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DE1942693C2 - Verfahren zur Herstellung von (-)-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillintrihydrat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (-)-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillintrihydrat

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Publication number
DE1942693C2
DE1942693C2 DE1942693A DE1942693A DE1942693C2 DE 1942693 C2 DE1942693 C2 DE 1942693C2 DE 1942693 A DE1942693 A DE 1942693A DE 1942693 A DE1942693 A DE 1942693A DE 1942693 C2 DE1942693 C2 DE 1942693C2
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DE
Germany
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penicillin
acid
penicillins
ampicillin
amino
Prior art date
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Application number
DE1942693A
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English (en)
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DE1942693A1 (de
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Anthony Alfred Walter Reigate Surrey Long
John Herbert Charles Cliftonville Dorking Surrey Nayler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Original Assignee
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
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Publication date
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Application filed by BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB filed Critical BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Publication of DE1942693A1 publication Critical patent/DE1942693A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1942693C2 publication Critical patent/DE1942693C2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

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Description

COOH
und ihrer Salze mit Basen und Säuren beschrieben. Die Hydroxylgruppe kann in meta- oder para-Stellung ste-
hen. In dieser Patentschrift ist daraufhingewiesen, daß die Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkettensäure enthaiten und somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen existieren, deren Herstellung neben der Herstellung der Razemate zur Erfindung gehören. Das Verfahren zur Herstellung der Epimeren, insbesondere des (-)-a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-trihydrats, und der zu ihrer Herstellung benötigten enantiomeren Seitenkettensäuren ist nicht beschrieben.
Die speziell beschriebenen Diastereomeren-Gemische von a-Amino-m- und -p-hydroxybenzylpenicillin zeigen bei in vivo-Versuchen an der infizierten Maus gegen zwei gram-negativ3 Keime, nämlich Salmonella typhimurium und Klebsiella pneumoniae, bei oraler und subcutaner Gabe eine etwas günstigere Wirkung als Ampicillin. Das Diastereomeren-Gemisch der m-Hydroxy verbindung ist sowohl bei oraler als subcutaner Gabe gegenüber den Keimen wirksamer als das Diastereomeren-Gemiscfl der p-Hydroxyverbindung.
Das in der DE-PS 12 59 558 als Diastcrecmeren-Gemisch beschriebene Carbenicillin und Ticarcillin besitzt ähnlich wie Ampicillin eine stark polare Gruppe in den Seitenketten, die das antibiotische Wirkungsspektrum nachhaltig beeinflußt. Die Wirksamkeit gegen gram-negative Keime ist deutlich besser als bei Penicillin G. Besonders auffallend ist die Empfindlichkeit fast aller Stämme von Pseudomonas aeruginosa gegenüber Carbenicillin und Ticarcillin. Carbenicillin und Ticarcillin decarboxylieren partiell zu Benzylpenicillin bzw. 3-Thienj 'methylpenicillin, sie sind nicht säurefest und werden nach oraler Gabe nur geringgradig resorbiert. Die beiden epimeren Formen dieser Verbindungen epimerisieren in Lösung vollständig zu den Diastereomeren-Gemischen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von (-)-a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-trihydrat zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Das (-)-ar-Aminop-hydroxybenzylpenicillin-trihydrat wird nachstehend kurz mit Amoxyciliin bezeichnet.
Die absolute sterische Konfiguration der Seitenkettensäure des Amoxycillins wurde erst nachträglich 20
bekannt. Es wurde festgestellt, daß die Seitenkettensäure des Amoxycillins ebenso wie die des Ampicillins sterisch der D-Reihe zugeordnet werden muß; vgl. J. Chem. Soc. (C), 1971, S. 1920 .bis 1922.
Amoxyciliin weist wesentlich bessere Eigenschaften auf als das Breitspektrum-Penicillin Ampicillin. Amoxyciliin entspricht in seinem antibiotischen Wirkungsspektrum und seiner in, vitro-Aktivität weitgehend dem Ampicillin, es zeichnet sich aber überraschenderweise beim Menschen durch eine stark verbesserte enterale Resorptionsquote nach oraler Gabe und hohe Serumspiegel, hohe Initialserumspiegel, günstige Eliminationshalbwertszeit, eine rascherer Wirkung gegenüber bestimmten pathogenen Keimen und eine wesentlich höh.Te Säurestabilität aus.
Nachstehend ist die Säurestabilität verschiedener Penicilline (Spaltungsgeschwindigkeit) tabellarisch zusammengefaßt:
Tabelle I Penicillin Halbwertszeit
3,5 min1)
160 min1)
68 min2)
12 h3)
30 min4)
17 h3)
Penicillin G
Penicillin V
Phenethicillin
Ampicillin
Carbenicillin
Amoxyciliin
') gemessen bei pH 1,3 und 33° C in 50prozentigem Äthanol 2I gemessen in reinem Wasser
J) gemessen in simuliertem Magensaft pH 1.5 bei 37° C 4) gemessen bei pH 2 und 37° C
Die vier epimeren a-Amino-m- uni -p-hydroxybenzylpenicilline und die 1 : 1-Empimeren-Gemische wurden ferner in vitro auf ihre antibaktericlle Wirksamkeit untersucht und mit den beiden Epimeren des a-Aminobenzylpenicillins verglichen. Die bei 5 gram-negativen Keimen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Ringsubstituent
Drehsinn der Seitenkettensäure
MHK, Hg/ml E. coli
Proteus mirabilis
Salm, lyphi
Shigella flexneri
Kleb, pneum.
H
H
m-OH
m-OH
m-OH
p-OH*)
p-OH
p-OH
*) Trihvdral
5 1,25 - 0,6 12,5 2,5
12,5 2,5 2,5 - 5
5 25 1,25 2,5 1,25
25 1,25 12,5 25 12,5
12,5 1,25 5,0 12,5 2.5
5 12,5 1,25 2,5 1.25
25 5,0 12,5 12,5 —
12,5 5,0 12.5 5,0
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die von den (-)-Isomeren der Seitenkettensäuren abgeleiteten Penicilline in vitro ganz allgemein aktiver sind als die von den entsprechenden (+Hsomeren abgeleiteten Penicilline, wobei der Aktivitätsunterschied der epimeren α-Amino-hydroxybenzylpenicilline stärker ausgeprägt ist als bei den epimeren Formen des a-Amino-benzylpenicil-Iins. Das (-)-Epimere von a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin ist in vitro im Vergleich zu Ampicillin gegenüber Salmonella typhi aktiver.
In einer weiteren Versuchsreihe wurde das (+)-Epimere, das (-)-Epimere und das I : 1-Epimerengemisch von cr-Amino-p-hydroxybenzylpeniciliin Totenkopfäffchen oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabfolgt und die Serumkonzentration der Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in die in Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
a-Amino-p hydroxybenzylpenicillin
mittlere Serumkonzentration, μ§/πι1 1A h lh 2 h
4 h
6h
(—)-Epimer *) 11,3 16,8 9,0 3,6 0,85
Epimeren-Gemisch 14,7 20,9 14,9 5,2 1,2
(+)-Epimer 23,5 30,2 17,5 <10,0 < 10,0
*) Trihvdrat
Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß bei Totenkopfäffchen überraschenderweise das (+)-Epimere und das Epimeren-Gemisch besser resorbiert werden als das (-)-Epimere, d. h. das Amoxycillin.
Die wirksamsten Epimeren des a-Amino-m- und -phydroxybenzylpenicillins wurden auch in Resorptionsuntersuchungen an menschlichen Freiwilligen mit Ampicillin verglichen. Gruppen von nüchternen Versuchspersonen wurden jeweils 500 mg des entsprechenden Penicillins oral in Kapselform verabreicht und in regelmäßigen Zeitabständen wurden Blutproben entnommen und biologisch untersucht, um die Senjmkonzentration der Penicilline festzustellen. Außerdem wurde innerhalb der ersten 6 Stunden der Urin gesammelt und in entsprechender Weise untersucht, um den Anteil der verabreichten Dosis zu bestimmen, der durch die Nieren ausgeschieden wurde. Die Mittelwerte sind nachstehend in Tabelle IV angegeben, wobei sich A auf das (-)-Epimere des a-Amino-m-hydroxybenzylpenicillins, B auf das (-)-Epimere (Amoxycillin) und C auf das (+)-Epimere des a-Amino-p-hydroxybenzylpe-
J5 niciliins bezieht.
Tabelle IV
Penicillin
mittlere Serumkonzentration, μ$/π\1 Wh lh 2h 4h
6 h
im Urin ausgeschieden (0-6 h) in %
Ampicillin 1,29 3,12
A 0,91 2,50
B 2,9 8,25
C < 1 6 < 1 6
4,06 1,16 0,38 42
2,86 1,15 0,44 31
10,75 3,1 1,13 74,5
<1,6 <1,6 <1,6 4
Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß der Serumspiegel des (-)-Epimeren des a-Amino-m-hydroxybenzyipenicillins nach oraler Gabe wesentlich niedriger liegt, als bei einer enisprechenden Ampicilündosis. Andererseits ist der Serumspiegel des (-)-Epimeren des a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillins (Amoxycillin) überraschenderweise mehr als doppelt so hoch als der Serumspiegel des Ampicillins und in einigen Fällen dreimal so groß als der Serumspiegel des (-)-Epimeren des a-Amino-m-hydroxybenzylpsnicillins, Auch die Urinspiegel stimmen vollständig mit diesen Ergebnissen überein. Bei Ampicillin und dem (-)-Epimeren des a-Aminom-hydroxybenzylpenicillins werden in den ersten 6 Stunden nach oraler Gabe nur etwa 42 bzw. 31% der Dosis renal ausgeschieden, während bei Amoxycilün 74,5% der Dosis im I Irin nachgewiesen werden konnten. Dies bedeutet, daß mindestens 75% des oral verabreichten Amoxycillins resorbiert worden sind. Das (-f-)-Epimerc des a-Amincvp-hydroxybenzylpenicillins wird ηrlil signifikant resorbiert.
Ferner wurde festgestellt, daß die in vivo-Aktivität von Amoxyciirn gegenüber bestimmten Keimen größer ist, als seine in vitro-Aktivität dnd seine erreichbaren hohen Blutspiegel es erklären. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor, die an der infizierten Miius
bo durchgeführt wurden. Es wurde die Dosis curativa (CD50) gegenüber den nachstehend in Tabelle V aufgeführten Keimen bestimmt. Die in vitro-Aktivität von Ampicillin und Amoxycillin gegenübtr diesen Keimen ist praktisch identisch. Die Versuchstiere wurden intraperitoneal infiziert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral bzw. subcutan unmittelbar nach1 der Infektion gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt. _·
Tabelle V 19 42 693 ii, mg/kg S. C. 8 Amoxycillin
7 Testkeim Ampicillin 0,26
Amoxycillin 0.58 5,0
mittlere CDi 0,16 7,7 0,49
Streptococcus pyogenes p.o. 1,1 0,68 41
Streptococcus pneumoniae Ampicillin 0,34 60 17
Staphylococcus aureus 0,45 21 31 15
Escherichia coli 5,2 7 52
Salmonella typhimurium 0,66 7
Proteus mirabilis 35
13
11
Aus Tabelle V ist ersichtlich, daß bei oraler Gabe das Amoxycillin therapeutisch wirkungsvoller ist als Ampicillin, weii bei oraier Gabe inii AmOXyciiuii höhere Serumspiegel erreicht werden als mit Ampicillin. Bei subcutaner Gabe der beiden Verbindungen sind die Serumspiegel praktisch gleich, doch ist Amoxycillin überraschenderweise gegenüber den Keimen therapeutisch wirksamer als Ampicillin.
Die ungewöhnliche Kombination von außerordentlich breitem Wirkungsspektrum und hoher Resorption nach oraler Gabe bei Amoxycillin bietet einmaligen Vorteil gegenüber sämtlichen bekannten Breitspektrum-Penicillinen, insbesondere gegenüber Ampicillin. Amoxycillin hat einen schneller eintretenden und ausgeprägteren bakteriziden Effekt gegenüber einigen wichtigen Keimen als Ampicillin.
Als Schutz für die nach Abtrennung der Carbobenzyloxygruppe freie Aminogruppe der Seitcnkettensäure kommt beispielsweise ihre Protonisierung infrage. Die (NHj®)gruppe wird nach der Acylierung durch Neutralisation wieder in die freie Arnino°runn€ überführt.
Beispiele für geschützte Aminogruppen, die nach der Acylierung durch schwach saure Hydrolyse wieder in die Aminogruppe zurückverwandelt werden, sind Enamingruppen der nachstehend angegebenen allgemeinen Teiistruktur I oder deren Tautomere sowie o-Hydroxyarylidengruppen der nachstehend angegebenen allgemeinen Teilstruktur II oder deren Tautomere
R2-C
R1
yc\
,CHj
Ν —
H
oder
N-H
(D
^ O'
(Π)
In den allgemeinen Teilstrukturen I und II bedeuten die punktierten Linien Wasserstoffbrückenbindungen. In der allgemeinen Teilstruktur I stellt R1 einen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom dar oder R1 to und R2 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring, und R3 bedeutet einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen Arylrest. In der allgemeinen Teilstruktur II bedeutet Z den Rest eines substituierten oder nichtsub- μ stituierten Benzol- oder Naphthalinringes. Beispiele für geschützte Aminogruppen, die nach der Acylierung durch schwach alkalische Hydrolyse wieder in die Aminogruppe überführt werden können, sind /?-Sulfon\liithoxycarbonylaminogruppen der allgemeinen Formel R SO, Cii, - Ci!, - O - CO - NH -, in der K
ι einen substituierten oder nichtsubstituierten AIk)I-. Aralkyl- oder Arylresl bedeutet.
Die Herstellung des Amoxycillins durch Trennung des Epimeren-Gemisches von (±)-a-Amino-p-hydrox> benzylpenicillin gelang nicht; außerdem wäre ein derar-
-, tiges Verfahren für die technische Herstellung zu aufwendig. Deshalb wird zur Herstellung des Amoxycillins die entsprechende enantiomere Seitenkettensäure in der (-J-F(T.,~,r. eingesetzt. Die Herstellung dieses Enutiomers durch Spaltung der racamischen dl-a-Amino-phydroxyphenylessigsäure mit üblichen optisch aktiven Hilfsstofien zur Spaltung von dl-o-Aminophenylessigsäure, wie 10-Campfersulfonsäure oder Bromcampfersulfonsäure oder mit Chinidin, Brucin oder Ephedrin gelang nicht. Überraschenderweise wurde festgestellt,
, daß sich dl-a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure in Form ihres N-Benzyloxycarbonylderivats mi' Chinintrihydrat als optisch aktivem Hilfsstoff in Äthanol in guter Ausbeute in das kristalline Chininsalz der (-)-Säure überführen läßt, während das Chininsalz der (+ )-
ι Säure in Lösung bleibt. Das Chininsalz der (-)-Säure wird mit Natronlauge in die Komponenten zerlegt. Die erhaltene (-J-a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylessigsäure wird gegebenenfalls zur(-)-a-Aminop-hydroxyphenylessigsäure katalytisch hydriert. Die im wesentlichen optisch reine (-)-Seitenkettensäure ist neu.
Die Herstellung der racemischen dl-o-Amino-phydroxyphenylessigsäure erfolgt in an sich bekannter Weise aus Anisaldehyd, Natriumcyanid und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung, Hydrolyse des intermediär entstandenen a-Aniino-p-methoxyphenylacetonitrils mit Salzsäure und Spaltung der Methoxygruppe mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure.
Beispiel 1
a) Spaltung des Rademats der a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylessigsäure ,
224 g dl-a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylessigsäure und 285 g Chinin-trihydrat werden in 2.5 Liter siedendem Äthanol gelöst. Danach läßt man die Lösung abkühlen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristalüsiert. Es wird das Chininsalz der linksdrehenden Säure in einer Ausbeute von 76% der Theorie erhalten; [«]-? = -158-5° (c = 1 in Methanol). In der Mutterlauge befindet sich das andere optische Isomere.
68g des Chininsalzes werden mit verdünnter Natronlauge versetzt. Das in Freiheit gesetzte Chinin wird mit
C Il N
63,9 4,9 4,7
64,1 5.2 4,7
Diüthylather extrahiert. Die wiülrige Lösung wird angesäuert. Hierbei fallt die linksdrehende Säure aus, die abfiltriert und zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wirii. Ausbeute 28g (85% d. Th.) (-)-a- Benzylcm carbonylamino-p-hydroxyphenylessigsäure vom 1.150 bis 161° C; l«|"' = -120° (c - I in Methanol).
bcr.:
gel":
b) Herstellung des (-)-Epimcrcn des a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyben/y !penicillins
tine stark gerührte Lösung von 20g der nach a) erhaltenen (-l-a-Ben/.yloxycarbonylamino-p-hydruxyphcr;v!cssi"süürc und 8 1 ";! 2 6-Lu!:d:ri ir. I!!! "i! reiner:', wasserfreiem Aceton wird bei -5° C tropfenweise mit 6,3 ml Chlorameisensüureäthylestcr versetzt. Das Gemisch wird noch 30 Minuten bei -5° C bis i-5° C stehengelassen, sodann sehr rasch mit einer eiskalten Lösung von 14,3 g 6-Aminopenicillansäure und 10,5 ml 2,6-Lutidin in 140 m! Wasser versetzt und 30 Minuten bei 0 bis 5° C gerührt. Anschießend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erhöht. Hierauf wird die Lösung bei verminderter Temperatur und vermindertem Druck zwecks Entfernung des Acetons eingeengt. Anschlieüv nd wird das erhaltene wäßrige Konzentrat mit 100 ml Methylisobutylketon überschichtet und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert ven 2 eingestellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit ausreichender Menge wäßriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, bis sich ein neutraler pH-Wert der wäßrigen Phase von 7 einstellt. Durch Abtrennen der Schichten und Eindampfen der neutralen wäßrigen Lösung bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck werden 32 g (92% d. Th.) des Natriumsalzes der 6-[(-)-or-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure erhalten.
c) (-i-o-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-trihydrat Eine Suspension von 40 g eines 5prozentigen PaIIa-
dium-auf-Calciumcarbonat-Katalysators in 150 ml Wasser wird 1 Stundein Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird eine Lösung von 16 g des nach b) erhaltenen Natriumsalzes von 6-[(-)-a-Benzyloxycarbonylaminop-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure in 50 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch 40 Minuten in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Sodann wird der Katalysator durch eine Schicht Kieselgur abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 1,9 eingestellt und dreimal mit jeweils 50 ml Methylisobutylketon gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann auf einen pH-Wert von 5,1 eingestellt und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 75 ml eingeengt. Das sich abscheidende farblose kristalline Produkt wird abfiltriert, mit wenig Wasser und dann mit Aceton und schließlich mt Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Ausbeute 6,3 g (567« d. Th.) der Titel verbindung in Form des Trihydrats; [α]$ = +2464° (c = 0,1 in H2O).
3 H2O- IO
ber.:		 C
45 8		 H
60		 N
10,1		 S
7,6
ge f.: 46,0 6,5 10,3 7,4
B e i s ρ i e I 2
a) (-)-<r-Amino-p-hy<!roxyphenylessigsäure Eine Suspension von 21,8 g der nach Beispiel 1 a) erhaltenen (-l-a-Benzyloxycarbonylamino-a-ip-hydroxyphenyD-essigsäure in 180 ml Wasser wird mit verdünnter Natronlauge aul eine pH-Wert von 8,7 eingestellt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 2,2 g des PaI-ladiumkatalysators gemäß Beispiel 1 c) versetzt und in Wasserstofl'atmosphäre geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Sodann wird der Katalysator durch eine Schicht Kieselgur abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden tr^r<*lr*',i*t ttrwl ·ιιιΓ «inon nM-Worl UAn ^O ^irwiictMIl 'Vlbllllgt WIIU «<U· U(IIWiI f' ■ ■ .·*.!· tut* .* , ** ~ · · t £, w *j > «. ■ * > .
Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt scheidet sich in Form eines gelatinösen Niederschlages ab, der sich beim Kochen des konzentrierten Gemisches wieder auflöst. Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich farblose kristalline (-)-e- Amino-p-hydroxyphenylessigsäure ab. Sie wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 10,1 g (83% d. Th.) vom F. 225 bis 226° C; [a\fi = -108° (c = 1 in H2O).
H ,NO.,; ber.: C H N
c» ge f.: 57,5 5,4 8,4
57,2 5,4 8,3
NMR-Spektrum (D2O + NaOD): Multiplen, angt jrdnet um r3,15 (4H, aromatisch), Singulett r5,8 (HI >N-CH<).
b) (-)-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-d-aminoa-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure
Ein Gemisch von 3,34 g (0,02 Mol) der nach Beispiel 2 a) erhaltenen (-)-e-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure und 20 ml Methanol wird mit 60 ml einer 0,324 η Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (0,0195 Mol) versetzt. Beim Erwärmen der Suspension fast bis zum Siedepunkt wird eine klare Lösung erhalten; beim Erhitzen unter Rückfluß scheidet sich das kristalline Natriumsalz der Aminosäure ab. Die kochende Suspension wird innerhalb von 10 Minuten mit 2,4 ml (0,022 MoI) Acetessigsäuremethylesterin 20 ml Methanol versetzt. Nach weiterem 20minütigem Kochen wird eine klare Lösung erhalten, die weitere 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Sodann wird das Methanol bei einer Badtemperatur von 130° C abdestilliert und gleichzeitig mit derselben Geschwindigkeit durch wasserfreies Toluol ersetzt.
Nach Zusatz von 90 ml Toluol scheidet sich ein weißer kristalliner Feststoff ab. Die Behandlung wird solange fortgesetzt, bis die Destillationstemperatur auf 100° C angestiegen ist und insgesamt 170 ml Toluol zugesetzt sind. Hierauf wird die Suspension etwa 15 Stunden bei 5° C stehenlassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit wasserfreiem Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40° C über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 4,5 g (95% d. Th.) Natriumsalz der (-)-N-ii-Methoxycarbonylpropen-2-yI)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure.
ii
C II
C11H14NO5Na; ber.: 54,4 4,9
gel".: 54,35 4,9
4.9
4,9
IR-Spektrum (Nujol): 3300 cm1 (Nil), 1655 cm-' (C=O) und 1560 m' (COO).
c) (-)-a-Amin&-p-hydro.xybenzylpenicillin-trihyclrat
Eine Suspension von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 25 ml Wasser wird mit lOprozentiger Natronlauge unter Rühren auf einen pH-Wert von 7,8 eingestellt. Wahrend der Zugabe der Base soll der pH-Wert nicht über 8,0 ansteigen. Hierauf werden 40 ml Aceton zugegeben und die Lösung wird auf-100C abgekühlt.
25 ml wasserfreies Aceton werden unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis -8° C mit 1,0 ml (0,0104 Mol) Chlorameisensäureäthylester, anschließend mit 1,5 ml einer lprozentigen Lösung von N-Melhylmorpholin in Aceton und schließlich noch mit 2,87 g (0,01 Mol) des nach Beispiel 2 b) erhaltenen Natriumsalzes der (-)-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure versetzt. Nach Zusatz von 15 ml kaltem wasserfreiem Aceton wird das Gemisch 30 Minuten bei -10° C gerührt, sodann mit der erhaltenen Lösung des Natriumsalzes der 6-Aminopenicillansäure und 20 ml kaltem wasserfreiem Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -10°Cgerührt. Hierauf wird das Aceton bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wäßrige Lösung wird mit 40 ml Methylisobutylketon versetzt, auf 5° C abgekühlt, kräftig gerührt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,9 eingestellt. Das Gemisch wird 75 Minuten bei 5 bis 10° C und einem pH-Wert von 0,9 stehengelassen. Die entstandene wäßrige Schicht wird mit 10 ml Methylisobutyikeion gewaschen. Danach wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird auf 5° C abgekühlt und mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 5,2 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten bei 5° C gerührt und sodann unter vermindertem Druck bei 20° C bis auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Es scheidet sich das Trihydrat von ·*■*> (-J-a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin in weißen Kristallen ab. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und an der Luft bei 40° C getrocknet. Das Produkt ist im Infrarotspektrum sowie kernmagnetischen Resonanzspektrum und im Papierchromato- w gramm identisch mit der in Beispiel 1 c) erhaltenen Verbindung (Ausbeute 2,8 g).
B e is ρ i e i 3
Das vorstehend unter Beispiel 2 b) beschriebene Acetessigsäuremethylester-Addukt kann auch auf folgende Weise hergestellt und umgesetzt werden:
Eine Suspension von 4,32 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Wasser wird durch vorsichtige Zugabe von lOprozentiger Kalilauge auf einen pH-Wert eo von 7,8 eingestellt. Dann werden 80 ml Aceton zugesetzt, und die Lösung wird auf-10° C abgekühlt.
50 ml wasserfreies Aceton werden unter Rühren und bei einer Temperatur von -10 bis -8° C mit 2,0 ml (0,0208 Mol) Chlorameisensäureäthylester, dann mit 3 mi einer iprozentigen Lösung von N-Methyimorpholin in Aceton und schließlich mit 5,74 g (0,02 Mol) Natriumsalz der (-VN-il-Methoxycarbonylpropen-lyl)-o-amino-o-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure versetzt. Nach Zusatz von 3Λ ml kaltem wasserfreiem Aceton wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei -10° C gerührt, dann aur-25° C abgekühlt und rasch durch eine mit Säure gewaschene Kieselgurschicht filtriert. Der Filterrückstand wird mit 20 ml kaltem wasserfreiem Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter Rühren mit der kalten, wäßrigen Acetonlösung des Kaliumsalzes der 6-Aminopencillansäui'e versetzt.
Die entstandene klare Lösung wird ohne äußere Kühlung weitere 30 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck bei Temperaturen unterhalb 20° C zurTrockene eingedampft. Dergummiartige Rückstand wird unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 9,7 g Rohprodukt. 9,5 g des Rohprodukts werden mit 70 ml wasserfreiem Methanol digeriert. Die Lösung wird von einer geringen Menge (0,54 g) 6-Amino-penicillansäure abfiltriert. Das gelb gefärbte Filtral wird 5 Minuten mit 2,3 g Aktivkohle gerührt und sodann abfiltriert. Das Filtrat wird mit 250 ml wasserfreiem Isopropanol verdünnt und die Kristallisation dann durch Anreiben eingeleitet. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei einer Temperatur von 5° C stehengelassen. Die abgeschiedenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 3.5 g Kaliumsalz des Halbhydrats der 6-((-)-N-(l-Methoxyearbonylpropen - 2 - > 1) - α - amino - α - (ρ - hydroxy phenyl) - acetamido]-penicillansäure.
C HNSK
C2,H.mN-,O-SK · 0.5H:O;ber.:49,4 4.9 8.25 6,25 7,65 gef: 49,25 5,2 8.3 6.35 7,6
Durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung dieses Salzes auf einen pH-Wert von 2 werden sehr schnell Acetessigsäuremethylester und (-)-ar-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin freigesetzt. Die Aufarbeitung erfolg, gemäß Beispiel 1 c).
Beispiel 4
Umsetzung von 6-Aminopencillansäure mit (-)-<r-Amino-iMp-hydroxyphenylJ-acetylchlorid-hydrochlorid
1,67 g der nach Beispiel 2 a) erhaltenen (-)-a-Aminoa-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure werden in 50 ml Acetylchlorid suspendiert und auf 0° C abgekühlt. Sodann werden 4,16 g fein gepulvertes Phosphorpentachlorid unter Rühren eingetragen.
Nach Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid wird 90 Minuten trockener Chlorwasserstoff in die eiskalte Mischung eingeleitet. Anschließend wird 1 Stunde trokkener Stickstoff eingeleitet Es scheidet sich eine gummiartige Substanz ab, die schließlich kristallisiert. Der erhaltene gelbe körnige Feststoff wird abfiltriert, gut mit wasserfreiem Diäthyläther ausgewaschen und dann unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, da er sich in Anwesenheit feuchter Luft sehr rasch zersetzt. Ausbeute 1,27 g. Die Verbindung zeigt die charakteristische Carbonylabsorption bei 1780 cm-· und wird daher als das Säurechlorid-hydrochlorid angesehen.
0,63 g 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser werden auf einen pH-Wert von 6,2 eingestellt und mit 80 ml
Aceton versetzt. Sodann wird die Lösung aul'0° C abgekühlt und mit dem testen Säiircchlorid-hydrochlorid (1,27 g) im Verlauf von IO Minuten antcilsweisc versetzt. Nach Zusatz etwa der I IaIfIe ist der pl i-Wert auf 2 abgefallen, und er wird während des Zusatzes der Restmenge mit lOpro/entigcr Natronlauge auf diesem Wert gehalten.
Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0° C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt.
Die konzentrierte Lösung wird durch Kieselgur filli ierl und das f-'iltral zweirnai mit jeweils 25 ml Methylisobutylketon gewaschen. Sodann wird die wäßrige Lösung bei niedriger Temperatur und unter vermindertem -) Druck bis auf etwa 20 ml eingedampft. Die Lösung wird nochmals durch Kieselgur filtriert, das F.itrat auf einen pl I-Wert von 5 eingestellt und gemäß Beispiel 1 c) aufgearbeitet. Es werden l,6g(-)-a-Amino-p-hydroxybenzylpencillin-trihydrat erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von (-)-a-Amino-phydroxybenzylpenicillin-trihydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man dl-c-Benzyloxycarbonylamino^p-hydroxyphenylessigsäuremitChinintrihydrat in Äthanol umsetzt, aus dem entstandenen kristallinen Chininsalz der (-)-a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylessigsäure mit verdünnter Natronlauge das Chinin in Freiheit setzt und abtrennt, die wäßrig-alkalische Lösung ansäuert und in an sich bekannter Weise die entstandene (-)-a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydrophenylessigsäure - gegebenenfalls nach Abtrennung der Carbolbenzyloxygruppe durch katalytische Hydrierung oder ein zur Amidbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat davon, dessen Aminogruppe geschützt sein kann, mit 6-Aminopenicillansäure oder ihren Salzen in wäßrigem Medium umsetzt und das erhaltene Produkt, nach Abspaltung allenfalls vorhandener Schutzgruppen, aus einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 5 bis 5,2 zur Kristallisation bringt.
    Bestimmte Mangel des biosynthetisch hergestellten Benzylpenicillins (Penicillin G) und Phenoxymethylpenicillins (Penicillin V) ließen es wünschenwert erscheinen, die guten Eigenschaften dieser Verbindungen in neuen Penicilliinen zu erhalten, gleichzeitig aber ihre Mangel zu beheben. Penicillin G wirkt nämlich im wesentlichen nur gegen gram-positive Bakterien, es ist nic.it säurefest und es wird bei oraler Gabe schlecht resorbiert. Penicillin V ist etwas weniger aktiv als Peni- J5 cillin G gegenüber gram-negativen und gram-positiven Bakterien, es hat jedoch eine höhere Säurestabilität, und es wird bei oraler Gabe besser resorbiert. Beide Penicilline sind nicht penicillinasefest. Besonderes Interesse wurde der Überwindung resistenter Mikroor- -to ganismen, der Stabilität gegenüber der von bestimmten Bakterien gebildeten ,ß-Lactamase, einer verbesserten Säurestabilität, einer höheren Resorption bei oraler Verabfolgung und einer Verbreiterung des antibiotischen Wirkungsspektrums gewidmet.
    M it der Veröffentlichung der Isolierung von 6-Aminopenicillansäure und der Möglichkeit ihrer Acylierung in der Zeitschrift Nature, Bd. 183 (1959), S. 257 bis 258, begann in der Penicilli nchemie eine neue Ära. Erst seit diesem Zeitpunkt besteht die technische Möglichkeit, die 6-Aminopenicillansäure in größeren Mengen herzustellen und sie durch Acylierung und andere Reaktionen an der 6-Aminogruppe in solche »halbsynthetischen« Penicilline zu überführen, die biosynthetisch über Precursor-Carbonsäuren nicht zugänglich waren. Die Arbeiten auf diesem Gebiet führten unter anderem zur Entwicklung der im der DE-AS 11 39 844 beschriebenen a-Aminoacylpenicilline, des in der DE-PS 1143 817 beschriebenen a-Phenoxyäthylpenicillins und a-Phenoxypropyilpenicillins (Phenethicillin und Propicillin), der in den DE-PS 11 49 717,12 05 103 und 12 05 104 beschriebenen Penicillinase-festen Isoxazolylpenicilline. Cloxacillin, Dicloxacillin und FIucloxacillin, des in der DE-PS 11 56 078 beschriebenen D(-)-a-Aminobenzylpenicillins (Ampicillin), der in der DE-PS 12 49 280 als Diastereomeren-Gemische beschriebenen a-Amino-hydroxybenzylpenicilline und des in der DE-PS 12 95 558 als Diastereomeren-Gemische beschriebenen Carbenicillins und Ticarcil-Iins. Im Prioritätszeitpunkt lag die Zahl der bekannten halbsynthetischen Penicilline weit über 5000; vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, 1968, Bd. 2* S. 1571 bis 1639, insbes. S. 1576.
    Von den vorgenannten Penicillinen gehören Penicillin G, Penicillin V, a-Phenoxyäthylpenicillin und ar-Phenoxypropylpenicillin zu den Penicillinen mit schmalem Wirkungsspektrum, die mit Ausnahme von Penicillin G säurefest und oral applizierbar sind. Penicillin V hat zwar gegenüber Penicillin G den Vorteil der oralen ApplikationsfahigkeiL, dieser Vorteil wird jedoch erkauft durch eine Minderung der Wirkungsintensität. Penicillin V entspricht im übrigen im aatibakterieljen Wirkungsspektrum dem Penicillin G.
    a-Phenoxyäthylpenicillin und a-Phenoxyprcpylpenicillin entsprechen dem Indikationsbereich von Penicillin G und V, in den prinzipiellen Eigenschaften weichen sie nur generell vom Penicillin G ab. Beide Penicilline kommen als Diastereomeren-Gemische in den Handel. Die L-Form ist in beiden Penicillinen mikrobiologisch aktiver als die D-Form. Das Diastereomeren-Gemisch von a-Phenoxyäthylpenicillin besitzt jedoch eine höhere Aktivität als die beiden einzelnen Stereoisomeren.
    Auch a-Aminobenzylpenicillin besitzt wie das vorgenannte a-Phenoxyäthyl- und <r-Phenoxypropylpenicillin ein zusätzliches Asymmetriezentrum. Hier ist im Gegensatz zum a-Phenoxyäthyl- und a-Phenoxypropyipenicillin die D-Form - die als Ampicillin bezeichnet wird - dem L-Isomeren deutlich in der biologischen Aktivität überlegen. Ampicillin nimmt unter den Penicillinen insofern eine Sonderstellung ein, als es auch gegen eine größere Zahl von gram-negativen Keimen, z. B. gegen Salmonellen, Shigcllen und Enterococcen, teilweise auch gegen Proteus, nicht aber gegen Pyocyaneus (Pseudomonas aeruginosa) wirksam ist. Eine solche Erweiterung des antibiotischen Wirkungsspektrums, die Ampicillin zu einem echten Breitbandantibiotikum macht, ist bei den übrigen Penicillinen unbekannt. Hervorzuheben ist auch die erhöhte Säurestabilität des Ampicillins. Nach oraler Gabe wird Ampicillin jedoch nur mäßig resorbiert. Die Harnausscheidung beträgt in den ersten 6 Stunden etwa 40%. Ampicillin wurde bald die Standard-Verbindung, mit der alle neueren Penicilline mit breitem Wirkungsspektrum verglichen werden. Ampicillin kommt in verschiedenen kristallinen Modifikationen vor, unter anderem einer wasserfreien Form und dem Trihydrat; vgl. K. W. B. Austin u. Mitarb., Nature, Bd. 200 (1965), S. 999 bis 1000.
    Aus der US-PS 31 69 127 sind unter anderem a-Alkoxy- und a-Alkylmercaptoalkylpenicillinamide bekannt, die gegen resistente Staphylococcen wirksam sind. Ebenso wie bei α-Phenoxyäthyl- und a-Phenoxypropylpenicillin ist die L-Form aktiver als die D-Form.
    In der DE-PS 12 49 280 ist ein Verfahren zur Hersteilung von a-Amino-hydroxybenzylpenicillinen der allgemeinen Formel
    " , >— CH-CO — NH
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