DE1057133B - Verfahren zur Herstellung neuer, pharmakologisch wirkender 1, 1-Diphenyl-2-aminoalkanole - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller l,l-Diphenyl-2-aminoalkanole der allgemeinen Formel

CH₅ H

C₆H₅-C-

-C-R₃

OH N-R₂

ihrer Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze, worin R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedrige Alkylgruppen, z.B. Methyl- und Äthylgruppen, und R₃ ein aliphatischer geradkettiger Kohlenwasserstoffrest, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden insbesondere 1,1-Diphenyl-2 - dimethylaminohexanol, 1,1- Diphenyl - 2 - äthylaminohexanol und l,l-Diphenyl-2-aminoheptanol hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen wirken erregend auf das zentrale Nervensystem. Die vorstehend angegebenen Verbindungen entfalten dabei im zentralen Nervensystem stimulierende Eigenschaften, die unerwartet stark und wirksam sind.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die vorstehend beschriebenen neuen l,l-Diphenyl-2-aminoalkanole in an sich bekannter Weise hergestellt, indem überschüssiges Phenylmagnesiumhalogenid oder Phenyllithium mit dem Ester einer entsprechenden α-Aminosäure oder mit dem Salz eines derartigen Esters umgesetzt wird. Die Umsetzung verläuft nach der folgenden Gleichung:

Verfahren zur Herstellung

neuer, pharmakologisch wirkender

1,1 -Diphenyl^-aminoalkanole

Anmelder:

Mead Johnson & Company,
Evansville, Ind. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. H. Ruschke, Berlin-Friedenau,

und Dipl.-Ing. K. Grentzenberg,

München 27, Pienzenauerstr. 2,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 25. Januar 1956

Kenneth N. Campbell, Evansville, Ind. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

C₂H₆O-C-CH-R₃ + 2 C₆H₅MgBr
N-R₁

C_RH_S

,H₅-C-

-CH-R₅

OH N-R₁

wobei R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben.

Die so erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls

mit organischen oder anorganischen Säuren oder Alkylhalogeniden in bekannter Weise umgesetzt werden, um Salze dieser therapeutischen Verbindungen und, wenn hierbei das Ausgangsamin ein tertiäres Amin ist, die quaternären Ammoniumverbindungen herzustellen. Selbstverständlich muß beachtet werden, daß die bei der Herstellung dieser Salze angewandten Säuren oder Alkylhalogenide entweder selbst oder nach Umsetzung mit dem Amin nicht giftig sind.

Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. Soweit noch neue Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangen, wird auch deren Herstellung genauer beschrieben.

Beispiel 1
1,1 -Diphenyl-2-dimethylaminohexanol

Der Ausgangsstoff, der a-Dimethylammopentancarbonsäureäthylester, wurde aus im Handel zugänglicher a-Brompentancarbonsäure nach dem Verfahren von Leonard und Ruyle, J. Am. Chem. Soc. 71., 3095, (1949), hergestellt und siedete bei 92 bis 96°C/12 mm Hg. Eine Lösung von 9,35 g (0,05 Mol) a-Dimethylaminopentancarbonsäureäthylester in 50 ecm wasserfreiem Äthyläther wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zu einer Lösung von 0,15 Mol Phenylmagnesiumbromid in Äthyläther gegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend etwa 45 Minuten bei

909 510/453

Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß zu mäßigem Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf gestoßenes Eis gegossen und mit Ammoniumchlorid behandelt, um ausgefallenes Magnesiumhydroxyd zu lösen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht 3mal mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation bei normalem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde anschließend unter vermindertem Druck destilliert; hierbei wurden 11,8g (80% der Theorie) des gewünschten !,l-Diphenyl^-dimethylaminohexanols (Kp. 160 bis 166°C/0,6mm Hg) als freie Base erhalten. Das Hydrochlorid war hygroskopisch.

Beispiel 2
1,1 -Diphenyl-2-äthylaminohexanol

Der Ausgangsstoff, α-Äthylaminopentancarbonsäureäthylester, wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 30 g ct-Brompentancarbonsäure in 300 ecm 70%igem wäßrigem Äthylamin wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend durch Erhitzen unter Vakuum in einem Dampfbad zu einem festen Rückstand eingeengt. Der feste Rückstand wurde in 600 ecm 5,9%iger alkoholischer Salzsäure gelöst und die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Lösung in einem Dampfbad unter Vakuum zu einem sirupösen Rückstand eingeengt, der in einem Eisbad gekühlt und mit Äthyläther überschichtet wurde. -Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ecm 15%igem wäßrigem Kaliumcarbonat versetzt, der Kolben geschüttelt und die beiden flüssigen Schichten der Trennung überlassen. Die Ätherschicht wurde dekantiert und die wäßrige Schicht weiter 3mal mit je 100 ecm Äthyläther extrahiert. Die Ätherfraktionen wurden vereinigt und nacheinander mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch Verdampfen in einem Dampfbad eingeengt und der erhaltene flüssige Rückstand destilliert, wobei eine klare, farblose Flüssigkeit erhalten wurde, die bei 96°C/15mmHg siedete. Der Brechungsindex des Produktes war nf 1,4348.

Der so hergestellte a-Äthylaminopentancarbonsäureäthylester wurde mit Phenylmagnesiumbromid gemäß dem vorstehenden Beispiel I umgesetzt, um das gewünschte 1,1 - Diphenyl - 2 - äthylaminohexanol, dessen Schmelzpunkt bei 72 bis 73° C liegt, herzustellen. Es wurde ein Chlorwasserstoffsalz hergestellt, das hygroskopische Eigenschaften aufwies.

Beispiel 3
1,1 -Diphenyl-2-aminoheptanol

Der Ausgangsstoff für diese Verbindung wurde wie folgt hergestellt: '

Die α-Aminohexancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 285° C wurde nach dem Verfahren von J. Parrod, Bull. Soc. Chim., France (1951) S. 420 bis 423; CA. 46, 2049 d (1952), hergestellt. Der a-Aminohexancarbonsäureäthylester, dessen Brechungsindex n'S 1,4320 und dessen Siedepunkt 106°C/15mmHg betrug, wurde nach dem Verfahren von S. Akabori und S. Numano, Ber. 66B, 159 (1933), hergestellt. Der erhaltene a-Aminohexancarbonsäureäthylester wurde nach dem im Beispiel I angegebenen Verfahren mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt, um ein Rohprodukt herzustellen, das bei 55 bis 65° C schmolz. Das gereinigte Chlorwasserstoffsalz besaß einen Schmelzpunkt von 223 bis 224° C.

Zu den quaternären Ammoniumverbindungen der in den vorstehenden Beispielen hergestellten Produkte gelangt man, indem man die Amine mit Alkylhalogeniden

ίο in bekannter Weise umsetzt. Die Salze der vorliegenden Aminverbindungen erhält man, indem man das Amin mit organischen oder anorganischen Säuren unter Verwendung üblicher Laboratoriumsmethoden umsetzt. Derartige Salze sind wasserlöslich und besitzen den Vorteil, daß sie schnell resorbiert werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer, pharmakologisch wirkender l,l-Diphenyl-2-aminoalkanole der allgemeinen Formel

C«H_K H

C₆H₅

C — R₃

OH N-R₂

ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, worin R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedrige Alkylreste und R₃ einen aliphatischen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylmagnesiumhalogenid oder Phenyllithium in an sich bekannter Weise mit einem Ester einer α-Aminosäure der allgemeinen Formel

HO-C-CH-R₃
N-R₁

oder einem Salz derselben umsetzt, wobei R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben, und die als freie Basen abgetrennten Produkte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze bzw. mit Alkylhalogeniden in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1,' dadurch gekennzeichnet, daß a-Dimethylaminopentancarbonsäureäthylester, a-Äthylaminopentancarbonsäureäthylester oder a-Aminohexancarbonsäureäthylester als Ausgangsstoffe verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 682 876;
britische Patentschrift Nr. 491 951.