DE3002659A1 - Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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- DE3002659A1 DE3002659A1 DE19803002659 DE3002659A DE3002659A1 DE 3002659 A1 DE3002659 A1 DE 3002659A1 DE 19803002659 DE19803002659 DE 19803002659 DE 3002659 A DE3002659 A DE 3002659A DE 3002659 A1 DE3002659 A1 DE 3002659A1
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Description
PATENTANWÄLTE 3 O Q 2 BITS
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK
Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8 TELEFON C089)
335025 8000 MÜNCHEN 40
Case: 970-9666 SK/Sh
BIOCHEMIE Gesellschaft m.b,H. A-6250 Kun'dl, Tyrol/Österreich
Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung
und ihre Verwendung.
030031/0841
970-9666/WA
3Q0265
Case 970-9666/WA
Neue organische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I,
R1QOC-CH-(CH„)„-CO-NH
JL ι AS
JL ι AS
NH- J IJJ ^J CH0.0. COCH,
ifH COOR
. R2 R3
worin die Reste R unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder eine Estergruppierung stehen,
R„ und R- gleich oder verschieden sein können und
jeweils für Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe stehen,
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem
a) eine Verbindung der Formel II
030031/0841
BAD ORIGINAL
3002653
- ff - 97G-9666/WA
R1OOC-CII- (CH2) ,-CO-NH —
NH0 J N ^J CH9.0. CO. CH0 II
2 ^ \ί>" w"2
COOR-,
worin die Reste R unabhängig voneinander die obigen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R„ und Rn obige Bedeutung besitzen und
R. für eine niedere Alkylgruppe steht,
umgesetzt wird;
b) eine Verbindung der Formel Ia,
-CO-NH-.—1^ S ^
| R^-OOC- | CH- I |
\ |
| NH | R | |
| I | ||
| Il | ||
| C | ||
| / | ||
| R2 |
23 I ^n UCU H
0I Ia
COOR^
worin R. und R die obenerwähnten Bedeutungen haben und
2 3
eines der beiden R' den Rest eines Esters und das
eines der beiden R' den Rest eines Esters und das
andere Wasserstoff oder den Rest eines Esters darstellt,
durch Veresterung einer Verbindung der Formel Ib
030031/0841
BAD ORIGINAL
3002658
9 70-9 666/WA
R"-OOC-CH- (CH0) -CONH fS
1 . 2 3 j I Ib
NH ^S^CHOCOCa
gh coor;1
worin R_ und R die obenerwähnten Bedeutungen haben und
beide R" Wasserstoff sind, falls beide R' in Formel Ia verschieden sind, und mindestens ein R" Wasserstoff
ist, falls bei'de R' gleich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann in einem under den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsgemisch,
z.B. in wässrigem Medium oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
wie Alkohol oder Aceton, vorzugsweise in Wasser bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 600C, vorzugsweise
von 30 bis 400C, insbesondere bei ca. 35°C durchgeführt
werden. Steht in der Verbindung der Formel II R1 für
Wasserstoff, so kann die Verbindung auch als Salz, z.B. als Älkalimetallsalz, z.B. als Mono- oder Dinatriumsalz,
eingesetzt werden. Steht R für eine Estergruppierung, so kann dies beispielsweise die TrialkylsiIyI- oder
Benzhydry!gruppe sein.
Das Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise für die
Herstellung entsprechender Ester des Cephalosporins C (die Verbindung der Formel II, in der jedes R Wasserstoff bedeutet)
angewendet werden, wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben wird.
030031/0841
BAD ORIGINAL
3Q02659
970-9666/WA
Die Esterbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, ausgeführt, wobei
entsprechende reaktive Derivate der einzuführenden Ester reste verwendet werden. So können Benzhydrylester
durch Umsetzung mit Benzophenonnydrazon z.B. in Gegenwart von Mangandioxid hergestellt werden. Trialkylsilylester
können durch Umsetzung mit Trialkylhalogensilanen z.B. in Gegenwart einer Base, wie Pyridin,
Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin oder deren Gemische, gebildet werden.
Die Produkte der Formel I können nach bekannten Methoden abgeschieden und gereinigt werden. Wo erwünscht, können
Verbindungen, in denen ein oder beide R'('s) Wasserstoff bedeuten, in bekannter Weise in Salze, z.B. Alkalimetallsalze,
umgesetzt werden. Auch die umgekehrte Reaktion ist möglich.
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar als Zwischenprodukte und können nach an sich bekannten Deacylierungsverfahren
in Verbindungen der Formel IV,
IV
worin R. obige Bedeutung besitzt,
gespalten werden.
gespalten werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind Schlüsselverbindungen für die Herstellung semi-synthetischer Cephalosporine.
0 30 031/08 4 1
970-9666/WA
Die Deacylierung der Verbindungen I, wobei die Verbindungen IV gebildet werden, kann in einer Weise ausgeführt
werden, die bekannt ist, z.B. für die Umsetzung von Cephalosporin C in 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS).
Ein bevorzugtes Verfahren ist das sogenannte Iminohalogenid/Iminoäther-Deacylierungsverfahren,
wobei z.B. ein Iminochlorid durch Umsetzung mit z.B. PCl^ gebildej/foird,
das mit z.B. Aethanol in einen Iminoäther übergeführt wird, wonach der Iminoäther --z.B. in wässriger Säure hydrolysiert
wird. Dieses Verfahren wurde erstmals für die Deacylierung von Cephalosporin C im britischen Patent
1.041.985 beschrieben, gefolgt von zahlreichen weiteren Publikationen über Modifizierungen dieses Verfahrens
(z.B. die britischen Patente 1.119.806; 1.239.814; 1.241.655 und 1.270.448).
Verbindungen der Formel IV, worin R, den Rest eines Esters bedeutet, können in dieser Form in weiteren Umsetzungen
verwendet werden oder können in bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, in 7-ACS (R = H) übergeführt
werden. Diese Hydrolyse kann abhängig vom verwendeten Estertyp sogar spontan im Reaktionsgemisch
stattfinden.
Wie an sich bekannt, bereitet die Gewinnung und Isolierung stark hydrophiler Antibiotika, wie Cephalosporin C,
Schwierigkeiten. Das Antibiotikum muss entweder durch eine Reihe von aufwendigen Adsorptions- und/oder
Chromatographieschritten gereinigt oder durch chemische Derivierung an der freien Aminogruppe der Seitenkette in
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ein bei saurem pH-Wert extrahierbares Derivat überführt werden.
Die chemische Derivierung wird in der Regel durch Acylierung mit Säurechloriden durchgeführt, die wegen der vorliegenden
wässrigen Lösung in grossem üeberschuss eingesetzt werden müssen. Dadurch können Nebenreaktionen
eintreten/ und die Isolierung reiner Antibiotika muss mit grossem Aufwand erfolgen. /
Es wurde nun gefunden, dass das erfindungsgemässe Verfahren
in Kulturfiltraten rasch und in ausgezeichneten Ausbeuten zu Verbindungen der Formel I führt. Von besonderem
Vorteil dabei ist, dass die Olefine der Formel III gegen Hydrolyse mit Wasser weitgehend stabil sind, so dass
nicht wie bei den bisher üblichen Verfahren ein grosser üeberschuss eingesetzt werden muss. Dadurch treten, wenn
überhaupt, Nebenreaktionen nur in sehr geringem Ausmass ein. Das Antibiotikum lässt sich nun in ausgezeichneten
Ausbeuten in Form der Derivate der Formel I isolieren und nach an sich bekannten Verfahren zur 7-Aminocephalosporansäure
spalten.
In der Verbindung I kann eine Estergruppe R^ jede
konventionelle schützende Estergruppe sein, welche in der Cephalosporin-Chemie angewendet wird, besonders im
Deacylierungsverfahren, das zu 7-ACS führen kann.
Bevorzugte Estergruppen sind jedoch Trialkylsilyl- und Benzhydrylgruppen. Die beiden R und die Reste R2 und
R_ sind - wenn von Viasserstoff verschieden - vorzugsweise gleich.
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970-9666/WA
Die Alkoxy- und Alkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4,
z.B. 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Die Ausgangsverbindungen Il und III sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise aus allgemein
verfügbaren Produkten hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise Einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Baispiel 1: N-(2~Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin C
14/2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat werden
in 30 ml Wasser gelöst. Hierauf werden 2,52 g Natriumbikarbonat
in kleinen Portionen unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das restliche
Kohlendioxid aus der Lösung durch Erwärmen auf ca. 35° entfernt. Es werden noch 10 ml Wasser zugesetzt und
hierauf 5,7 g Aethoxymethylen-nitroessigsäureäthylester, gelöst in 15 ml Aceton, zugesetzt. Nach einer Stunde
Rühren bei Raumtemperatur wird das Aceton abgedampft und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die
wässrige Phase wird auf pH 2 gestellt und mit frischem Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropyläther
verrieben und im Exsiccator getrocknet. Fp: 95-100° (Zers.).
Beispiel 2: N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(I) cephalosporin C
Es wird wie in Beispiel 1 angegeben gearbeitet, jedoch werden 14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat
in 300 ml Wasser ,gelöst und hierauf mit IN NaOH der
pH-Wert auf 8 gestellt. Der Aethoxymethylennitroessigester
wird in 150 ml Aceton gelöst. Die Aufarbeitung gestaltet sich gleich wie in Beispiel 1 angegeben.
Die Titelverbindung wird in guter Ausbeute und Reinheit erhalten.
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BAD ORIGiNAL
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Beispiel 3: N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(l)-cepahlosporin C
1.000 ml eines in der üblichen Weise von antibiotisch nicht aktiven Begleitstoffen gereinigten Kulturfiltrates einer
Cephalosporin C-Fermentation, enthaltend 12 g Wirkstoff/ Liter, werden durch azeotrope Destillation mit Butanol
im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt. Die wässrige Lösung wird über Filtercel filtriert und das Filtrat mit 1 N
NaOH auf pH 8 gestellt. Zu dieser Lösung werden 5,7 g Aethoxymethylennitroessigester, gelöst in 150 ml Aceton,
gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet.
14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat werden in
30 ml Wasser gelöst und, wie in Beispiel 1 angegeben, wird die Lösung des Dinatriumsalzes bereitet. Zu dieser
Lösung werden 6 ml Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester in 15 ml Aceton gegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur
6 Stunden gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben, die Titelverbindung wird mit Diisopropyläther angerieben und
im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Fp: ab 80° (Zers.)
14,2 g Cephalosporin C-Dinatriumsalz werden in 150 ml
Wasser gelöst und mit 1 N NaOH der pH-Wert auf 8,2 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 6 g Aethoxymethylenmalonsäurediäthy
lester in 50 ml Aceton gegeben und der .Ansatz bei 30° 5 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt
wie in Beispiel 1 angegeben.
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- \2f- 970-9666/WA
Beispiel 6: N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin
C
1.000 ml eines in der üblichen Weise von antibiotisch
nicht aktiven Begleitstoffen gereinigten Kulturfiltrates einer Cephalospori-n C-Fermentation, enthaltend 12 g
Wirkstoff/Liter, werden durch azeotrope Destillation mit Butanol im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Die wässrige
Lösung wird über Filtercel filtriert und das Filtrat mit 1 N NaOH auf pH 8 gestellt. Zu dieser Lösung werden 6 ml
Aethoxymethylen-malonsäurediäthylester in 50 ml Aceton gegeben und der Ansatz 8 Stunden bei 35° gerührt. Aufarbeitung
nach den Angaben von Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung.
Beispiel 7: N-(2-Carbäthoxy-2-cyano)-vinyl(I)-cephalosporin C
14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat werden
in 30 ml Wasser gelöst und die äquivalente Menge 1 N NaOH zugegeben. Zu dieser Lösung werden 4,84 g Aethoxymethylencyanessigester
in 15 ml Aceton gegeben und der Ansatz 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die alkalische
Lösung wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert
und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Abziehen des Lösungsmittels und Verreiben mit Diisopropyläther ergibt die Titelverbindung. Fp: 100-113° (Zers.)
14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz werden in 30 ml
Wasser gelöst und 2,52 g Natriumbikarbonat in kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der Kohlendioxidentwicklung
wird das restliche CO2 aus der Lösung durch
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«S
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Anlegen eines Vakuums entfernt. Es werden noch 10 ml Wasser zugesetzt und hierauf 3,6 6 g Aethoxymethylenmalonsäuredinitril,
gelöst in 15 ml Aceton, zugegeben und der Ansatz eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben ergibt die Titelverbindung. Fp: 98-110° (Zers.)
Beispiel 9; N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin C-bis-benzhydrylester
8,62 g Benzophenonhydrazon werden in 86 ml Dichlormethan
gelöst und mit 13 g MnO_ eine Stunde gerührt. Vom Braunstein
wird abgesaugt und zum Filtrat eine Lösung von 11,16 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(I)-cephalosporin C
gegeben. Es wird nun bei Raumtemperatur nachgerührt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist, das Lösungsmittel
wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird zuerst
mit NaHCO -Lösung, dann mit Wasser extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels
verbleibt die Titelverbindung als honigartiger Rückstand, der beim Anreiben mit Diisopropylather durchkristallisiert.
Fp: 80-83°.
Beispiel 10: N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl(I)-cephalosporin
C-bis-benzhydry!ester
Die Titelverbindung wird, wie in Beispiel 9 angeführt, aus 11,72 g N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl(I)-cephalosporin C
und 8,62 Benzophenonhydrazon erhalten. Fp: 65-68°.
Beispiel 11;
T-
Aminocephalosporansäure (7-ACS)
2,85 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin C
werden in 150 ml trockenem Dichlormethan suspendiert/ und
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300265!
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zu dieser Suspension werden 3,02 ml Pyridin zugesetzt,
wobei Lösung eintritt. Nun werden 5,02 ml Trimethylchlorsilan
zugegeben und 2 Stunden bei +30° weitergerührt. Anschliessend wird auf -12° gekühlt und weitere 6,34 ml
Pyridin zugesetzt. Nun wird eine Lösung von 4,15 g Phosphorpentachlorid in 50 ml trockenem Dichlormethan
so zugetropft, dass die Temperatur -10° nicht übersteigt. Der Ansatz wird noch 40 Minuten bei -10° weitergerührt.
In der Zwischenzeit werden 78 ml Methanol auf -20° gekühlt und der Spaltlösung so zugetropft, dass die Temperatur
nicht über -10° steigt. Es wird hierauf noch 30 Minuten bei -10° und 30 Minuten bei Raumtemperatur
weitergerührt. Der Ansatz wird einrotiert, der Rückstand in 10 ml 50 % Ameisensäure aufgenommen, deren pH-Wert
vorher durch Zugabe von Triäthylamin auf 2 eingestellt worden war. Es wird nun 45 Minuten bei Raumtemperatur
weitergerührt, dann durch Zugabe von Triäthylamin ein pH-Wert von 3,3 eingestellt und mit wenig 7-ACS angeimpft.
Die Titelverbindung kristallisiert beim Stehen im Kühlschrank über Nacht aus, sie wird abgesaugt, mit
Dichlormethan und Aether gewaschen und im Exsiccator getrocknet.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, werden
2,93 g N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin C zu
7-Aminocephalosporansäure gespalten. Man erhält die Titelverbindung in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit.
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ΛΤ-
4,46 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin
C-bis-benzhydrylester werden in 35 ml trockenem Dichlormethan gelöst und 4,03 ml Pyridin zugesetzt. Diese
Lösung wird auf -20° gekühlt und unter Rühren eine Lösung von 2,4 g Phosphorpentachlorid in 50 ml trockenem
Dichlormethan so zugetropft, dass die Temperatur -10° nicht übersteigt. Es wird hierauf noch 45 Minuten bei
-10° weitergerührt.r Zu diesem Ansatz werden 28 ml auf
-10° vorgekühltes Methanol auf einmal zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0° ansteigt. Es wird nun 30 Minuten
bei -10° und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zu diesem Ansatz werden in einem Guss 100 ml eisgekühlte 1 N
Salzsäure gegeben, und es wird 45 Minuten bei 0ö weitergerührt.
Durch Zugabe von 2 N NaOH wird nun ein pH von eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die
organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Beim Anreiben mit Diisopropylather kristallisiert die Titelverbindung
aus.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 13 beschrieben, werden 4,59 g N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl(I)-cephalosporin C-bisbenzhydrylester
zu 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester gespalten.
2,79 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-viny1(1)-cephalosporin C
werden in 30 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 0,7 ml Triäthylamin gelöst. Zu dieser
Lösung werden 1,5 ml N,N-Dimethylanilin und 1,27 ml Tri-
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970-9666/WA
methylchlorsilan gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur
weitergerührt. Anschliessend wird auf -15° gekühlt
und 1,25 g Phosphorpentachlorid in Portionen zugegeben. Es wird 2 Stunden bei -15° weitergerührt und dann 15 ml
Butanol so zugetropft, dass die Temperatur -10° nicht übersteigt. Nach zweistündigem Rühren bei -10° werden
30 ml Wasser zugesetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase auf pH 3,5 gestellt und mit 10 ml
Methylisobutylketon überschichtet· Die entstandene Fällung wird über Nacht gekühlt, dann abgesaugt und mit
Isopropanol nachgewaschen.
1,61 g Phosphorpentachlorid werden in 20 ml trockenem
Dichlormethan suspendiert und unter Rühren 0,63 ml Pyridin
zugesetzt und der Ansatz eine halbe Stunde bei 30° gerührt. Es wird nun auf 0° gekühlt und 4,46 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl(1)-cephalosporin
C-bis-benzhydrylester in mehreren Portionen zugesetzt. Der Ansatz wird eine halbe
Stunde bei +5° gerührt, dann auf -15° gekühlt und unter Rühren langsam 9 ml Butanol zugesetzt. Es wird 30 Minuten
bei -10° und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und mit 10 ml Eiswasser versetzt. Die Dichlormethanphase
wird mit Wasser nachgewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Ameisensäure gelöst
und 1 Stunde bei 50° gerührt. Die Ameisensäure wird schonend im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird zwischen
25 ml 0,2 N Salzsäure und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird auf pH 3,5 gestellt, wobei die Titelverbindung
kristallisiert.
030031/0841
Claims (3)
- -S- ■Patentansprüche;1\ Neue organische Verbindungen der Forniel IR1OOC-CH-(CH2)3-CO-KHNHCH|ί - COOR1worin die Reste R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Estergruppierung stehen,R_ und R_ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe stehen.
- 2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassa) eine Verbindung der Formel II,030031/0841BAO-GRfGlNAL- 2 - 970-9666/WAR OOC-CH-(CH2)3-CO-NH —j f" ^81^-CH2-O-CCKCH3 IXworin die Reste R- unabhängig voneinander obige Bedeutungen besitzenmit einer Verbindung der Formel IIIR4O-CH=C^ IIIR3worin R„ und R obige Bedeutung besitzen und R. für eine niedere Alkylgruppe steht,umgesetzt wird?
b) eine Verbindung der Formel Ia,R1-OOC-CH- (CH2) -CO-NH-pY'8 ^NH O V• ι IaCH COOR'•ι 1/CN
R2 R3worin R. und R die obenerwähnten Bedeutungen haben und eines der beiden R| den Rest eines Esters und das andere Wasserstoff oder den Rest eines Esters darstellt,durch Veresterung einer Verbindung der Formel Ib030031/0841BAD ORIGINAL- 3 - 970-9666/WAR^-OOC-CH-(CH-) -CONH-I 4 3 ι ι ι τ.CH
CR2worin R2 und R_ die obenerwähnten Bedeutungen haben und beide R£ Wasserstoff sind, falls beide R' in Formel Ia verschieden sind, und mindestens ein R" Wasserstoff ist, falls beide R^ gleich sind. - 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV,2
Ο-'.00R1worin R für Wasserstoff oder eine Estergruppierung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, wiedergegeben in Patentanspruch 1, nach an sich bekannten Methoden deacyliert.030031/084 1
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