Gruppe und

R₂ ein salzbdldendes Metall, Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder Aralkyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R. Phenyl ist.

309812/1235

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₂ jeweils Niedrigalkyl sind.

13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R und R, jeweils ein Alkalimetallion sind.

14. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R₂ Niedrigalkyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenylniedrigalkyl und R Wasserstoff ist.

16. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Kalium, R. Phenyl und R₂ Äthyl ist.

17. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 14.

18. Verbindungen nach Anspruch !,gekennzeichnet durch die allgemeine Formel VI

R₁-CH-CO-HH CH CH CH-

.-c-»4 I I ι

H - Jh N C-CH*-X

2"^Λ (VI) C

C-OR

worin R eine der in Anspruch.1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R₁ und R₂ eine der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen

X für sich allein und χ zusammen mit R eine der bei Formel III in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R. Phenyl ist.

309812/1235

20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R-¹ Niedrigalkyl und R Wasserstoff ist.

21. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 19.

22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R' Phenyl ist.

23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ¹ als Alkylgruppe die Methylgruppe enthält.

24. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 22.

25. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 23.

26. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel VII

R₁-CH-CO-NH CH -CH ^CH ₂

SR I I I

S-C-S-R

H 2 λ -W J-^Cn2'^X (VII)

Cr ^s. <r

^C

C-OR

Il ο

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R. und R₂ jeweils eine der in Anspruch 10 für Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und

X sowie X zusammen mit R eine der in Anspruch 1 für Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen.

27. Verbindung nach Anspruch 26, d.'rurch gekennzeichnet, daß R₁ Pheny.1 ist.

V;

.28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₂ jeweils Niedrigalkyl sind.

29. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₂ jeweils Alkalimetallion sind.

30. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R₂ Niedrigalkyl ist.

31. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Phenylniedrigalkyl und R Wasserstoff ist.

32. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R Kalium, R₁ Phenyl, R₂ Äthyl und X Wasserstoff ist.

33. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 26, worin R₁ Phenyl und X Wasserstoff ist.

34. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkalimetall, R Phenyl, R₂ Äthyl und X Niedrigalkanoyloxy ist.

35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel I

R₁.-- CH- CO A

I (D

S B

und deren Salzen, worin A, B, und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 6-Aminopenicillansäure oder eine 7-Aminocephalosporansäure der Formel
H-A mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen für A umsetzt mit einer Thioessigsäure der Formel VIII

R-, CH COOH

(VIII)

¹ I

-B

30981?/123Γ

"&■

oder einer aktivierten Form davon, worin R₁ und B jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

36. Verfahren nach Anspruch 35 zur Herstellung von Verbindungen nach Formel IV

(IV)

worin R, R^ und R* jeweils eine der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

H₂N-

CH-

-N

■Ο GOOR

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt mit einer Thioessigsäure der Formel IX

R₁-OH-

GOOH

■R'

(IX)

oder eine Aktivierungsform davon, wobei R. und R₂ ¹ jeweils eine der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

309812/1235

37. Verfahren nach Anspruch 35 zur Herstellung von Verbindungen nach Formel V

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen sowie R₁ und R₂ jeweils eine der in Anspruch IO angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

• H₂N CH CI

]f C—COOR

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt mit einer Thioessigsäure der Formel X

CH COOH

-C-S-R₂

l_ CH

1.

oder einer Aktivierungsform davon, wobei R. und R_ eine der in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen.

38. Verfahren nach Anspruch 35 zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI

309812/1235

R₁ CH^; CO NH -CH-^CH . CH₂

(VI)

C-OR

Il O

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R- und R · jeweils eine der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und

X bzw. X zusammen mit R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel

H w CH Ci ^CH,

/C-

COOR

worin R und X wie vorstehend definiert sind, umsetzt mit einer Thioessigsäure der Formel IX

Rj- CH-—COOH

oder einer Aktivierungsform davon, worin R₁ und R₂ ¹ jeweils eine ' der vorstehend angegebenen.Bedeutungen besitzen.

39. Verfahren nach Anspruch 35 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII

309817/1235

.CH CO ΝΗ-τ—CH CH XH₂

L-C-S-R I ^(VII)

S ^¹—^Ν\ y—«"*-*

-OR

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R₁ und R₂ jeweils eine der in Anspruch IO angegebenen Bedeutungen besitzen und

X bzw. X zusammen mit R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel

H₂N"

CH,

C CH₂-

OOR

worin R und X wie vorstehend definiert sind, umsetzt mit einer Thioessigsäure der Formel X

R₁ _CH _C00H

I (X)

S C S R_

Il ^ S

oder einer Aktivierungsform davon, worin R. und R~ jeweils eine der vorstehend dafür angegebenen Bedeutungen besitzen.

40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

309817/1235

(D

und Salzen davon, worin A, B und R. wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein at-Halogenpenicillin oder ein a^-Cephalosporin der Formel

CH CO

worin R- und A jeweils eine der in Anspruch 1 dafür angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt mit einer Verbindung der Formel

Me S B

worin Me ein Metall bedeutet und B eine der in Anspruch 1 dafür angegebenen Bedeutungen besitzt.

41. Verbindung der Formel X

CH COOH

S C—S R₉

II

worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloniedr'igalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Aralkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder ein monocyclisches heterocyclisches Radikal der in Anspruch 1 angegebenen Typen, und R₂ ein salzbildendes Metall, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, ein monocyclisches carbocyclisches Aryl oder Aralkyl ist.

42. Verbindung nach Anspruch 41 der Formel IUa

309812/1235

CH COOH

C S R₉ (Ilia)

dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl
oder Phenylniedrigalkyl,

R- und R₄ jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Hydroxy sind.

43. Verbindung nach Anspruch 41 mit der Formel

CH COOH

worin R₂ eine der in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzt

44. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R Niedrigalkyl ist.

45. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, Äthyl oder Butyl ist.

46. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R Cycloniedrigalkyl ist.

47. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R Cyclohexyl ist.

48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X

309812/1235

R,-_—CH COOH

S__C—S—-R₂

II ² (X)

worin R, eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und

R₂ eine der in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine a6-Bromessigsäure der Formel

_R- CH COOH

Br

worin R₁ wie vorstehend definiert ist, umsetzt mit einem Metallsalz einer Trithiocarbonsäure der Formel

Ms - S ~"— C —™~ S ———R ü

worin Me ein Metall bedeutet und R2 wie vorstehend definiert ist.

309812/1235