DE2346468A1 - Neue antibakterielle pyridylmethylthioacetylcephalosporine - Google Patents

Description

"Neue antibakterielle Pyridylmethylthioacety!cephalosporine"

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Beansprucht wird die Priorität vom 28. September 1972 aus USA-Patentanmeldung 293" 281

Die Erfindung betrifft neue Pyridylmethylthioacetylcephalosporine mit antibakterieller Wirksamkeit.

Die neuen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

^R3
I

CH— C EH CH CH

ί ιΐ' (χ)

^b ^ C N C-CH X

κ,-c-4- Ii ο'

• · ' CÖOR

v;orin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylnxedrigalkyl, Tri (niedrigalkyl)silyl, eine Gruppe -CH₀-O-C-R., oder ein salzbilden-

des Ion folgender Gruppe von Resten: Aluminium, Alkalimetall,

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Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, N,N'Dibenzyläthylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin; R und R₂ entweder jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, halogen-, hydroxy-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxy-substituierte Vertreter dieser letztgenannten Gruppe mit Ausnahme von Wasserstoff, oder

R₁ und R~ zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Cycloniedrigalkylgruppe;

R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Phenyl, .halogen-, hydroxy-, amino-, niedrigalkyl- und niedrigalkoxy-substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder ein heterocyclisches Ringsystem der Gruppe Pyridyl, Pyrryl, Picolyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thieazolyl und die halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy-, phenyl- und hydroxy-substituierten Glieder dieser heterocyclischen Ringsysteme; R. Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Benzoyloxy, Phenylniedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Phenylniedrigaikylpyridinium, Pyridinium, Chinolinium oder Picolinium oder

X und R zusammen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom in einem Lactonring verbindende Bindung sind.

Bevorzugte Vertreter dieser erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei denen R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion, insbesondere ein Alkalimetallion wie Natrium oder Kalium ist, R, und R₂ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, Niedrigalkenyl, insbesondere Allyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Phenethyl darstellt, und zwar insbesondere bevorzugt mit R₂ gleich Wasserstoff, wenn R₁ nicht Wasserstoff ist. Bevorzugt sind auch solche Vertreter, bei denen R₁ und R₂ zusammen einen Cyclopentyl oder einen Cyclohexylring bilden; R₃ ist vorzugsweise Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, Niedrigalkenyl, insbesondere Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Chlorphenyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolidyl oder Pyridyl; X ist bevorzugt Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy, Niedrigalkoxy, insbesondere Methoxy, Niedrigalkylthio,

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insbesondere Methylthio oder Pyridinium; die Pyridylgruppe sitzt vorzugsweise in der 4-Stellung.

Die vorstehend angegebenen Bedeutungen für die Gruppen gelten für die gesamte Anineldungsbeschreibung und die darin angegebenen weiteren Strukturformeln.

Bei den Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettig Hydrocarbonradikale.mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen in der Kette, so beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen. Die Niedrigalkoxy- und die Niedrigalalkylthio-Gruppen enthalten die gleichen Radikale. Die Niedrigalkenylgruppen haben Doppelbindungen, sind also monoungesättigte Kohlenwasserstoffradikale des gleichen Typs, und zwar sind diejenigen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere Allyl.

Bei den Cycloniedrigalkylgruppen handelt es sich um cycloaliphatische Gruppen mit vier bis sieben Kohlenstoffatomen im Ring wie Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die Cyclogruppen können auch ungesättigt sein, tso z.B. Cycloalkenyl und Cycloalkandienylgruppen des gleichen Typs, also beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, CyclQhexenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl usw. Die Doppelbindung oder die Doppelbindungen können an verschiedenen Stellen sitzen. Ein bevorzugtes Radikal ist das 1,4-Cyclohexadienyl.

Die vorstehend angegebenen .Gruppen können auch einfach substituiert sein, wie es oben definiert ist, und zwar mit ein bis drei Gruppen Halogen, Hydroxy, Amino, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy , insbesondere aber nur mit einem Substituenten.

Die Arylgruppen sind Phenyl und einfach substituiertes Phenyl, welches ein bis drei Substituenten enthält (vorzugsweise nur einen Substituenten), und zwar von der vorstehend angegebenen Art. Zu den Aralkylgruppen gehören Phenylniedrigalkylgruppen, die ähnlich substituiert sind an dem Phenylring, wie es oben

schon erläutert .ist.

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Zu den durch X repräsentierten Niedrigalkanoyloxy-, Aroyloxy- und Aralkanoyloxy-Gruppen gehören die Acylgruppe von Säureestern. Die Niedrigalkanoylradikale sind Acylradikale von niedrigen Fettsäuren mit Alkylradikalen des zuvor bereits näher erläuterten Typs. Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind also z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen. Die Aroyloxygruppen sind Benzoyloxy und die Aralkanoyloxygruppen bestehen aus Phenylniedrigalkanoyloxyradikalen des bereits erläuterten Typs. X repräsentiert auch das Radikal eines Amins, d.h. eines Niedrigalkylamins wie Methylamin, A'thylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, sowie Phenylniedrigalkylamine wie Dibenzylamin, Pyridinium, 1-Chinolinium, 1-Picolinium usw. X und R können aber auch zusammen, wie es bereits angegeben ist, eine Bindung bilden, welche in einem Lactonring das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom verknüpft.

Die durch R, repräsentierten heterocyclischen Gruppen sind 5- bis 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Radikale (ausgenommen Wasserstoff), welche Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff im Ring neben Kohlenstoff (mehr als zwei Heteroatome sollten nicht vorhanden sein) enthalten? die Vertreter dieser Gruppe können, wie es bereits erwähnt ist, auch einfach substituiert sein im Hinblick auf die Pheny!gruppen. Die heterocyclischen Radikale sind beispielsweise Pyridyl, Picolyl, Pyrryl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und dergleichen, ebensowohl aber auch die einfach substituierten Vertreter dieser Gruppen, insbesondere die des Halogen, Niedrigalkyl (vor allem Methyl und Äthyl), Niedrigalkoxy (vor allem Methoxy und Äthoxy), Phenyl und Hydroxyniedrigalkyl (vor allem Hydroxymethyl und Hydroxyäthyl) substituierten Vertreter.

Die salzbildenden Ionen können Metallionen sein, d.h. also Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium, jedoch kann es sich auch Aminsalzionen handeln, von denen eine Anzahl für diesen Zweck als gut geeignet bekannt ist, so beispielsweise gewisse Aralkylamine wie Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Niedrigalkyl-

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amine wie Methylamin, Triäthylamin, Procain, Niedrigalkylpyridine wie N-Äthy!piperidin usw.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Acyllierung der Verbindung der Formel II

COOR

hergestellt, worin X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und zwar mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel III

I³

_Sr_^CH- COOR_ ίΤΤ-η

, ^_x 5 (HD

R₁-C i R₂-

worin R., R₂ und R₃ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R_ in diesem Falle Wasserstoff ist.

Zu den reaktiven Derivaten der Säuren der Formel III gehören beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Anhydride der Säure mit Carbonsauremonoestern, Trimethylessigsäure oder Benzosäure, Säureazide, aktive Ester wie Cyanomethylester, p-Nitropheny!ester-oder 2,4-Dinitrophenylester, aber auch aktive Amide wie Acylimidazole.

Eine Säure der Formel III kann auch umgesetzt*werden mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Carbodiimides, beispielsweise in Gegenwart von NjN-Dicyclohexylcarbodiimid, eines Isoxazoliniumsalzes wie beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisoxazolium~3-sulfonat oder 2-Kthoxy~l,2-dihydrochinolin-l~carboxylsäureester.

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Die Säuren der Formel III und ihre Ester der Formel VI können aus den entsprechenden Derivaten Von Pyridylmethy!halogeniden hergestellt werden, welche der Formel IV

(IV)

R I	1
— C	—hai
I
R	2

entsprechen, worin R und R_ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und hai ein Halogen ist, insbesondere Chlor; die Reaktion wird durchgeführt mit einem Thxoessigsaurederivat der Formel V

^R3
HS-CH-COOR₅ ^v '

worin R_ eine der zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt und R_r in diesem Falle Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl ist; die Reaktion führt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durch. Wenn R₁. Niedrigalkyl ist, dann hat der durch diese Reaktion gebildete Ester die Formal VI

S__CH— COOR₅ ^(VI)

R_n-C

und diese Verbindung wird umgewandelt, nach Abschluß der Reaktion,

■·"- i.'j

in die freie Säure der Formel II durch eine Verseifung auf übliche Weise.

Eine andere Herstellungsweise für die Verbindung der Formel III besteht in der Reaktion einer Verbindung der Formel VII

0 9 8 15/1111

(VII)

mit einer Halogenessigsäure der Formel VIII

¹ (VIII)

hal-CH-COOH ivixxj

worin hai ein Halogen darstellt, vorzugsweise Chlor; diese Reaktion führt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels aus.

■I

Wenn R die Acyloxymethylgruppe -CH₃-O-C-R₄ sein soll, dann kann diese Gruppe in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte eingeführt werden entweder vor oder auch nach der Reaktion mit dem Acyllierungsmittel, und zwar durch Behandlung mit einem oder zwei Mol eines Halogenmethylesters der Formel IX

hal-CH₂OCOR₄ (IX)

worin hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom ist; diese Reaktion führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen durch, und zwar bei etwa Zimmertemperatur oder darunter.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung gehören. Wenn das Symbol R Wasserstoff darstellt, bilden sich mit der Säurehälfte wie bereits erwähnt basische Salze.

Es ist ersichtlich, daß einige der Verbindungen in verschiedenen Lösungszuständen existenzfähig sind und auch in verschiedenen Isomeren oder optisch aktiven Formen. Die verschiedenen Vorkommens-

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formen und auch ihre Gemische gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Weitere Verfahrenseinzelheiten ergeben sich aus den später geschilderten Beispielen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositive wie gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri , Pseudomonas aeruginos, Proteus vulgar JS₁, Escherichia coil und Streptococcus pyogenes. Sie können auch als antibakterielle Mittel in prophylaktischer Weise verwendet werden, also bei Reinigungsmitteln oder bei Oberflächendesinfektionsmitteln; die Mittel können andererseits aber auch zur Bekämpfung von durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen benutzt werden und dabei werden sie im allgemeinen in einer Weise angewendet, die derjenigen für die Cephalothin- und andere Cephalosporin-Präparate ähnlich ist. Beispielsweise können die Verbind.ungen der Formel I oder physiologisch verträgliche Salze davon in verschiedenen Säugerarten verwendet v/erden in Mengen von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral, in Einzeldosis oder auch in zwei bis vier unterteilten Tagesdosierungen, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu bekämpfen, man verwendet beispielsweise bei Mäusen 5,0 mg/kg/Tag.

Bis zu etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon kann eingearbeitet werden in einer oralen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder auch in einer Injektionsform in sterilem wässrigem Trägerstoff, hergestellt nach den üblichen Regeln der pharmazeutischen Praxis.

Die Mittel können auch als Reinigungs- oder Desinfektionsmittel Verwendung finden, beispielsweise für Molker@4reinigung oder Milchverarbeitungsausrüstungen, und zwar in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gewichtsprozent dieser Verbindungen, gemischt oder suspendiert oder auch aufgelöst in üblichen inerten, trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Anwendung als Waschmittel oder auch als Sprühmittel.

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Die Wirkstoffe sind auch als Zusatz für Tierfuttermittel brauchbar.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Dabei ist verständlich, daß auf gleiche Weise durch geeignete Abwandlung der Ausgangsmaterialien auch andere Verbindungen hergestellt werden können.

Beispiel 1 2- ((4-Pyridylnyethyl) thio)essigsäuremethylester-hydrochlorid

Man gibt¹ zu 220 ml einer IN Natriummethylatlösung 12,7 g (0,12 Mol) Thioglycolsäuremethy!ester und danach 16,4 g 4-(Chlormethyl) pyridinhydrochlorid, wobei gerührt wird. Die Temperatur steigt auf 35°C an. Die Lösung wird während 90 Minuten weiter bei Zimmertemperatur gerührt und dann während einer zusätzlichen Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Stehen über Nacht wird die ausgeschiedene Natriumchloridsubstanz unter Saugen abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen und nochmals von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert.

Man leitet trockenes Chlorwasserstoff gas in die Ä* therlösung. Dabei scheidet sich die oben angegebene Substanz aus. Ausbeute: 12,7 g.

Beispiel 2 2((4~Pyridylmethyl)thio)essigsäure

11,7 g 2-((4-Pyridylmethyl)thio)essigsäuremethylester in Form des Hydrochlorides- werden in 50 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung von 6,7 g (0,12 Mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wird während drei Stunden gerührt. In einer Dünnschichtchromatographie zeigt sich eine vollständige umwandlung. Das Kaliumchlorid wird unter Absaugen filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Zum festen Rückstand setzt man 3 ml Wasser und 6 ml 2N-Schwefeisäure. Die oben angegebene Substanz kristallisiert aus. Sie wird unter Saugen abfiltriert und mit etwas Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 7,7 g, der Schmelzpunkt liegt bei 160 bis 162°C. Man erhält zusätzlich

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1,6 g der gewünschten Produktes durch Einengen der Mutterlauge und Behandlung des Rückstandes mit Äthanol.

Beispiel 3

7- (2-((4-Pyridy!methyl)thio)acetamido)cephalosporansäure und Salze

0,98 g 2 ((4-Pyridylmethyl)thio)essigsäure werden in 12,5 ml absolutem Dioxan unter Erwärmen aufgelöst. Nach Abkühlen kristallisiert eine Verbindung in feinverteilter Form aus. 0,9 8 g von 2,4-Dinitrophenol wird in 12,5 ml Dioxan aufgelöst und hinzugefügt und dann unter Kühlung mit Eiswasser eine Menge von 1,O8 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt, und zwar unter Kühlung, und dann wird nochmals 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Eine dabei entstandene Ausscheidung (1,1 g) wird unter Saugen abfiltriert. Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur eingeengt. Zu dem öligen Rückstand setzt man unter Kühlen eine Lösung, welche aus 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 1,06 g Triäthylamin in 12,5 ml Methylenchlorid zusammengesetzt worden ist. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Danach wird die Lösung abfiltriert, langsam in 200 ml einer kalten, heftig gerührten Menge an Äther eingegossen; das dabei entstehende feste Ausscheidungsprodukt wird abfiltriert. Das Produkt wird wiederum in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgelöst und die Ausfällung wird durch Eingießen in kalten gerührten Äther wiederholt. Die Ausbeute beträgt 2,0 g. Eine Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt nur noch eine Spur von 2,4-Dinitrophenol enthält.

Zwecks weiterer Reinigung wird das Produkt wiederum in etwas Methylenchlorid aufgelöst, durch Hinzufügen von Triäthylamin auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, danach wird die klare Lösung wiederum in 200 ml kalten Äther eingegossen. Danach wird unter Saugen abfiltriert, mit Äther gewaschen, in einem Exikator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,7 g des 7-(2-((4-Pyridylmethyl)thio)acetamido)cephalosporansäureproduktes in Form des Triäthylaminsalzes, Schmelzpunkt 120°C (unter Zersetzung) . 409815/1111

Das Triäthylaminsalz wird mit Natrium-2-äthylhexanoat in n-Buta-Jiol behandelt, um das Natriumsalz zu gewinnen. Eine verdünnte wässrige Lösung des Natriumsalzes wird mit einem Ionenaustauscherharz in Säureform (Amberlite IR-124) behandelt, das Harz wird dann durch Filtration entfernt und die Lösung lyophilisiert, um das 7-(2-((-Pyridylmethyl)thio)acetamido)cephalosporansäureprodukt in freier Form zu gewinnen.

Beispiel 4

7-(2-((4-Pyridy!methyl)thio)acetamido)-S-desacetoxycephalosporan-

säure

Durch Ersatz der in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Aminocephalosporansäure durch 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure erhält man die oben angegebene Säure in Form des

Triäthylaminsalzes und des Natriumsalzes.

Beispiele 5 bis 45

In der nachfolgenden Tabelle sind weitere Beispiele der herstellbaren Produkte aufgeführt, welche durch Ersatz der Ausgangsmaterialien von Beispiel 3 durch geeignet substituierte Derivate hergestellt werden.

-409815/1111

CS

O -

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Beispiel r

R-,

Pyridil-Stellunq

Na

OCOCH.

^C2^H5

CH.

OCOCH.

-P-O CO CO

C₆H₅CH₂-

-CH₂OC-CH (CH₃J₂

C₂H₅

-CH₂O-C-CH(CH₃)₂

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4 0 9 8 15/1111

Beispiel

Pyridyl-

Ste11una

36

CH₂=CH-CH₂-CHj

OCOCH.

37

C₂H₅

38

J=CH-CH₂-

OCOCH₃ 2

39

40

CH.

pyridinium 4

41

^C2^H5

CH₃-N

42

OCOCH.

43

Beispiel

R.

Pyridyl-Stellung

44

OCOCH.

45

ίο co

00 CT)

co J^ cn

Claims (9)

1. Patentansprüche

   /Iy Neue antibakterielle Pyridylmethylthioacetylcephalosporine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

   worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl) silyl, eine Gruppe -CH₂-O-C-R₄, oder ein salzbilden-

   n O

   des Ion folgender Gruppe von Resten: Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, N,N'Dibenzyläthylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin; R. und R₂ entweder jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig-· alkenyl, Phenyl, halogen-, hydroxy-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxy-substituierte Vertreter dieser letztgenannten Gruppe mit Ausnahme von Wasserstoff, oder

   R, und R₂ zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Cycloniedrigalkylgruppe;

   R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl^Phenyl, halogen-, hydroxy-, amino-, niedrigalkyl- und niedrigalkoxy-substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder ein heterocyclisch.es Ringsystem der Gruppe Pyridyl, Pyrryl, Picolyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und die halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy-, phenyl- und hydroxy-substituierten Glieder dieser heterocyclischen Ringsysteme;

   A O 9 8 1 5 / 1 1 1 1

   R. Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkylj

   X Wasserstoff, Hydroxy,- .Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkpxy, Niedrig alkylthio, Benzoyloxy, Phenylniedrigalk_anoyloxy, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Phenylniedrlgalkylpyridinium, Pyridinium,

   Chinolinium oder Picolinium oder

   X und R zusammen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom

   in einem Lactonring verbindende Bindung sind.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff oder eines der genannten salzbildenden Ionen ist, R. und R₂ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,Niedrigälkenyl» Phenyl, Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Benzoyl, Phenethyl sind oder;R und R_ zusammen einen Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ring komplettieren, R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Chlorphenyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolidyl oder Pyridyl ist, und X Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Pyridinium ist und die Pyridylgruppe in der 4-Stellung sich befindet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R., R₂ und R_ jeweils Wasserstoff sind.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Wasserstoff oder Alkalimetall ist und X Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy oder Methylthio ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R, R., R₂, R₃ und X jeweils Wasserstoff sind.
6. 6. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 5.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R, R , R_ und R_ jeweils Wasserstoff sind und X Acetoxy ist.
8. 8. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 7.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-

   -" Λ09815/1 111

   dung dor Formel 1]

   COOIi

   acy.1.1 iert, v.'orin W und X die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen bohiatzon, v-y>ö 2ν ar durch RenkL-ion ni.i.t recihtionsfähigen Der.ivatoji einer SMuIr₇ dor rorniel III

   3
   S-CH--C 0OH

   (III)

   R.

   worin R₁ , R., und P₀ die gleichen Bedeutungen besitzen, wie
   sie i.ii /in;.-, pm ei) 1 angegeben F.ind.

   MJ 9 8 1 !) / 1 1 1 Ί

   BAD OFMGfNAt