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DE2344833A1 - Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2344833A1
DE2344833A1 DE19732344833 DE2344833A DE2344833A1 DE 2344833 A1 DE2344833 A1 DE 2344833A1 DE 19732344833 DE19732344833 DE 19732344833 DE 2344833 A DE2344833 A DE 2344833A DE 2344833 A1 DE2344833 A1 DE 2344833A1
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DE
Germany
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general formula
group
methyl
carbon atoms
radical
Prior art date
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Application number
DE19732344833
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English (en)
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DE2344833C2 (de
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Graham John Durant
John Colin Emmett
Charon Robin Ganellin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2344833A1 publication Critical patent/DE2344833A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2344833C2 publication Critical patent/DE2344833C2/de
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
11 Guanidine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 5. September 1972, Großbritannien, Nr. 41 161/72
Die Erfindung betrifft neue Guanidine der allgemeinen Formel I
R2NH - C
N-X NHR„
(D
in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het - (CH2)m-Z-(CH2)n-
in der Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe darstellt, m und η den Wert O haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind, und die Summe von m und η den Wert 2 bis 4 hat, X eine COR^-, CSR,-, SO2R^- oder N=CHR^-Gruppe oder, wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R^ einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe,
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R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe und R^ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und ihre Salze.
Vorzugsweise bedeutet Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe.
Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R^ eine Methylgruppe. Rp ist vorzugsweise der Rest Het-C^-S- (CH2)2-, v/ährend Het vorzugsweise einen gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom- substituierten Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Pyridylrest darstellt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, in Frage. Besonders bevorzugt sind Guanidine und deren Salze der allgemeinen Formel I, in der X eine Phenylsulfonyl-, Aminosulfonyl- oder einen Aminocarbonylrest bedeutet.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Picrinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Meinsäure,
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Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) ein Amin der allgemeinen Formel II
R2NH2 (II)
in der R? die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
^N „ X A-Y-C' (III)
in der R1 und X die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, oder (b) das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(A-Y)2 C=N-X (IV)
in der X die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Schwefeloder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, und A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
R2NH - C (V)
^Y - A
mit einem Amin der allgemeinen Formel R1NH2, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die ge-
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maß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Das Verfahren (b) ist besonders geeignet zur Herstellung von Guanidinen der allgemeinen Formel I, in der X den Rest SOpR^ bedeutet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Y ein Schwefelatom bedeutet, kann durch Umsetzung einer Aminosulfonylverbindung der allgemeinen Formel R5SO2NH2 unter alkalischen Bedingungen mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, vorzugsweise mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyljodid, hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel ■ R.< NH2 werden gemäß der GB-PS 1 305 bhl hergestellt.'
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminosulfonylgruppe bedeutet, kann auch ein Guanidin der allgemeinen Formel VI
R2NH - C (VI)
in der R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
W = N-SO2 NH2 (VII)
umgesetzt werden, in der sich ¥ von einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
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W = NH
z.B. Piperidin, ableitet.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Aminocarbonylrest bedeutet, kann man ein Cyanguanidin der allgemeinen Formel VIII
^>N - CN
R2NH -C (VIII)
NHR1
in der R,, und Rp die vorstehende Bedeutung haben, einer Protolyse unter milden Bedingungen unterwerfen. Dies erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure bei Temperaturen von 20 bis 50°C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Aminothiocarbonylrest bedeutet, können auch durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Schwefelwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, und in Anwesenheit einer starken Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise.
Man nimmt seit langem an, daß viele physiologisch wirksame Substanzen im Organismus mit bestimmten, als Rezeptoren bezeichneten Stellen in Wechselwirkung treten. Für Histamin nimmt man eine solche Wirkungsweise an. Da die Wirkungen von Histamin vielfältig sind, ist anzunehmen, daß es mehrere Arten Histaminrezeptoren gibt. Man nimmt an» daß bei der Wirkungsart von
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Histamin, die durch Anithistaraine, wie Mepyramin (N-p-Methoxybenzyl-N-pyridyl(2)-N',N1-dimethyläthylendiamin) blockiert wird, ein Rezeptor beteiligt ist, der als H-1 bezeichnet wird. Kürzlich wurde von Black et al., Nature, 1972, S. 236 und 385, eine weitere Gruppe von Verbindungen beschrieben, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen, zu denen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, eignen sich zur Hemmung von bestimmten Histaminwirkungen, die durch die üblichen Antihistamine nicht gehemmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Hemmung von Histamin stimulierter Sekretion von Magensäure. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß sie selektiv die Histamin-stimulierte Sekretion von Magensäure in durchbluteten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten hemmen. Auf ähnliche Weise kann die Wirkung dieser Verbindungen in vielen Fällen durch ihren Antagonismus gegen Histaminwirkungen auf andere Gewebe nachgewiesen werden, die nach der Veröffentlichung von Black et al. als H-2-Rezeptoren anzusprechen sind. Beispiele für solche Gewebe sind durchblutete, isolierte Meerschweinchenherzen, isolierte rechte Vorhöfe von Meerschweinchenherzen und isolierte Rattenuteri. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Sekretion von Magensäure, die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsmittel stimuliert v/ird.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die als Arzneistoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz sowie Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneipräparate wird durch den wirksamen Dosisbereich an narkotisierten Ratten veranschaulicht. Er beträgt 1 bis 256 Mikromol/kg bei intravenöser Verabreichung. Bei diesem Test zeigen viele erfindungsgemäße Verbindungen eine 50prozentige Hemmung in einem Dosisbereich von 3 bis 15 Mikromol/kg.
Geeignete feste Trägerstoffe sind z.B. Lactose, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Für die Konfektionierung mit festen Trägerstoffen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 25 mg bis 1 g, werden die Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder als Granulat in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Dragees und Pastillen geformt. Bei flüssigen Trägern werden die Arzneipräparate z.B. zu Sirupen, Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen bzw. nicht-wäßrigen Suspensionen konfektioniert.
Die Arzneimittel werden in an sich bekannter Weise» z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren und Auflösen der Bestandteile, hergestellt.
Der Arzneistoff kann 1 bis 3-mal täglich in gleichen Dosen oral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt etv/a 150 bis 750 mg. Besonders bevorzugt sind.Dosen von etwa 300 bis 600 mg. Die Dosiseinheit des Arzneistoffes beträgt etwa 50 bis 250 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 200 mg.
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Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Guanidine in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen oder Cremes, die gegebenenfalls noch andere Arzneistoffe enthalten können, verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-/3-(4-Imidazolvl)-propvl7-N'-nitroguanidin
Eine Lösung von 2,7 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol und 2,9 g S-Methyl-N-nitroisothioharnstoff in 50 ml Methanol wird 4 bis 5 Stunden auf 50 bis 65°C erhitzt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wird die Titelverbindung vom F. 156 bis 158 C erhalten.
Beispiel 2
N-BenzolsuliOnyl-N!-Z2-((4-methyl-5--imidazolvl)-methvlmercapto)· äthyl/-guanidin
Eine Lösung von 5,93 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 8,0 g N-Benzolsulfonyl-S-methylisothioharnstoff in 100 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen, chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Benzol/Methanol (10:1) und Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und anschließend aus Acetonitril werden 2,5 g der Titelverbindung vom F. 149 bis 1500C erhalten.
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Beispiel 3
N-Methvl-N'-Z^f^-methvl^-imidazolvl^methylmercapto^athvlT'-N"-trifluormethansulfonvlguanidin
(a) Ein Geraisch von 4,2 g Trifluormethylsulfonamid und 7,6 g
Bis-S-raethylmercapto-N-methylformimin wird-4 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen und anschließender Zugabe von Hexan werden 5 g NjS-Dimethyl-N'-trifluormethansulfonylisothioharnstoff vom F. 88 bis 89°C erhalten.
(b) Eine Lösung von 3,54 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 4,9 g N,S-Dimethyl-N'-trifluormethansulfonylisothioharnstoff in 50 ml Äthanol wird 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und chromatographischer
Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als EIutionsmittel werden 2,8 g der Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel
C10H16F3N5°2S2·
Beispiel 4
N-(4-Chlorbenzolsulfonvl)-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)~äthvl/-guanidin
(a) Ein Gemisch von 6 g 4-Chlorbenzolsulfonamid und 8,5 g
Bis-S-methylraercapto-N-methylformimin wird 4 Stunden auf 120
bis 125°C erhitzt. Ausbeute 5,8 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N·, S-dimethylisothioharnstoff vom F. 121 bis 123°C
(b) Eine Lösung von 3,33 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 5,4 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N1,S-dimethylisothioharnstoff in Acetonitril wird 24 Stunden unter
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Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol werden 4,6 g der Titelverbindung vom F. 153 bis 1540C erhalten.
Beispiel 5
N-(3.4-Dichlorben2olsulfonvl)-N'-methvl-N"-Z2-((4-methvl-5-imidazolyl·)-methylmercapto)-athvlZ-guanidin
(a) Ein Gemisch von 6,5 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonamid und
8,0 g Bis-S-methylmercapto-N-methylformimin wird 4 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 7,3 g N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-Nf,S-dimethylisothioharnstoff vom F. 158 bis 1590C erhalten.
(b) Eine Lösung von 3,49 g 4-Methyl-5-((2-aminoäthyl)-mercaptomethyl)-imidazol und 6,20 g N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N',S-dimethylisothioharnstoff in 250 ml Acetonitril \örd 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und anschließender chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid und Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (1 : 4) und hierauf mit Benzol/Äthanol (1:4) werden 1,7 g der Titelverbindung in Form eines GIa::cn erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel C15H19N5Cl2O2S2.
Beispiel 6
N-Benzolsulf onyl-N' -methyl-N"-/2- ((4-methyl-5-iiriidazolvl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
Eine Lösung von 13 g N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester und 8,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 100 ml Äthanol wird 4 Stunden bei Raumtemperatur ge-
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rührt, dann mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol im Überschuss versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Äthanol/ Äther (1:1) gelöst. Nach dem Abkühlen werden 15,0 g der Titelverbindung erhalten, die aus V/asser umkristallisiert wird; F. 156,5 bis 157,5°C.
Beispiel 7
N-Met-hansulfonvl-N'-methvl-N"-Z2-((4-methvl-5-imidazolvl)-methy!mercapto)-äthvl/-guanidin
Eine Lösung von 10,0 g N-Methansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester und 8,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 100 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol im Überschuß versetzt und v/eitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen und Digerieren mit Eiswasser werden 12,7 g der Titelverbindung erhalten, die aus Wasser umkristallisiert wird; F. 133 bis 134°C.
Beispiel 8
N-Äthansulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-methvl-5-imidazolvl)-methylmercapto)-äthvl7-guanidin
Eine Lösung von 12,0 g Äthansulfonamid in 75 ml Dimethylformamid wird bei 4°C mit 3,6 ml Schwefelkohlenstoff und einer Lösung von 4,45 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser versetzt und 10 Minuten bei 5°C gerührt. Hierauf werden weitere 2,2 g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser und 1,5 ml Sohwefelkohlenstoff zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Die letzte Zugabe von Natriumhydroxid und Schwefelkohlenstoff wird
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wiederholt^ und nach v/eiteren 10 Minuten v/erden bei 5°C 42,6 g Methyljodid ohne äußere Kühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, in 750 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen v/erden 6,4 g roher N-Äthansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester erhalten. Das Rohprodukt v.'ird unmittelbar mit 5,0 g A-Methyl-.^-Z^-aminoäthyl)-mercaptomethy.!/«imidazo! und Methylamin in Äthanol gemäß Beispiel 7 umgesetzt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat/Äthanol (2:1) eluiert. Ausbeute 4 g der Titelverbindung in Form eines Glases. Die Analyse bestätigt die Summenformel C11F2^N1-O2S2 (+ 3 Prozent C2H5OH).
Beispiel 9
N-Mcthyl-M' -/2- ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylniercapto) -ä t.hvl/-N"-n-pr opan.s lAlfonyl guanidin
(a) Die Umsetzung von n-PropansulfonamJd mit Natriumhydroxid, Schwefelkohlenstoff und MethylJodid gemöß Beispiel 8, ergibt den N-n-Propansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester, der aus Äthanol/Hexan umkristallisiert wird: F. 73 bis 74°C.
(b) Gemäß Beispiel 7 v/erden 4,7 g N-n-Propansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester mit 3,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyiy-imidazol und Methylamin umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/ Äthanol (4:1) als Eluierungsmittel werden 5,0 g der Titelverbindung· in Form eines Glaces erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel C12H23N5O2S9 (+ 5 Prozent C2H
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Beispiel 10
N-Methyl-N'-/2~((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthylf-Ν''-p-toluolsulfonylPcuanidin
Gemäß Beispiel 6 v/erden 10 g N-p-Toluolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester mit 6,2 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol und Methylamin umgesetzt. Ausbeute 5,5 g der Titelverbindung vom F. 137,5 bis 138,50C (Äthanol/ Äther).
Beispiel 11
N-/2- ((4-Ilothyl-5-im:i.dazolyl )-methyln:ercapto)-äthyl/-N' -su'lf amy] guanidin
(a) Eine Lösung von 19,0 g 4-Methyl-5-/~(2-aminoäthyl)-iriercaptomethyl/-imidazol und 15,1 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 100 ml V/asser wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Verdünnen mit Äthanol werden 13,0 g 2-/(4-Methyl-5-imidazolyl)-methyl:.';ercap+c)-äthyl/-guanidin-sulfat vom F. 230 bis 235°C erhalten.
(b) 10 g des erhaltenen Guanidinsulfats werden zu einer Lösung von 1,53 g Natrium in 100 ml Äthanol gegeben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird die Guanidinbase erhalten, die in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und langsam zu einer Lösung von 5,3 g N-Piperidylsulfamid in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (3:2) als Elutionsmittel chrornatographiert. Ausbeute 2,38 g der Titelverbindung, die aus Wasser und dann aus Methanol/Äther umkristallisiert wird; F. 130 bis
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- 14 - 23 4-833
1330C
Beispiel12
' N-Methyl-N' -/2- ( (4-methyl-5-imidazolyl) -methyΠ mercapto) -äthyl·/-. N"-sulfamylguanidin
(a) Eine Lösung von 2,0 g N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5·- imidazolyl) -methylmercapto)-äthyl/-guanidin in 25 ml S&.lzsäuro wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol/Äther werden 1,44 g N-Kethyl-N"-/2-( (4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidiridihydrochlorid vom F. 204 bis 2060C erhalten.
(b) 3,0 g des erhaltenen Guanidindihydrochlorids v/erden zu -,iner Lösung von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Hinuten erwärmt und gerührt, danach gekühlt, filtriert und mit 1,64 g N-Piperidylsulfamid versetzt. Das Gemisch v;ird
' 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und sodann eingedampft. Der Rückstand wird zuerst an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (4 :1) als Elutionsmittel und dann an Aluminiumoxid mit dem gleichen Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute ,1,05 g der Titelverbindung in Form eines Glases. Die Analyse bestätigt die Summenformel CqH18N6O2S2 (+ 3 Prozent C2H
Beispiel 13
N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Ht-methvl-N"-/2-(4-methyl-5-inidazo1.y] )■ methylmercaΏto)-äthvl·/-o;uanidin
(a) Gemäß Beispiel 8 v/erden 17,2 g 4-Aminobenzolsulfonarnid mit Natriumhydroxid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid umgesetzt.
Ausbeute 9,4 g N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-iminodithiocarbonsäure-.
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dimethylester vom F. 202 bis 204°C (Äthanol).
(b) Gemäß Beispiel 7 werden 8,9 g N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-iminodithiocarbonsäuredimethylester mit 5,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und Methylamin umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als Elutionsmittel wird die Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel ci5II22N6°2S2"
Beispiel 14
N-Acety].-N'-/2-( (4-mcthvl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthy]J?'" guanidin
5,20 g N-Acetyl-S-methylisothiouroniumjodid werden in 100 ml Acetonitril gelöst, mit festem Kaliumcarbonat im Überschuß versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren, v/erden 3,42 g 4-Methyl-5-Z(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol hinzugegeben, und das Gemisch wird weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag, der sich während der Umsetzung bildet, wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert; F. 163 bis 164°C.
( Beispiel 15
N-Carbäthoxy-N' -/2- ((4-methyl-5-iniidazolyl)-methylmercapto)-
äthy!/-guanidin
Eine Lösung von 1,46 g N-Carbäthoxy-O-methylisoharnstoff und 1,71 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 25 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 7 Tage gerührt. Der weiße Niederschlag, der während der Umsetzung sich bildet, wird
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23U833
aus Methanol umkristallisiert; F. 196 bis 197°C
Beispiel 16
N-Carbamyl-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methyl·* mercapto) -äthyüj^-guanidin-dihydrochlorid Eine Lösung von 1,25 g N-Cyan-NI-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7~guanidin in 15 ml 1 η Salzsäure wird 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf 20 Stunden auf 40 bis 450C erwärmt. Nach dem.Eindampfen wird die Base mit Natriumäthylat in Äthanol freigesetzt und an Kieselgel mit Isopropanol als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und anschließender Umkristallisation aus Isopropanol werden 0,60 g der Titelverbindung vom F. 186 bis 187°C erhalten.
Beispiel 17
N-Methyl-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methvlmercapto)-äthyl7-N"-thiocarbamylguanidin
Schwefelwasserstoffgas wird 24 Stunden bei "Raumtemperatur und weitere 24 Stunden bei 500C durch eine Lösung von 5 g N-Cyan-N·-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl_7-guanidin in 45 ml Pyridin und 9 ml Triäthylamin geleitet. Nach dem Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/lsopropanol (5:1) als Elutionsmittel und anschließendem Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol werden 2,4 g der Titelverbindung vom F. 170 bis 171°C (Isopropanol) erhalten.
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23A4833
Beispiel 18
N-Benzylidenamino-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-3~imidazolvl)- " methylmercapto) -äthy]l7-guanidin
Eine Lösung von 3,9 g Behzaldehyd-4-methylthiosemicarbazon und 11,2 g Methyljodid in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,3 g S-Methylisothiouroniumjodid vom F. 194 bis 1960C erhalten, das mit wäßriger Natriumcarbonatlösung in die freie Base überführt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Ausbeute 2,5 g. Die Base wird in einer Lösung von 2,0 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-mercaptomethyi7-imidazol in Äthanol gelöst und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthanol als Elutionsmittel wird die Titelverbindung als niedrigschmelzender Feststoff erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel CLgHppNgS.
Beispiel 19
Bei der Umsetzung von N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester gemäß Beispiel 6 mit jeweils einer der folgenden Verbindungen
(a) 4-Brom-5-/i2-aminoäthyl)~mercaptomethyl/-imidazol
(b) 4-/4-Aminobutyl/-imidazol
(c) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-thiazol
(d) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-isothiazol
(e) 3-Hydroxy-2/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyridin
(f) 2-/"(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-oxazol
(g) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-isoxazol (h) 2-/i2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyrazin
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If»· ■
23ΑΛ833
(i) 3-Z(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyrid.azin
(D) 3-Ζί 2-Aminoäthyl)-mercaptomethylZ-pyrazol
(k) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-1,2,4-triazol
(l) 5-Amino-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-1,3,4-thiadiazol
(m) 4-Trifluormethyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol
(n) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptoraethyl7-pyrimidin (ο) 4-/(2-Aniinoäthoxy)-methyl7-imidazol (ρ) 4-Methyl-5-/T3-aminopropyl)-raercaptomethyl7~imidazol (q) 4-/^2-Aminoäthyl)-aminomethyl77-imidazol und durch darauffolgende jeweilige Umsetzung mit überschüssigem Methylamin v/erden in entsprechender V/eise die nachstehenden Verbindungen erhalten:
(a) N-Benzolsulfonyl-Nl-methyl-N"-/2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
(b) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/4-(4-imidazolylbutyl)7-guanidin -
(c) N-Benzolsulfonyl-N·-methyl-N"-/2-((2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(d) N-Benzolsulfonyl-Nl-methyl-N"-/2-((3-isothiazolyl)-methylmercapto)-äthyl_7-guanidin
(e) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
(f) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((2-oxazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(g) N-Benzolsulfonyl-N1-methyl-N"-/2-((3-isoxazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(h) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((2-pyrazinyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
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(i) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-pyridazyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
(j) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-pyrazyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(k) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-1,2,4-triazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(1) N-Benzolsulf onyl-N '-methyl-N" -£z- ((5-amino-2-1,3,'+-thiadiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7~guanidin
(m) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-trifluormethyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-athyl7-guanidin
(n) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((2-pyrimidinyl)-methylmercapto )-äthyl/-guanidin
(ο) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-imidazolyl)-methoxy)-äthyl/-guanidin
(ρ) N-Benzolsulfonyl-N' -methyl-N"-Jj)- ((4-methyl-5-imidazolyl) ■ methylmercapto)-propyl/-guanidin
(q) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((A-imidazolyl)-methylamine )-äthyl7-guanidin.
Beispiel 20
Zur Herstellung von Arzneimitteln in Hartgelatinekapseln v/erden folgende Bestandteile miteinander vermischt, gesiebt und abgefüllt:
Bestandteile 4098 11/1226 Menge, mg
N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-
methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-
{, ä thy XJ- guanidin		 150
Saccharose 75
Stärke 25.
Talcum 5
Stearinsäure 2.

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    Guanidine der allgemeinen Formel I
    N-X
    NHR,
    R2NH -C · (I)
    in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Het - (CH2)m-Z-(CH2)n -
    in der Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH r oder Methylengruppe darstellt, m und η den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind, und. die Summe von m und η den Wert 2 bis 4 hat, X eine COR^-, CSR3-, SO2R^- oder N=CHRc-Gruppe oder, wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R-, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R^ einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe und R^ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und ihre Salze.
  2. 2. Guanidine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X eine COR^- oder S02R^-Gruppe oder, wenn Z eine Methylengruppe bedeutet, eine Nitrogruppe darstellt, R, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe oder einen Arylrest bedeutet.
    409811/1226
  3. 3. Guanidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der R,, eine Methylgruppe bedeutet.
  4. 4. Guanidine nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
  5. 5. Guanidine nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazole Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe bedeutet.
  6. 6. Guanidine nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazolyl-, Thiazolyl-,. Isothiazolyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
  7. 7. Guanidine nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der X eine Phenylsulfonyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß^ man entweder
    (a) ein Amin der allgemeinen Formel II
    R2-NH2 (II)
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit
    40981 1/12 2 6
    einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    1 (III)
    in der R1 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt oder
    (b) das Amin der allgemeinen Formel (il) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    (A-Y)2C-N - X (IV)
    in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und A einen Alkylrost mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    R2NH - C (V)
    "^Y - A
    mit einem Amin der allgemeinen Formel R1NHp ι in der R1 ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  9. 9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
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