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DE2025415B2 - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen

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DE2025415B2
DE2025415B2 DE2025415A DE2025415A DE2025415B2 DE 2025415 B2 DE2025415 B2 DE 2025415B2 DE 2025415 A DE2025415 A DE 2025415A DE 2025415 A DE2025415 A DE 2025415A DE 2025415 B2 DE2025415 B2 DE 2025415B2
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penicillins
acid
general formula
acylureido
cyclic
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Hans-Bodo Dr. Koenig
Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Metzger
Wilfried Dr. Schroeck
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

bezeichnet, in der
Ri, R2, R3 Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Hydroxy und Niedrigalkanoyloxy bedeutet, wobei Niedrigalkyl die oben angegebene Bedeutung hat, und
R2 und R3 auch die Bedeutung Wasserstoff haben können,
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C eines der beiden möglichen Diastereomeren mit der R- oder S- Konfiguration sein können oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen können sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurchgekennzeichn e t, daß man Verbindungen der Formeln
H2N
H2N
CH,
CH,
COOH
CH,
CH,
(11)
R4
CO-O-Si-R5
\
R,,
CH,
R5-Si-NH
(III)
CO-O-Si-R5
(IV)
worin
R4, R5, R1, einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bezeichnen, mit einer an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel
CO-N-CO-NH-CH-C
(V)
in der Z, C und B die oben angegebene Bedeutung haben und Q den Rest —CN und/oder -COO-Niedrigalkyl darstellt, wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bezeichnet, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem oder wasserhaltigem Lösungsmittel in gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen (III) oder (IV) in wasserfreiem und hydroxylgruppenfreiem Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von -200C bis +5O0C zur Umsetzung bringt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung solcher cyclischer 6-(a-3-Acylureidoacetamido)-penicillansäuren der allgemeinen Formel I, bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatoms durch andere Reste substituiert ist, die als antibakterielle Mittel und als therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Grampositive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind. Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (US-PS 29 85 648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und
γ, Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Klebsiella-Infektionen wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin (US-PS 31 42 673 und 32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Klebsiella-Bakierien nur wirksam, wenn es in anhaltend
ho hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird.
e-^-S-AcylureidophenylacetamidoJ-penicillansäuren sind in den NL-PS 69,01646 und 69,08909 und den US-PS 34 79 339 und 34 81 922 beschrieben, jedoch haben
bs alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten S-Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren in der Acylureidogruppe an dem in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatom ein Wasserstoffatom.
Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines anderen Substituenten an dieser Stelle der Acylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus dem andersartigen Syntheseweg dieser Penicilline.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
CH,
CO-N—CO—NH — CH-CO—NH-CH — CH VZ B C N-CH
CH3
Z eine divalente Gruppe
i— oder
Niedrigalkyl
ist,
wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6C- 2» Atomen bezeichnet,
w eine ganze Zahl von drei bis fünf,
B eine Gruppe der Formel
COOH
R4 S CH3
R,—Si —NH- CH-CH C
■/ 1 1 / \
R1, C N-CH CH,
CO-O-Si-R5
worin R4, R5 und Rb einen Alkyl-rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit an der Carboxylgruppe aktivieren Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
Ri, R2 und Rj Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthionyl, Niedrigalkylsulfonyl, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy bedeuten, wobei Niedrigalkyl die oben angegebene Bedeutung hat und
R2 und R3 auch die Bedeutung Wasserstoff haben können
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C eines der beiden möglichen Diasteromeren mit der R- oder S-Konfiguration sein können, oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen können sowie deren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure der Formel II oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
30
35 CO-N-CO-NH-CH-C
O-N = C
H2N-CH-CH C
C N-CH CH3
/- 1
O COOH
S CH3
/ \ /
H2N-CH-CH C
C N-CH CH3
O R4
CO-O-Si-R5
(II)
worin Z, B und C die oben angegebene Bedeutung haben und Q den Rest -CN und/oder -COO-Ci-C6-alkyl darstellt, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem oder wasserhaltigem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen III oder IV in wasserfreiem und hydroxylgruppenfreiem Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von -20° C bis +50° C zur Umsetzung bringt.
Zu den oben erwähnten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Methyl- und N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N1N'-Bis-dehydroabietylethylendiamin, N-Niedrigalkyl-
bo piperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
(III) Als Lösungsmittel für die an der Carboxylgruppe
veränderten Carbonsäuren eignen sich beispielsweise für ein wasserhaltiges Reaktionsmedium Aceton, Tetra-
b5 hydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, für ein wasserfreies Reaktionsmedium vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform.
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise als Lösung ihres Salzes mit einer Base in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzt Geeignete Lösungsmittel, außer Wasser, sind für ein wasserhaltiges Reaktionsmilieu vorzugsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und !sopropanol, für ein wasserfreies Reaktionsmilieu über die genannten Lösungsmittel hinaus vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform. Um die 6-Aminopenicillansäure in das in einem Lösungsmittel gelöste Salz einer Base zu überführen, kann man als dafür geeignete Basen im Falle eines wäßrigen oder wasserhaltigen Reaktionsgemisches beispielsweise anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, die entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen, Magnesiumoxid oder Magnesiumcarbonat oder Puffergemische, im Falle eines wasserfreien Reaktionsmediums vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, N-Ethylpiperidin oder N-Ethylmorphoün verwenden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, mit den silylierten 6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formelr, III und IV wird in hydroxylgruppenfreien, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform. Tetrahydrofuran, Benzol, Diethylether oder Benzol ausgeführt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure in wäßrigem oder wasserhaltigem Milieu kann bei einem pH-Wert von vorzugsweise 6,5 bis 8,0 oder auch bei einem pH-Wert von etwa 3 durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung bei -20° C bis +300C durchgeführt.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carbonylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder den Verbindungen der allgemeinen Formeln IH und IV können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellnng des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. So kann man beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure oder die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV mit einem Überschuß von 0,1 bis etwa 0,4 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine bessere Ausnutzung der aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V erreichen. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung des Penicillins läßt sich evtl. vorhandene 6-Aminopenicillansäure wegen ihrer guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren leicht entfernen.
Die Menge der bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formel UI und IV zugesetzten Basen ist beispielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist.
werden im Fall der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IH oder IV etwa 0,5 bis 2,0 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure und eines wasserfreien Reaktionsmediums etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalente Base aigesetzL
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und ίο Weise.
Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V werden dadurch erhalten, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
HO-N=C
(VI)
worin
Q die obengenannte Bedeutung hat,
in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens und vorzugsweise einem Moläquivalent einer tertiären organischen Base, vorzugsweise Triethylamin bei Temperaturen von —25°C bis +25°C, vorzugsweise — 100C mit einem Moläquivalent Thionylchlorid unter Bildung von einem Moläquivalent Basehydrochlorid in eine nicht bekannte Zwischenverbindung überführt.
diese Zwischenverbindung nicht isoliert, sondern diese anschließend in Gegenwart eines weiteren Moläquivalentes einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, mit einem Mol äquivalent der Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
CO-N — CONH — CH-COOH (VU)
\ ι I
V-Z' B
worin
C, B und Z die obengenannte Bedeutung besitzen,
bei einer Temperatur von —25° C bis +25° C, vorzugsweise -10° C bis +100C, zur Umsetzung bringt. Nach Entfernen des Basehydrochlorids durch Abfiltrieren
j 5 kann man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V durch Abdampfen des Lösungsmittels isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus indifferenten Lösungsmitteln, oder, falls die Substanz nicht kristallin ist, durch kurzes Waschen einer
so beispielsweise etherischen oder benzolischen Lösung mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung bei möglichst tiefer Temperatur reinigen.
Die Carbonsäure der allgemeinen Formel VII wurde aus den Aminosäuren der p"gemeinen Formel VIII
*
H2N-CH-COOH
B
(Viii)
und Säurehalogeniden der allgemeinen Formel IX,
CO-N—CO-Halogen (IX)
wobei #
Z, B und C die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt Die Säurehalogenide IX wurden nach Verfahren gewonnen, die in der DE-OS 17 93 287.5, in der
DE-PS 12 59 871, in US-PS 32 75 618 und 33 37 621 und in JP-AS 12 921/64 beschrieben sind. Außerdem wurden einige der Säurehalogenide IX aus den entsprechenden Amiden durch Metallierung mit Methyl-Lithium am Amidstickstoff und nachfolgende Umsetzung mit Phosgen dargestellt.
Bei dem Versuch, einige der Penicilline über die in üblicher Weise aus den Säuren (allgemeine Formel VII) mit Thionylchlorid dargestellten Säurechloride und 6-Aminopenicillansäure zu gewinnen, erhält man ein Gemisch mehrerer Penicilline, unter denen das gesuchte und auf anderem, eindeutigem Wege (aus Amicillin und dem dazugehörigen Säurechlorid) dargestellte Penicillin entweder überhaupt nicht oder nur in sehr geringer Menge vorhanden war. Dieses ergab sich aus dem Vergleich der »in vitro«-Bakterienspektren und dfs Dünnschichtchromatogramms. Bei einem Versuch, die Penicilline über die in üblicher Weise aus den Säuren mit Chlorameisensäureethylester dargestellten gemischten Anhydride und Aminopenicillansäure zu gewinnen, ließ sich lediglich in einer Ausbeute von 20% Ethoxycarbonylpenicillin isolieren.
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gramnegative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen Penicillin- und Carbenicillinresistente Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillinresistente Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden Penicillin-resistente Pseudomonasarten in vitro und in vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe erreicht.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht. Die Resorption der neuen Penicilline erfolgt nach subcutaner gäbe sehr schnell und die Spitzenwerte werden innerhalb von 10 Minuten erreicht. Die Ausscheidung erfolgt meist ebenso schnell. Die erfindungsgemäß hergestellten Penicilline sind säurestabil. Sie bleiben bei pH = 1 über eine Stunde mikrobiologisch aktiv. Einige der neuen Penicilline sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die in diesen Fällen bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird.
Die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner könne die verfahrensgemäß hergestellter Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, evtl. als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese
ίο Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis I 000 000 E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt aul mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäß hergestellten Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Der j3-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Substanzen zeigten ein ihrer Konsitution entsprechendes IR-Spektrum. Die Aufnahme der NMR-Spektren der Penicilline erfolgte in CD3OD-Lösung; die im Beispiel angegebenen Signale entsprechen der r-Skala; sie stimmen mit der Konstitution überein.
Beispiel
a-(Pyrrolid-2-on-l-yl-carbonylamino)-«-p-tolyl-methylpenicillin-Natrium
Es wurden 15 g 6-Aminopenicillansäure in der Mischung von 120 ml Methylenchlorid und 10 ml Triethylamin gelöst, 12,4 g 0-[D-a-(Pyrrolid-2-on-l-yl-carbonylamino)-a-p-tolylacetyl]-C-cyan-C-ethoxycarbonyl- formaldehydoxim zugegeben, die Lösung 24 Stunder im Eisschrank stehen gelassen, mit 150 ml Methylen chlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonat lösung erschöpfend ausgeschüttelt, die vereinigter Bicarbonatextrakte mit einem l:l-Gemisch vor Diethylether und Essigsäureethylester überschichtet unter rühren mit 2 η Salzsäure der pH in der wäßriger Phase auf 5,0 eingestellt, die organische Phase abge trennt, die wäßrige Phase mit frischem Ether-Essig ester-Gemisch überschichtet, unter Rühren und Kühler mit Eis die wäßrige Phase dann bis auf pH 1,5 mit 2 ι Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat in Eisschrank getrocknet und das Natriumsalz de: Penicillins mittels einer 1-m-Lösung von Natrium-2
so ethylhexanoat in methanolhaltigem Ether gefällt. Di< überstehende Lösung wurde von der zunächst öliger Fällung abgegossen und diese durch Verreiben mi Ether in ein farbloses Pulver überführt
0-Lactamgehalt: 67%.
d5 Ausbeute: 290/0.
NMR-Signalebeir:
2,5-3,05 (4H), 4,5 (3H), 5,8 (IH), 6,1-6,4 (2H] 7,4 (2H), 7,7 (3H), 8,0 (2H) und 83 - 8,6 (6H) ppm.

Claims (1)

  1. Palentanspruch: Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen der allgemeinen Formel
    CH, CO-N—CO—NH-CH-CO—NHS
    (D
    COOH
    in der
    Z für eine divalente Gruppe
    < (CH2fc— oder <
    -N—(
    Niedrigalkyl
    wobei Niedrigalkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bezeichnet, steht und m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet,
    B eine Gruppe der Formel
DE2025415A 1970-05-25 1970-05-25 Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen Expired DE2025415C3 (de)

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