DE2362396A1

DE2362396A1 - Carbamate der 4-hydroxy-8-alkoxy-2,9dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane

Info

Publication number: DE2362396A1
Application number: DE2362396A
Authority: DE
Inventors: Peter Willibrord Dr Thies
Original assignee: Kali Chemie Pharma GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1973-02-08
Filing date: 1973-12-15
Publication date: 1975-06-19
Also published as: DE2306118B2; DE2362396C2; DE2306118A1; DE2306118C3

Description

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Hannover, 12. Dezember 1972 Z3-PA.MH/Ka

■ Patentanmeldung Carbamate der 4-Hydroxy-8- alkoxy-2_t9-dioxatricycle»

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 23 06 118.9)

In der Patentanmeldung P 23 06 118.9 sind 4-Hydroxy-8-alkoxy-2,9-dioxatricyclof4,3,1,0^''Jdecane und deren Ester beschrieben mit folgender allgemeiner Formel:

in welcher R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R = OH, OCO-R, , OCONH-R₅ bedeuten, wenn R-, Wasserstoff ist, und R, OCONH-R₅ bedeutet, wenn Rp Wasserstoff ist, wobei R, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R₅ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht und die 10,11-Doppelbindung hydriert sein kann.

Gegenstand der vorliegenden"Erfindung sind Carbamate der 4- Hydroxy-8-alkoxy-2,9-dioxatricyclor4,3,1 _t0 Jdecane der allge meinen Formel I

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= OCONHR₅ bedeuin welcher R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, OCONHR^, wenn R-, Wasserstoff ist, und
tet, wenn R2 Wasserstoff ist, wobei R^ für einen ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, und in der die 10,11-Doppelbindung hydriert sein kann.

Es wurde nämlich.überraschenderweise gefunden, daß durch Austausch der Alkylgruppe gegen aliphatische ungesättigte, cycloaliphatische oder aromatische Reste eine erhebliche Verbesserung der Wirkungsqualität erreicht wird. Das trifft sowohl für die α- wie für die ß-Verbindungen zu.

So wirken beispielsweise schon die Allylcarbaminsaureester der 10,11 -nicht hydrierten, wie auch der 10,11 -hydrierten Verbindung der vorgenannten Formel I sehr viel intensiver ZNS-dämpfend oder sie sind weniger toxisch als die entsprechenden n-Propylcarbaminsäureester, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 hervorgeht .

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ORiGfNAL INSPECTED

— 3 — Tabelle

0-CO-NH-R

OCONHR

-CH₂-CH₂-CH₃

CH₂-CH=CH

CH₂-CH₂-CH₃

CH₀-CH=CH₀

LD₁-Q p.o. Maus

D₁₅₀ i.p. Maus
Ptosis Maus

verminderte Motilität Maus

Seitenlage (Narkose) Maus

Haffner Reflex
fehlt Maus

619 mg/kg

516 mg/kg 100 mg/kg

100 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg

970 mg/kg

444 mg/kg 50 mg/kg

50 mg/kg

100 mg/kg

327 mg/kg

244 mg/kg
100 mg/kg

50 mg/kg
100 mg/kg
100 mg/kg

339 mg/kg

279 mg/kg 100 mg/kg

25 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg

Das im Beispiel 6 beschriebene 4ß-Phenylcarbaminoyl-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricycloC4,3,1,0 ' Udecari zeigt als . ß-Verbindung keine narkotische Wirkung, jedoch eine Wirkung auf das Nervensystem, die an der weißen Maus als analgetisch (ED₅₀= 140 mg/kg; LD 1500 mg/kg p.o.), muskelrelaxierend (vergleichbar mit Phenobarbital!) und spasmolytisch (ED =0,1 Papaverin und 0,2 ED₁₀₀ Atropin) erfaßt werden konnten.

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Carbamate erfolgt wie in der Stammanmeldung P 23 06 118 beschrieben. Die Veresterung der OH-Gruppe in 4-Stellung kann auf bekannte Weise mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R NCO erfolgen, worin FU die

oben angegebene Bedeutung hat. Es ist auch möglich, die OH-Verbindung mit einem entsprechend substituierten Carbaminsäureester oder -chlorid umzusetzen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Carbamate über Phosgen erfolgt durch Reaktion der 4-Hydroxy-8-alkoxy-2,9-dioxatricyclo£4, 3,1,0 ' J decane mit Phosgen zum Chlorameisensäureester, aus dem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin R₁-NH₀ das gewünschte Carbamat erhalten wird.

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Beispiel 1

4a-N"-Allylcarbaminoyl-3-methyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' Idecan

5 g 4α-Hydroxy-3-methyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1 ,Cr* ' ]decan und 6,5 g Allylisocyanat in 70 ml trockenem Benzol gelöst,wurden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst ■ im Vakuum eingedampft, der Rückstand zur Entfernung von überschüssigem Allylisocyanat mit 50 ml Äthanol versetzt und erneut im Vakuum eingeengt. Danach wurde mit 150 ml · Wasser aufgenommen und 4 χ mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit etwas Kohle geklärt und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Es resultierten 7,5 g kristallines Rohprodukt, Nach Umkristallisieren' aus Äther/Hexan (1:9; V/V) wurden 4,5 g weiße Kristalle erhalten (71,5 % der Theorie). .

₁₅₂₁₅, M = 295,35

Fp. 98-101⁰C (Kofier, unkorrigiert) [α] ψ + 38 ° (Methanol)

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Beispiel 2

4ß-N-Allylcart)aminoyl-3-niethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0^''Jdecan

5 g 4ß-Hydroxy-3-methyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 ''Jdecan wurden zunächst analog Beispiel 1 mit Allylisocyanat in Benzol umgesetzt und bearbeitet. Es wurden erhalten: 7,5 g öliges Rohprodukt. Dieses konnte erst nach Chromatographie an 100 g Kieselgel mit CCl^/CHCl^ (80:20; V:V) so rein erhalten werden, daß es kristallisierte. Ausbeute: 5,0 g weiße Kristalle (79,3 % der Theorie). C₁₅H₂₁NO₅, M = 295,35
Fp. 52-53⁰C (Kofier, unkorrigiert) [cc] Jp + 46 ° (Methanol)

Beispiel "5

4oc-N-Allylcarbaminoyl-3,10~dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,O³ ' ⁷Jdecan

4,53 4a-Hydroxy-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatrieyclo-[4,3,1jO ' Jdecan wurden mit 4 g Allylisocyanat in Benzol unter Zugabe weniger Tropfen Eisessig 24 Stunden bei 50 60⁰C erhitzt und danach analog Beispiel 1 aufgearbeitet.

Nach Umkristallisation des Rohproduktes (6,0 g) aus n-Hexan/ Diäthyläther (1:9; V:V) wurden 4,2 g weißes Kristallisat erhalten (67 % der Theorie).

C₁₅H₂₃NO₅ , M = 297,35

Fp 56 - 58 ° C (Kofier, unkorrigiert)

L^aJ D² " ³² ° (^Methano1)

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Beispiel. 4

4cx-N-Cyclohexylcarbaminoyl-3,1O-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1>0^''Jdecan

5 g 4a-Hydroxy-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,0 ''Jdecan wurden mit 5 g Cyclohexyl!socyanat in 70 ml Benzol unter -Zugabe von 3 Tropfen Eisessig 6 Stunden unter Rückfluß gekocht» Es wurde analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das zunächst ölig angefallene Rohprodukt konnte aus η-Hexan kristallisiert werden. Ausbeute: 6,2 g (das sind 78 % der Theorie).

Weiße Kristalle, C₁₈H₂₉NO₅, M = 339,43 · .

Fp. 109-110⁰C (Kofier, unkorrigiert) [a] Q¹ - 26 ° (Methanol)-

Beispiel 5

4α-Cyclohexylcarbaminoyl-3-methyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0^5j7]decan ·

6,5 g ^a-Hydroxy-J-methyl-IO-methylen-e-methoxy-E^-dioxatricyclo [4,3,1,0 ''Jdecan wurden in Benzol mit 15 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbei- ■ tet. Da das Endprodukt jedoch nicht kristallisiert werden · konnte, wurde eine Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel auf Dickschichtplatten vorgenommen, (17 Platten 20 χ 20; Fließmittel: η-Hexan, Essigsäufeäthylester, n-Propanol 70 : 24 : 6; V : V : V)
Ausbeute: 5,5 g farbloses öl, das sind 59 % der Theorie.

C₁₈H₂₇NO₅ , M = 337,40

[ctj ^¹ + 62 ° (Methanol) .

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Beispiel 6

4ß-N-Phenylcarbaminoyl-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,0³' ⁷].decan

3,4 g 4ß-Hydroxy-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1»0 ' Jdecan und 5»13 g Phenylisocyanat wurden in 200 ml Benzol, das mit 10 Tropfen Eisessig versetzt war, gelöst und 15 Minuten auf 16⁰C erhitzt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 24 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde im.Vakuum eingeengt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.

Nach Umkristallisation aus Benzol wurden 4,1 g weißes Kristallisat erhalten, das sind 79 % der Theorie.

C₁₈H₂₃NO₅ ,M= 333,3

Fp. 154 -156 ° C (Kofier, unkorrigiert) . · ja] ^⁰ + 17° (Methanol)

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Claims

Patentanspruch

1..) 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ]decane der allgemeinen Formel I

in welcher R. ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, EL· = OCONHR₅, wenn R₃ Wasserstoff ist, und R₃ = OCONHR₅ bedeutet, wenn Rp Wasserstoff ist, wobei R₅ für einen ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, und in der die 10,11-Doppelbindung hydriert sein kann.

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