DE1620747C3

DE1620747C3 - Carbothiamin sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1620747C3
Application number: DE1620747A
Authority: DE
Inventors: Yasubumi Hirata; Hidenori Iwamoto; Masuo Dr. Murakami; Kozo Takahashi
Original assignee: YAMANOUCHI SEIYAKU TOKIO KK
Current assignee: YAMANOUCHI SEIYAKU TOKIO KK
Priority date: 1964-09-12
Filing date: 1965-09-06
Publication date: 1974-11-28
Also published as: FR5119M; BR6573057D0; CH470411A; US3324124A; NL139979B; DE1620747B2; CH464937A; GB1122786A; SE320078B; SE315900B; DE1620747A1; BE669426A; NL6511842A

Description

*N

CHO

-N<f/S—Met (II)

„ /N^H₂-CH₂-OH

in der Met ein Wasserstoff-, ein Alkalimetallatom, ein Ammonium- oder einen anderen Basenrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel COX₂, in der X ein Chlor- oder Bromatom ist, im neutralen oder alkalischen Reaktionsmilieu umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel COX₂ bei Temperaturen unter — 1O⁰C so umsetzt, daß das Reaktionsmedium am Ende der Reaktion sauer reagiert und das so gebildete Dithiamincarbonatderivat der Formel III

NH,

CH

CH₂-N

H₃C

CH₂-CH₂-OH O HO-CH₂-H₂C

mit Alkalien so lange behandelt, bis das Reaktionsgemisch neutral bis alkalisch reagiert und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Salz einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure umwandelt. 3. Arzneimittel mit Vitamin-B!-Aktivität, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Diese Erfindung bezieht sich auf Carbothiamin (vgl. Formel I) sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.

NH

Thiaminderivat der allgemeinen Formel 11

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein NH

CHO

in der Met ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom, einen Ammonium- oder einen anderen Basenrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel COX₂, in der X ein Chlor- oder Bromatom ist, im neutralen oder alkalischen Reaktionsmilieu umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel COX₂ bei Temperaturen unter -1O⁰C so umsetzt, daß das Reaktionsmedium am Ende der Reaktion sauer reagiert und das so gebildete Dithiamincarbonatderivat der Formel III

NH₇

N-

N=

C=O

CH₇-N

CH₂-CH₂-OH O HO-CH₂-H₂C

mit Alkalien so lange behandelt, bis das Reaktionsgemisch neutral bis alkalisch reagiert und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Salz einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure umwandelt.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel mit Vitamin-Bj -Aktivität, bestehend aus Carbothiamin sowie dessen nichttoxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Durch Journal of the Royal Netherlands Chemical-Society, Bd. 60, S. 453 bis 473 (1943), ist es durch die Arbeit »Une nouvelle reaction conduisant a la formation de spirans« von H. J. B a c k e r und G. L. Wiggerink bekannt, in einer Verbindung mit einer — S —-Gruppe und — OH —-Gruppe diese ringförmig zu schließen. Der bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgende Ringschluß erfolgt analog zu der vorstehend erläuterten bekannten Methode.

Ferner besitzt das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Carbothiamin größere Resistenz als das O,S-Dicarbalkoxyderivat gemäß der britischen Patentschrift 944 641 gegen Zersetzung des Vitamin-B^Derivates in die Bestandteile, die durch die innen im Darm befindlichen Aneurinase erzeugenden Organismen, wie z. B. Bacillus Tijiaminolyticus, verursacht wird und die für die orale Verabreichung des Vitamin-B₁-Derivates sehr ungünstig ist.

Bei den Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis des erzielten technischen Fortschrittes und der Erfindungshöhe findet Thiaminpropyldisulfid (TPD) Verwendung. Dieses besitzt gemäß den Angaben in Vitamins XVI (1959), S. 240 bis 244, die gleiche therapeutische Wirkung wie Thiamin-Tetrahydrofurfuryl-Disulfid (TTDS).

Seitdem die ersten Thiaminderivate vom Thiol-Typ von Zi m a und Mitarbeitern bekanntgegeben wurden (Z i m a und Mitarb. Ber., 73 [1940], S. 941, vgl. Formel IV)

NH-

CHO

H₇CH₇OH

sind verschiedene solcher Derivate synthetisch hergestellt worden.

Kommerziell sind S-Acylthiaminderivate erhältlich, wie S,O-Di-acetylthiamin, S,O-Dibenzoylthiamin (vgl. USA.-Patentschrift 2 752 348), S-Benzoylthiamin-O-monophosphat (vgl. USA.-Patentschrift 3 064 000) und Thiamindisulndderivate, wie Thiaminpropyldisulfid (TPD) (vgl. USA.-Patentschrift 2 833 768), welches die folgende Formel hat:

NH₂

CHO

CH₂-n/ /S-S-C₃H₇ _H <-/ XH₂CH₂OH

Thiamin - 8 - (methyl - 6 - acetyldihydrothioctat) - disulfid (TATD) (vgl. USA.-Patentschrift 3 098 856) und O-Benzoylthiaminsulfid (BTDS) (vgl. USA.-Patentschrift 3 109 000).

Es ist bekannt, durch die Umsetzung von Thiamin-Derivaten vom Thiol-Typ und beispielsweise Äthylchlorocarbonat, S-Carbalkoxyderivate (vgl. USA.-Patentschrift 3 158 613) und O^-Dicarbalkoxyderivate (vgl. britische Patentschrift 944 641) herzustellen. Es ist ferner bekannt, daß bei der Herstellung dieser Carbonyloxyderivate Phosgen in Alkohol an Stelle eines Alkylhalocarbonates benutzt werden kann (vgl. japanische Auslegeschrift 20 166/1964).

Ein besonderer Vorteil des Carbothiamins sowie seiner nichttoxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze besteht in der unerwartet ausgezeichneten Vitamin-Bj-Aktivität im Vergleich zu Thiamin und seinen bekannten Derivaten. Ferner ist die sehr schnelle und langanhaltende Vitamin-Bj -Aktivität sowie ihre Eignung für die orale Verabreichung bemerkenswert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden sehr schnell vom Intestinaltrakt absorbiert und erzielen bei oraler Verabreichung einen etwa zweimal höheren Spiegel an Vitamin B₁ im Blut als Thiaminpropyldrsulfid (TPD), welches als ein typisches Vitamin-B₁-Präparat mit Langzeit wirkung bekannt ist.

Carbothiamin, das durch Formel I wiedergegeben ist, kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wobei der bedeutendste allgemein als die Einwirkung von Carbonylhalogeniden der allgemeinen Formel COX₂, in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, auf basische Thiamin-Salze vom Thiol-Typ ausgedrückt werden kann, die durch die allgemeine Formel II wiedergegeben werden,

in der Met ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, einen Ammonium- oder anderen Basenrest bedeutet.

Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, niedermolekularen Alkanolen, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder einer Mischung dieser oder auch dem Carbonyldihalogenid erfolgen. Wasser ist das meist bevorzugte Reaktionsmedium. Im allgemeinen führt man die Reaktion in verdünnter Lösung aus und kann hierdurch bessere Ergebnisse erhalten.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden durch Umsetzen der mineralsauren Salze der Thiazolium-Form des Thiamins mit alkalischen Mitteln wie Alkalimetall, Alkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetallalkoxyd, einem Alkalicarbonat oder Ammoniumhydroxyd hergestellt werden.

. Das Carbonyldihalogenid (vorzugsweise Phosgen) kann im gasförmigen oder flüssigen Zustand oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, in etwa äquimolarer Menge oder mehr zu dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II im wässerigen Lösungsmittel und in nahezu äquimolarer Menge in nichtwässerigen Lösungsmitteln wie Alkohol, Aceton, Chloroform, Dioxan und Tetrahydrofuran, zugefügt werden.

Ebenso wird die optimale Umsetzungstemperatur den benutzten Reagenzien und Lösungsmitteln angepaßt. Eine Temperatur von —10 bis +1O⁰C wird normalerweise angewandt, um das Verdampfen des Carbonyldihalogenids und Nebenreaktionen zu vermeiden.

Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich bis 2 Stunden, vorzugsweise bis 1 Stunde. Gewöhnlich findet eine sehr schnelle Umsetzung statt, sobald das Ausgangsmaterial und das Reagens gemischt sind, je nach den Eigenschaften des Reagens und des angewendeten Lösungsmittels.

Die Zugabe eines säurebindenden Mittels wie beispielsweise Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Ammoniumhydroxyd oder Triäthylamin zu dem Reaktions-

CO

gemisch während der Umsetzung ergibt bessere Ergebnisse, da der pH-Wert der Reaktionsmischung dazu neigt, sauer zu werden, wenn ein wässeriges Lösungsmittel benutzt wird, und die Verbindungen der allgemeinen Formel II dazu neigen, unter sauren Bedingungen in Thiazolium-Salze überzugehen.

Wenn niedermolekulare Alkohole als Lösungsmittel benutzt werden, soll die Reaktion bei einer Temperatur unter — 20⁰C durchgeführt werden, um eine Umsetzung des Carbonyldihalogenids mit dem Lösungsmittel zu vermeiden.

Wenn die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb —10° C ausgeführt wird und das Reaktionsmedium am Ende der Reaktion sauer reagiert, entsteht das Dithiamincarbonat der Formel III

H₇N

H,C

CH₇CH₉OH

Dieses Dithiamincarbonatderivat gemäß Formel III wandelt sich unter neutralen oder basischen Bedingungen in das erfindungsgemäße Thiamin-Derivat der Formel I und Thiamin um. Dagegen ist die Verbindung gemäß Formel III unter sauren Bedingungen stabil und kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Aus dem so erhaltenen Di-thiamincarbonat der Formel III kann man durch Zugabe von basischen Verbindungen, wie Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Ammoniumhydroxyd das erfindungsgemäße Carbothiamin der Formel I erhalten, wenn man es so lange mit Alkalien behandelt, bis die Lösung neutral bis basisch reagiert.

Die Isolierung des so hergestellten Carbothiamins gemäß der Formel I aus der Reaktionslösung kann sehr einfach nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Mittel oder Konzentrieren der Reaktionsmischung nach deren vorherigem Auswaschen.

Das erhaltene Carbothiamin gemäß Formel I kann durch Umkristallisation aus Wasser, niedermolekularen Alkoholen und Äthylendichlorid oder durch Behandeln mit Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, und Umkristallisieren der so erhaltenen mineralsauren Salze gereinigt werden.

Tierversuche und klinische Testergebnisse für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 7 im Vergleich mit Thiammchlorid-Hydrochlorid und handelsüblichen typischen Vitamin-B! aktiven Mitteln, wie Thiaminpropyldisulfid (TPD) und S,O-Dibenzoylthiamin, wiedergegeben.

Tabelle

Wechsel des Vitamin-B!-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen) Vitamin-B₁-Konzentration im Blut in μg/dl

	0	0,5	1	Zeit (Stunden) 3	5	8	24
Thiaminchlorid-Hydro- chlorid (bekannt) Thiaminpropyldisulfid (bekannt)	29,8 27,6 25,5	31,5 61,8 70,6	35,1 65,2 . 78,9	42,0 55,1 75,4	40,2 50,8 61,0	39,3 40,7 54,6	34,8 29,1 32,3
Carbothiamin

Testdosierung: Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht äquivalente Menge.

Tabelle

Wechsel des Vi tamin-Bj-Spiegels (μξ/άΐ) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen) Vitamin-Bj-Konzentration im Blut in μg/dl

	0	0,5	1	Zeit (Stunden) 3	5	8	24
Thiaminchlorid-Hydro chlorid	21,5 25,4	27,3 51,9	28,0 59,9	38,5 70,5	41,2 61,3	35,2 52,8	20,0 27,6
Dibenzoylthiamin (bekannt)

7	0	1 620 747 Fortsetzung	1	Zeit (Stunden 3	8	5	8	24
	24,9 23,6	L °·⁵	107,0 158,2	84,4 160,1	73,9 142,5	62,9 116,6	24,8 34,3
Thiaminpropyldisulfid (bekannt)	93,6 145,0
Carbothiamin

Testdosierung: Eine zu 10 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

Tabelle 3

Wechsel des Vitamin-Bi-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen) Vitamin-B! -Konzentration im Blut in μg/dl

	0	0,5	1	Zeit (Stunden) 3	5	8	24
Thiaminchlorid-Hydro chlorid (bekannt) Thiaminpropyldisulfid (bekannt) ....	25,7 27,1 26,2	33,3 163,0 291,0	36,6 200,0 343,0	39,4 190,0 243,0	43,4 132,0 211,0	39,7 102,0 191,0	35,9 44,3 52,5
Carbothiamin

Testdosierung: Eine zu 20 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

Tabelle 4 Tabelle 6

Ausscheidungswerte an Vitamin B₁ (mg) im Urin Ausgeschiedene Vitamin-B_rMenge (mg) im Urin

nach oraler Verabreichung an erwachsene Menschen 35 nach intravenöser Injektion

(c?), 6 Stunden nach Verabreichung (Kaninchen, Injektion ins Ohr)

Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt)

Thiaminpropyldisulfid
(bekannt)

Carbothiamin

Testdosierung

äquivalent zu Thiaminchlorid-Hydrochlorid

10 mg

0,4

1,6 2,0

25 mg

0,6

3,2 4,9

50 mg

1,2

8,6 11,3

Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt)

Thiaminpropyldisulfid

(bekannt)

Carbothiamin

Zeit (Stunden)

0—1

7,1

3,4 4,5

1-

1,0

1,3 0,9

3 —

0,5

1,0 0,6

6 —

Tabelle 5

Wechsel des Vitamin-Bj-Spiegels ^g/dl) im Blut nach intravenöser Injektion (Kaninchen)

Testdosierung: Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

Tabelle 7 Akute Toxizität (Maus)

	0	Zeit (Stunden)	0,5	1	3	6 "

Thiaminchlorid-
Hydrochlorid	27,6	275,0	181,0	67,0	44,0
(bekannt)
Thiaminpropyl	26,8	1059,0	954,0	739,0	540,0
disulfid (bekannt)	25,8	412,0	352,0	250,0	178,5
Carbothiamin ....

Verabreichung

Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt) ...

44,0 ° Thiaminpropyldisulfid

(bekannt).
Carbothiamin.

intravenös

LD₅₀ (mg/kg)

oral

119

320 513

9

2 13

Carbothiamin gemäß Formel I und dessen un-

Testdosierung: Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hy- giftige Salze haben keinen so unangenehmen Gedrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Kör- schmack wie Thiaminpropyldisulfid und dessen Homopergewicht, löge.

409 51Λ Λ?7

Wie sich aus den vorstehenden Tabellen ergibt, zeigt das erfindungsgemäße Carbothiamin der Formel I raschere Resorption, höher erreichbare Blutspiegelwerte und geringere Toxizität als die bekannten Vergleichsverbindungen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch orale Verabreichung ein so hoher Vitamin-B^-Spiegel erreicht werden, wie dies bisher nur durch Injektion möglich war.

Einige Beispiele sollen nachfolgend die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen.

Beispiel 1

Zu einer wässerigen Lösung des Natriumsalzes des Thiamine vom Thiol-Typ, welches durch Zugabe von 10 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid zu 36,8 ml einer wässerigen 10%igen Natriumhydroxydlösung hergestellt worden war, wurde nach 30minutigem Stehen bei Raumtemperatur 3 g Natriumbikarbonat gegeben, auf 0 bis 3° C abgekühlt und während 30 Minuten 2 ml Phosgen unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten weiterem Rühren bei der gleichen Temperatur ließ man die Temperatur der Lösung auf Zimmertemperatur ansteigen, um überschüssiges Phosgen zu entfernen. Das Produkt wurde durch viermaliges Extrahieren mit jeweils 100 ml Äthylacetat aus dem Reaktionsansatz isoliert. Nach Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Waschen des kristallinen Rückstands mit Wasser und Trocknen wurden 2,5 g Carbothiamin in farblosen Kristallen erhalten, die nach Umkristallisieren aus Wasser einen Zersetzungspunkt von 175,5⁰C hatten.

Das Infrarotspektrum des Carbothiamins zeigte die Absorption für C = O bei 1685 cm"¹ und die Absorption für —CHO bei 1660 cm""¹. Die Thiochrom-Reaktion des Carbothiamins war negativ, nach Behandlung mit Cystein jedoch positiv.

Analyse für C₁₃H₁₆N₄O₃S:

Berechnet... C 50,61, H 5,22, N 18,17, S 10,40%; gefunden ... C 50,52, H 5,36, N 18,01, S 10,35%.

B e i s ρ i e 1 2

Eine wässerige Lösung des Natriumsalzes des Thiamins vom Thiol-Typ, welches wie im Beispiel 1 unter Benutzung von 3,0 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hergestellt worden war, wurde anteilsweise mit 3 ml flüssigem Phosgen versetzt, wobei das Reaktionsgemisch im alkalischen Bereich durch gelegentliche Zugabe von wässeriger Natriumhydroxidlösung (an Stelle von Natriumbikarbonat im Beispiel 1) gehalten wurde. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und anschließend entsprechend dem Beispiel 1 weiterbehandelt. Es wurden 1,8 g weiße Kristalle vom Zersetzungspunkt 173 bis 174° C erhalten.

Beispiel 3

Die Reaktion wurde wie im Beispiel 2 beschrieben ausgeführt, jedoch wurden 3,3 ml Bromphosgen an Stelle von Phosgen verwendet. Durch Weiterverarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 wurden 1,5 g Carbothiamin vom Zersetzungspunkt 174 bis 175° C erhalten.

Beispiel 4

In 30 ml absolutem Äthylalkohol werden 3 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ gelöst. Dann wird nach Abkühlen auf — 20⁰C 1 g Phosgen, gelöst in 5 ml Benzol, zugetropft. Nach einer Rührzeit von 10 Minuten bei der gleichen Temperatur wird die Mischung noch 10 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Das während der Umsetzung abgeschiedene Kochsalz wird abfiltriert. Nach Konzentration des Filtrates wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Natriumbikarbonat neutralisiert. Das Produkt wird aus der Lösung mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert, wobei der Rückstand kristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtration und Waschen mit wenig Äthanol und danach mit Äthylacetat gereinigt. Es werden so 0,3 g rohes Carbothiamin mit dem Zersetzungspunkt 174 bis 175°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthylendichlorid zeigten sie den Zersetzungspunkt 182° C. Wurde das Carbothiamin mit Salpetersäure versetzt, zeigte das Nitrat (nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat) einen Zersetzungspunkt von 137 bis 138°C.

Beispiel 5

3 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ wurde in 30 ml absolutem Methanol gelöst und tropfenweise unter Kühlen auf — 20⁰C mit einer Lösung von 1,9 g Bromphosgen in 10 mlRenzol versetzt. Durch Weiterbehandeln der so erhaltenen Lösung gemäß Beispiel 4 wurden 0,6 g Carbothiamin mit dem Zersetzungspunkt 175⁰C erhalten.

Beispiel 6

In 50 ml Chloroform wurde 3,0 g trockenes Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert.

Unter Kühlen mit Eis und unter Rühren wurde eine Lösung von 0,7 g Phosgen in 10 ml Benzol zugetropft.

Nach einstündigem Rühren bei derselben Temperatur wurden 1 ml Triäthylamin und schließlich 20 ml Wasser unter gründlichem Rühren zugefügt.

Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand kristallisierte nach Zugabe von wenig Äthylacetat.

Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, wodurch 0,9 g weiße Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 173° C erhalten wurden.

Beispiel 7

In 50 ml Dioxan wurde 3 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert und tropfenweise mit 1 g Phosgen in 5 ml Benzol unter Eiskühlung versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgelöst und durch Zugabe von Natriumkarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach Trocknen des Extraktes mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei sich weiße Kristalle abschieden, die abfiltriert und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert wurden, wobei sich 1,0 g des Hydro-

chlorids des Carbothiamins mit einem Zersetzungspunkt von 178 bis 179° C ergaben.

Analyse für Q₃H₁₆N₄O₃S · HCl:

Berechnet ... Cl 10,30%;
' gefunden .... Cl 10,22%.

Beispiel 8

In 60 ml Tetrahydrofuran wurde 3 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert und unter Kühlen mit Eiswasser mit einer Lösung von 1,9 g Bromphosgen in 10 ml Benzol tropfenweise versetzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung gemäß Beispiel 7 ergab nach Umkristallisieren aus Äthylendichlorid 0,9 g Hydrochlorid des Carbothiamins mit einem Zersetzungspunkt bei 179 bis 180⁰C.

Beispiel 9

A. S^'-Dithiamincarbonat-dihydrochlorid
(vgl. Formel III)

In 48 ml einer 10%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung wurde 13,5 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten stehengelassen.

Nach Zugabe von 50 ml Äthanol und Kühlen auf — 20° C wurde tropfenweise eine Lösung von 3 ml Phosgen in 30 ml Benzol unter Rühren zugegeben und noch weitere 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter die Hälfte eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde Salzsäure bei derselben Temperatur auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und unter vermindertem Druck auf durch Zugabe von Natriumbikarbonat neutralisiert und das Produkt fünfmal mit Chloroform extrahiert. Nach schnellem Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Extrakt mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Zugabe von

ίο Aceton zum Rückstand wurde Dithiamincarbonat-dihydrochlorid als weißes Pulver erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Produktes aus Isobutanol werden 8,4 g Nadeln mit dem Zersetzungspunkt 129 bis 130⁰C erhalten.

Analyse für C₂₅H₃₆N₈O₅S₂Cl₄ · H₂O:

Berechnet ... C 44,05, H 5,61, N 16,43%;
gefunden .... C 44,12, H 6,15, N 16,18%.

B. Carbothiamin

In 10 ml Wasser wurde 2,0 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Dithiamincarbonatdihydrochlorids aufgelöst. Nach Zugabe von 6 ml einer wässerigen 1 n-Natriumhydroxydlösung wurde die Lösung 15 Minuten auf 45° C gehalten. Nach Abkühlen wurde das Produkt aus dem Reaktionsgemisch mit Äthylendichlorid extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, wobei ein Produkt mit dem Zersetzungspunkt bei 177 bis 179° C erhalten wurde.

Claims

Patentansprüche:
. 1. Carbothiamin der Formel I

NH

CH

O

sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Thiaminderivat der allgemeinen Formel II
NH₂