DE2350672B2 - Ester von erythromycin-b-oxim und diese ester enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

(Erythronolid)

der R einen Arylrest der allgemeinen Formel

darstellt, in der Ri und Ri jeweils einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen inerten Träger- und/oder Verdünnungsstoffen.

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Die Erfindung betrifft Ester von Erythromycin-B-oxim der im Patentanspruch t angegebenen allgemeinen Formel und deren pharmakologisch vertragliche Salze sowie die im Patentanspruch 2 genannten Arzneimittel.

Erythromycin-B-oxim-Verbindungen, bei denen das Wasserstoffatom der Oximgruppe in 9-Stellung durch ein Ci- bis O-Alkyl-, einen Cyclohexyl·, Phenyl· oder Benzylrest ersetzt ist, sind bekannt (DT-OS 22 00940). Weiter sind N-Arylidenderivate von Erythromycyl-B-amin bekannt (DT-OS 20 57 190). Ferner kennt man noch andere Ester des Erythromycin-B-oxims (DT-OS 17 93 105).

Gegenüber den Verbindungen der DT-OS 22 OO 940, z. B. der 9-Methylverbindung, haben die erfindungsgemäßen Ester den Vorteil einer geringeren Mindesthemmkonzentration, also einer größeren antibiotischen Aktivität. Gegenüber den Verbindungen der DT-OS 17 93105 weisen die erfindungsgemäßen Ester eine bessere Hydrolysebeständigkeit auf. Die Verbindungen der DT-OS 20 57 190 haben eine antibiotische Wirksamkeit, verglichen an den Mindesthemmkonzentrationen, die in der Größenordnung von Erythromycin A liegen. Die erfindungsgemäßen Ester sind aber in ihrer Wirkung Erythromycin A überlegen, wie aus den nachfolgenden Versuchen hervorgeht.

9-(0)-(2,4,6-Trimethyl)-benzoylerythromycin-B-oximhydrochlorid (Verbindung I) und 9-(0)-(2,4,6-Trimethyl)· benzoylerythromycin-B-oxim-acetat (Verbindung II) wurden hinsichtlich ihrer antibiotischen Wirksamkeit bei der Maus mit Erythromycin A verglichen.

Für die Verbindung I wurde gegenüber Staph. aureus eine heilende Dosis (CD») von 55 mg/kg Körpergewicht Maus festgestellt Der entsprechende Wert für Erythromycin A betrug 105 mg/kg Korpergewicht Maus. Dies zeigt die deutliche Überlegenheit der Verbindung I, die in ihrer Wirkung die des Erythromycins A um nahezu das Doppelte übertrifft

Für die Verbindung II wurde bei In-vivo-Versuchen gegenüber Staph. aureus eine CDm von 88 mg/kg Körpergewicht Maus festgestellt Die Überlegenheit dieser Verbindung II gegenüber Erythromycin A beträgt demnach 1,19 (Verhältnis der CD»-Werte).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise durch Umsetzung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel RCOX, in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, mit Erythromycin-B-oxim hergestellt

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Erythromycin-B-oxim ist in der US-PS 34 78 014 beschrieben. Die Umsetzung wird am besten vorgenommen, indem man die Reaktionskomponenten bei einer Temperatur von etwa 20 bis 30⁰C etwa 2 bis 12 Stunden durchmischt Als inertes Lösungsmittel verwendet man Z. B. Dichlormethan. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Protonenacceptors, z. B.Triäthylamin.

Beispiel 1
9-(0)-{2,4,6-Trirnethyl)-benzoylerythromycin-B-oxim

Man gibt zu einer Lösung von 7,00 g (935 mMol) Erythromycin-B-oxim und 2,84 g (28,0 mMol) Triethylamin in 150 ml Methylenchlorid unter Rühren 133 g (10,2 mMol) 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorid bei 25⁰C hinzu. Man rührt dann die Mischung kurz und IiBt sie dann 4 Stunden bei 25°C stehen. Hierauf gibt man die Mischung in einen Scheidetrichter und wäscht sie mit 80 ml Wasser, welches 7 ml konzentriertes Ammoniak enthält. Anschließend trocknet man die Methylenchloridschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 5.5 ml Wasser um. Man erhält 0,55 g 9-(0)-(2,4,6-Trimethyl)-benzoylerythromycin-B-oxim; F. 126 bis 129°C.

Gewichtsanalyse in % für OHt₈NjOi 3(879.199): Berechnet: C 64.21, H 855. N 3.19, 0 23.66;

gefunden: C 64,13. H 8.96. N 3.20, O 23.67.

Beispiel 2

9-(0)-(2,4,6-Trimethyl)-benzoylerythromycin-B-oxim-hydrochlorid

Man löst 3 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Oximesters in 50 ml Methanol und versetzt die Lösung mit 6,7 ml 0,5 η methanolischer Salzsäure. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand 2 Stunden in einem Vakuumofen bei 65° C getrocknet.

Beispiel 3

9-(0)-(2,4,6-Trimethyl)-benzoylerythromycin-B-oxim-acetat

Man lost 3 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Oximesters in einem Gemisch aus 40 ml Benzol und 10 ml Methanol. Anschließend gibt man 0,195 ml Essigsäure hinzu und dampft die Mischung ein. Der Rückstand wird unter Anwendung einer ölpumpe getrocknet.

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Ester von Erythromycin-B-oxim der allgemeinen Formel

   R
   C

   (Desosamin)

   (Cladinose)