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DE2733952A1 - Alpha, omega-diaminoalkylenverbindungen - Google Patents

Alpha, omega-diaminoalkylenverbindungen

Info

Publication number
DE2733952A1
DE2733952A1 DE19772733952 DE2733952A DE2733952A1 DE 2733952 A1 DE2733952 A1 DE 2733952A1 DE 19772733952 DE19772733952 DE 19772733952 DE 2733952 A DE2733952 A DE 2733952A DE 2733952 A1 DE2733952 A1 DE 2733952A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
het
lower alkyl
thiazolyl
value
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772733952
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2733952A1 publication Critical patent/DE2733952A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

VOSSIUS · VOSSIUS HILTL
PATENTANWÄLTE
SIEBERTSTRASSE * ■ 8OOO MÜNCHEN 8β ■ PHONE: (Οββ) 47 4Ο78 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 8-29 453 VOPAT D
u.Z.: M 292 Zus.
Case: RI 85
SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
" α, c</-Diaminoalkylenverbindungen "
Zahlreiche physiologisch aktive Verbindungen vereinigen sich im Körper im Verlauf ihrer Wirkung mit bestimmten Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Histamin ist eine derartige Verbindung, die vermutlich in dieser Weise wirkt. Da die Wirkungen von Histamin jedoch in mehr als eine Art zerfallen, gibt es vermutlich mehr als eine Art von Histamin-Rezeptor. Die bei der Wirkung von Histamin eine Rolle spielenden Rezeptoren, die durch die sogenannten Antihistamine blockiert werden, von denen Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin typische Beispiele sind, wurden als Histamin H-1 Rezeptoren bezeichnet; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427. Diejenigen Rezeptoren, die bei der Wirkung von Histamin eine Rolle spielen und die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht blockiert, jedoch durch Burimamid blockiert werden, wurden als
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Γ - ϊ- 27339S2 Π
Histamin H-2 Rezeptoren bezeichnet;
vgl. Black u. Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385. Histamin H-2 Rezeptoren können also als Histamin-Rezeptoren bezeichnet werden, bei denen die Wirkung von Histamin durch Mepyramin nicht, Jedoch durch Burimamid unterdrückt wird. Verbindungen, die ebenso wie Burimamid die Wirkung von Histamin an den Histamin H-2 Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin H-2 Rezeptorantagonisten bezeichnet .
10
Histamin H-2 Rezeptorantagonisten eignen sich daher zur Blockierung von Wirkungen des Histamine, die durch Antihistamine nicht blockiert werden. Sie sind beispielsweise brauchbar als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und als Arzneistoffe, die auf das Herzgefäßsystem einwirken, beispielsweise als Inhibitoren der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen, und zur Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin H-1 und H-2-Antagonisten brauchbar.
Gegenstand der Erfindung sind α, u> -Diaminoalkylenverbindungen der allgemeinen Formel I
NY X
Het-(CH2)3NH-C-W-(CH2)q-W^-NH(CH2)nZ(CH2)m-Hef (D
in der Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Ha-L· -J
709885/0988
- y- . 2733Ub,::1
' logenatom substituierte Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe, Y ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxygruppe oder einen niederen Alkylrest und X ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2 oder NY1 bedeutet, wobei Y1 ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy- oder Cyanogruppe oder die Gruppe CONH2 darstellt, W die Gruppe NH bedeutet, oder, wenn NY und X beide NH-Gruppen darstellen, ein Schwefelatom bedeutet, q eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 12 ist, η den Wert 2 oder 3 hat und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei die Summe von m + η den Wert 3 oder k hat, oder den Wert 2 hat, ausgenommen wenn X die Gruppe NH, NOH, NCONH2 oder N(nieder-Alkyl) und Het1 eine Imidazol-, Triazol- oder Pyrazolgruppe darstellt, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe und Het' einen Stickstoff enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, insbesondere eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und ihre Salze mit Säuren. Diese Verbindungen sind Histamin H-2 Rezeptorantagonisten. Die vorstehend angegebene Formel I ist nur eine von mehreren möglichen grenztautomeren Formen. Die Erfindung um-
faßt auch die Hydrate und hydratisieren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
709885/0988
Γ - ¥- 2733S:.; η
* Vorzugsweise bedeutet W die Gruppe NH und Y ein Wasserstoffatom. Insbesondere bedeuten sowohl die Gruppe NY und X die Gruppe NH. In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist q eine ganze Zahl mit einem Wert von 6 bis 10 und die Gruppen NY und X sind NH-Gruppen. Vorzugsweise ist Het ein gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder 3-Isothiazolylgruppe.
Vorzugsweise bedeutet Z ein Schwefelatom. Vorzugsweise hat m den Wert 1 und η den Wert 2. Vorzugsweise bedeutet Het1 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder 3-Isothiazolylgruppe.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
1,8-Bis-ZN'-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidinq/-octan und 1-/N'-(2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-/N1-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidinq/-octan.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die Gruppe
NH, Y ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2, NH, N-(nieder-Alkyl), NCN oder NCONH2 bedeutet, können nach folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden:
L -I
709885/0988
NY2
λθ
χ·
Het-(CHg)3NH-C-W-(CHg) -W-C-NH(CHg)nZ(CHg)m-Het·
Formel 5
D4 CM O
SU
Φ si ο η η ö ο
CvJ O
CM
O CvI O CvJ
0)
«Η
O -P
CM
CM O
CQ
U Φ
σ«
CM
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OMGfNAL INÖPECTED
ΛΑ
Het, W, η, m und Het1 haben die vorstehend angegebene Bedeutung, Y^ ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder eine Guanidinoschutzgruppe, wie eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe, und X1 bedeutet ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2 oder NY5, wobei Y3 ein Wasserstoff atom, eine Cyanogruppe, einen niederen Alkylrest oder eine Guanidinoschutzgruppe, wie eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe darstellt. Im Weg A des
2 vorstehenden Reaktionsschemas bedeutet Y vorzugsweise kein Wasserstoffatorn oder keinen niederen Alkylrest, sofern nicht die Gruppe Het·-(CH2)mZ(CH2)n- die gleiche Gruppe ist wie Het-(CH2),-. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y Wasserstoffatome darstellen und X die Gruppe NY bedeutet und die Gruppe Het'-(CH2)mZ(CH2)n nicht die gleiche Gruppe ist wie die Gruppe Het-(CH2),-, können durch saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel V, in der Y^ eine Cyanogruppe und X1 die Gruppe NCN darstellt, oder durch Abspaltung der Guanidinoschutzgruppen aus den Verbindungen der Formel V, in der x1 die Gruppe NY und ΊΓ und Y Guanidinoschutzgruppen bedeuten, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 die Gruppe NCONH2 darstellt, können durch milde saure Hydrolyse der entsprechenden Cyanoguanidine hergestellt werden.
im Weg A des Reaktionsschemas kann die Reihenfolge der Reaktionen auch umgekehrt werden, d.h. eine Verbindung der Formel A kann mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2(CH2) NHp umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der For-
L J
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Γ -/ - 27339b,: n
Al
mel 2 umgesetzt werden. In ähnlicher Weise kann die Reihenfolge der Reaktionen im Weg B des ReaktionsSchemas umgekehrt werden, d.h., die Verbindung der Formel 6 kann zunächst mit dem Amin Het1(CH0 )Jl(CH0^NH0 umgesetzt und das erhaltene Produkt mit dem Amin Het(CH2),NH2 umgesetzt werden.
Die Stufe 1 des Wegs A kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit überschüssigem Amin NH2(CH2) NH2 als Lö-
sungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Stufe 2 des Wegs A in Atovesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines niederen Alkohols oder Pyridine,durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise 100 C, durchgeführt. Wenn die Gruppe Het'(CH2)mZ(CH2)n die gleiche Gruppe wie die Gruppe Het(CH2)-, ist und die Gruppen NY und X gleich sind, können die Stufen 1 und 2 der Wege A und B gleichzeitig ohne Isolierung der Zwischenprodukte der Formeln 3 oder 7 durchgeführt werden. Vorzugsweise werden beide Stufen
^ des Wegs B in einem polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol oder Pyridin und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 1000C, durchgeführt. Wenn die Gruppe Het1(CH2)mζ(CH2Jn- nicht die gleiche Gruppe ist wie die Gruppet Het-(CH2),-, wird vorzugsweise 1 Äquivalent des Amins Het- (CH2KNH2 in der ersten Stufe des Wegs B und ein Überschuß des Amins Het1(CH2)fflZ(CH2JnNH2 in der zweiten Stufe eingesetzt.
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Die Amine der allgemeinen Formel Het1(CH2)fflZ(CHg)nNHg können nach den in den GB-PSen 1 305 547, 1 338 169 und 1 421 999 sowie der DT-OS 2 634 433 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W ein Schwefelatom darstellt und die Gruppen NY und X beide NH-Gruppen bedeuten, können durch Alkylierung eines Thioharnstoffe der allgemeinen Formel Het(CH2),NHCSNH2 oder Het'(CH2)mZ(CH2JnNHCSNH2 mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel HaI-(CHg)-HaI hergestellt werden, wobei Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt. Sodann wird das erhaltene Produkt mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel Het«(CH2)mZ(CH2)nNHCSNH2 oder Het(CH2)3 NHCSNH2 umge-
setzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit dem Salz der Thioharnstoff verbindung durchgeführt. Vorzugsweise ist Hai ein Bromatom, und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt.Vorzugsweise wird in der ersten Stufe der Umsetzung die Verbindung der allgemeinen Formel HaI-(CH2) -Hai im Überschuß eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die die Wirkung von Histamin an Histamin H-2 Rezeptoren blockieren, d.h. sie sind Antagonisten der Wirkungen von Histamin, die durch Ant!histamine, wie Mepyramin nicht blockiert, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Burimamid ist in der DT-OS 2 131 625 beschrieben.
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Beispielsweise hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion von Magensäure im perfundierten Magen von Ratten, die mit Urethan anaesthetisiert wurden, bei intravenöser Verabfolgung in Dosen von 0,5 bis 256 ^uMol/kg. Dieses Verfahren ist in der vorgenannten Veröffentlichung von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427, beschrieben. Die Wirkung dieser Verbindungen als Histamin H-2 Rezeptorantagonisten zeigt sich auch an ihrem Antagonismus gegenüber anderen Wirkungen von Histamin, die durch Histamin H-1 Rezeptoren nicht vermittelt werden. Beispielsweise zeigt sich die hemmende Wirkung gegenüber Histamin H-2 Rezeptoren der Verbindungen der Erfindung durch den Antagonismus der Wirkungen von Histamin bei der Stimulierung des isolierten rechten Vorhofs des Meerschweinchens und der Hemmung der Kontraktionen am isolierten Rattenuterus. Die Verbindungen der Erfindung hemmen die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsmittel stimulierte Sekretion der Magensäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit Säuren und zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen oral oder parenteral verabfolgt werden. Die Salze können sich beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure ableiten. Die Herstellung der Arzneipräparate erfolgt in üblicher Weise.
709885/0988 INSPECTED
2733Ss2 ' AS
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) Ein Gemisch von 6,0 g N-Cyanodithioimidokohlensäuredime-
thylester, 2,85 g 1,8-Diaminooctan und 50 ml Äthanol wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das ausgefällte 1,8-Bis-/N·-cyano-S-methylthioureidqZ-octan wird abfiltriert. F. 193 bis 1950C.
10
b) 15,0 g 3-(2-Thiazolyl)-propylamin-dihydrochlorid wird mit überschüssiger 40prozentiger Natronlauge versetzt, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 11,0 g 1,8-Bis-/N'-cyano-S-methylthioureidq/-octan versetzt und 3 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropanol (4:1) eluiert. Es wird das 1,8-Bis-/N!- (3-(2-thiazolyl)-propyl)-N"-cyanoguanidino7-octan vom F. 93 bis 94°C erhalten.
c) Die in (b) erhaltene Verbindung wird mit konzentrierter Salzsäure 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es wird das 1,8-Bis-/N·- (3-(2-thiazolyl)-propylJ-guanidinoy-octan-tetrahydrochlorid erhalten, das über sein Dipicrat gereinigt werden kann.
708885/0988
Beispiel2
a) Ein Gemisch von 3,25 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) äthylamin, 6,8 g 1, 8-Bis-/N'-cyano-S-methylthioureido_7-octan und 50 ml Pyridin wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgeraisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird das 1-/Nl-Cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylguanidinq/-8-/N'-cyano-S-methylthioureidq/-octan vom F. 65 bis 72°C erhalten.
b) Ein Gemisch von 3-(2-Thiazolyl)-propylamin und der in (a) erhaltenen Verbindung in Pyridin wird unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird das 1-/N'-Cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylroethylthio)-äthyl)-guanidinq7-8-/N'-cyano-N"-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino/-octan erhalten.
c) Die in (b) erhaltene Verbindung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das 1-/N'-(2-(5-Methyl-4-imidazolyljnethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-/N·-(3-(2-thiazolyl )-propyl)-guanidinq7-oc tan erhalten. 25
Beispiel 3
Beispiel 2 (a) wird mit folgenden Verbindungen anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wiederholt:
L _l
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2 7 3 3 9 S λ
(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylarain
(c) 2-(5-Bro«n-4-iinidazolylmethylthio)-äthylamin
(d) 2-(5-Trifluoraethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin (e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-iraidazolylraethylthio)-äthylamin
(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylarain
(g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(j) 2-(3-Aiaino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin (m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamin (n) 2-(3-(1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthyIamin
(o) 2-(4-Chlor-3~(1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin (p) 2-(5-Amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin.
Die erhaltenen Produkte werden gemäß Beispiel 2 (b) und (c) weiter umgesetzt. Es werden folgende Guanidine erhalten: (a) 1-/Nl-(2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-
/N· - (3- (2- thiazolyl )-propylguanidino )_7-octan (to) 1-/Nl-(2-(4-Imidazolylmethylthi-.)-äthyl)-guanidino7-8-/N*-(3-(2-thiazolyl)-propylguanidinol7-octan
(c) 1-/N»-(2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinoj7-8-/N' - ( 3- (2- thiazolyl) -propylguanidino )7-octan
(d) 1-/N1-(2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolyl-methylthio)-äthyl)-guanidinq7-8-/N'-(3-(2-thiazolyl)-propylguanidino }7-octan
L _j
709885/0988
(e) 1-/N»-(2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyi)-guanidino7-8-/N'-3-(2-thiazolyl)-propylguanidinol7-octan (f) 1-/Nl-(2-(2-Pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-./N'-3-(2-thiazolyl)-propylguanidino )7-octan (g) 1-/N1-(2-(3-Methyl-2-pyridy!methylthio)-äthyl)-guanidino/-
8-/N1 -3- (2- thiazolyl )-propylguanidino )_/-octan (h) 1-/N1 -(2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-guanidino7-8-/n·-3-(2-thiazolyl)-propylguanidino!/-octan
(i) 1-/N1 -(2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidinq7-8-/N1 -3- (2- thiazolyl )-propylguanidino )_7-octan
(j) 1-/Nt-(2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidino7·-
8-/N1-3-(2-thiazolyl)-propylguanidino)/-octan (k) 1-/Til-(2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-/N1 -3-(2-thiazolyl)-propylguanidino )/-octan (1) 1-/N»-(2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-
/N1-3-(2~thiazolyl)-propylguanidino 17-octan (m) 1-/N«-(2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthyl) -
guanidino7-8-/N' -3- (2-thiazolyl)-propylguanidino )7-°ctan (n) 1-/N'-(2-(3-(1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino_/-8-/N· -3- (2-thiazolyl) -propylguanidino )J-oc tan
(o) 1-/ϊί1-(2-(4-Chlor-3-(1,2,5 )-thiadiazolyl-methyl thio)-äthyl)-guanidino7-8-/Nl -3- (2-thiazolyl)-propylguanidino )j'-octan
(p) 1-/N'-(2-(5-Amino-2-(1,3,A)-thiadiazolyl-methylthio)-äthyl)-guanidino7-8-/N·-3-(2-thiazolyl)-propyl guanidino 1/-OCtan.
709885/0988 OAMMNAL INSPECTED
- vi- 27339b/
Beispiel 4
Bei Verwendung von 3-(2-Pyridyl)-propylamin anstelle von 3-(2-Thiazolyl)-propylamin im Verfallen von Beispiel 2 (b) und (c) wird das 1-/Nl-(2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-8-/N·-(3-(2-pyridyl)-propyl)-guanidino}7- octan erhalten.
Beispiel 5 Beispiel 1 wird mit
(a) 1,2-Diaminoäthan,
(b) 1,6-Diaminohexan bzw.
(c) 1,12-Diaminododecan
wiederholt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 1,2-Bis-/Nt-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino7-äthantetrahydrochlorid
(b) 1,6-Bis-/N'-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino7-hexantetrahydrochlorid
(c) 1,12-Bis-/Nf-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino7-dodecan-
tetrahydrochlorid.
20
Beispiel 6
Eine Lösung von 5 g S-Methyl-N-Zs-((^-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-dithiocarbamat in 60 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 0,3 g Natrium in 100 ml Ätha- ^5 nol versetzt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit einer Lösung von 1,4 g 1,8-Diaminooctan in 30 ml Äthanol versetzt und das Gemisch Zk Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleibt der
L _l
709885/0988
Γ - 1/- 2 7 339 rw ·π
ao
N-(8-Aminooctyl)-Nf-/2-((4-methyl-4-imida2olyl)-methylthio)-äthyl7-thioharnstoff, der zunächst mit N-Benzoyldimethyldithioimidocarbonat und sodann gemäß Beispiel 1 (b) mit 3-(2-Thiazolyl)-propylamin umgesetzt wird. Es wird das 1-/N«-((2-(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-thioureido7-8-/N'-benzoyl-N"-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino7-octan erhalten. Nach hydrolytischer Abspaltung der N-Benzoylgruppe wird das 1-/N'-((2-(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-thioureido/-8-/N'-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidinq7-octan erhalten.
Beispiel 7
a) Schwefelkohlenstoff wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3-(2-Thiazolyl)-propylamin in Äthanol versetzt. Es wird die N-/3-(2-Thiazolyl)-propyl_7-dithiocarbaminsäure erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Methyljodid in Methanol liefert das S-Methyl-N-/3-(2-thiazolyl)-propyl/-dithiocarbamat-hydrojodid.
b) Die Umsetzung von N-(8-Aminooctyl)-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl/-thioharnstoff (vgl. Beispiel 6) mit S-Methyl-N-/3-(2»thiazolyl)-propyl7-dithiocarbamat liefert das 1-/N'-(2-((4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-thioureido7-8-/N·-(3-(2-thiazolyl)- propyl)-thioureido7-octan.
c) In eine Lösung der in (b) erhaltenen Verbindung in Methanol wird bei 800C wasserfreier Chlorwasserstoff eingelei-
L _J
709885/0988
\ - 27339S2
tet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt das 1-/N'-(2-((4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-S-methylisothioureidc-7-8-/N'-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-s-methylisothioureidq7-octan.
d) Die Umsetzung der in (c) erhaltenen Verbindung mit mindestens zwei Äquivalenten Hydroxylarain-hydrochlorid liefert das 1-/N'-Hydroxy-N"-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidinq/-8-/ll·-hydroxy-N»-(3-(2- thiazolyl)-propyl)-guanidinq7-octan.
Beispiel 8
Die in Beispiel 7 (c) erhaltene Verbindung wird mit einer 33prozentigen Lösung von mindestens zwei Äquivalenten Methylamin in Äthanol auf einem Dampfbad 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 1-/N'-Methyl-Nn-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-feuanidinoJ7-8-/Nl-methyl-NM-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidinq7-octan erhalten.
Beispiel 9
Die Umsetzung von 3-(2-Thiazolyl)-propylamin in Methanol mit einer äquimolaren Menge N-Benzoyldimethyldithioimidocarbonat liefert den N-Benzoyl-S-methyl-N'-/3-(2-thiazolyl)-propyl7~ isothioharnstoff, der mit überschüssigem 1,8-Diaminooctan zum N-Benzoyl-N'-(8-aminooctyl)-N"-/3-(2-thiazolyl)-propyl7-guanidin umgesetzt wird. Die erhaltene Verbindung wird in Äthanol mit 1-Nitro-2-methylthio-2-/2-(4-methyl-5-imidazo-Iylmethylthio)-äthylamino7-äthylen in Äthanol unter Rück-
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aa
fluß erhitzt. Es wird das 1-/N'-Benzoyl-N"-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino7-8-/i-(2-(4-methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino)-2-nitrovinyl-1-amino7-octan erhalten. Nach hydrolytischer Abspaltung der N-Benzoylgruppe wird das 1-/N«-(3-(2-Thiazolyl)-propyl)-guanidino7-8-/i-(2-(4-methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylaraino)-2-nitrovinyl-1-amino/-octan erhalten.
Beispiel 10
Die Hydrolyse von N-Benzoyl-N'-(8-aininooctyl)-N"-/3-(2-thiazolyl )-propyl7-guanidin (vgl. Beisp. 9) liefert das N-(8-Aminooctyl)-N'-/3-(2-thiazolyl)-propyl/-guanidin, das mit N-Cyano-S-methyl-N' -/2- ^-methyl-S-imidazolylmethylthio)-äthyl7-isothioharnstoff zum 1-/N'-(3-(2-Thiazolyl)-
1^ propyl)-guanidino7-8-/N'-cyano-N"-(2-(4-methyl-5~iniidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-octan umgesetzt wird. Die milde Hydrolyse dieser Verbindung mit verdünnter Salzsäure bei 40°C liefert das 1-/N»-(3-(2-Thiazolyl)-propyl)-guanidino7-8-/ßf -carbamoyl-N"-(2-(4-methyl-5-imidazolylmethylthio)- äthyl)-guanidino/-octan.
Beispiel 11
Eine Lösung von N-/3-(2-Thiazolyl)-propyl7-thioharnstoffhydrobromid in Äthanol wird mit 1,3-Dibrompropan unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 1,3-Bis-/S-(N-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-isothioureido7-propan erhalten.
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Claims (12)

VOSSIUS · VOSSIUS · HIlTL PATEN"» ANWÄLTE! SIEBERTSTRASSE A ■ 8OOO MÜNCHEN ββ · PHONE: (Οββ) 47 4Ο76 .CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX B-294S3 VOPAT D 2 7. }>;u IQ77 u.Z.: M 292 Zus. (Vo/kä) Case: RI 85 SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England " α.u)-Diaminoalkylenverbindungen " Priorität: 28. 7. 1976, Großbritannien, Nr, 31 393/76 Zusatz zum Patent (Patentanmeldung P 25 04 794.3) Patentansprüche
1. α,α?-Diaminoalkylenverblndungen der allgemeinen Formel I
NY χ
Het-(CH2)3NHK:-W-(CH2)q-W-C-NH(CH2)nZ(CH2)m-Het'
in der Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-,
Oxazol-, Isoxazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen niederen Alkylrest und X ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2 oder NY1 bedeutet, wobei Y» ein Wasserstoffatom,
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einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy- oder Cyanogruppe oder die Gruppe CONH2 darstellt, W die Gruppe NH bedeutet, oder, wenn NY und X beide NH-Gruppen darstellen, ein Schwefelatom bedeutet, q eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 12 ist, η den Wert 2 oder 3 hat und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, oder den Wert 2 hat, ausgenommen wenn X die Gruppe NH, NOH, NCONH2 oder N(nieder-Alkyl) und Het' eine Imidazol-, Triazol- oder Pyrazolgruppe darstellt, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe und Het1 einen Stickstoff enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, insbesondere eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei W die Gruppe NH ist. 20
3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y ein Wasserstoff a torn ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei χ die Gruppe NH ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, wobei q eine ganze Zahl mit einem Wert von 6 bis 10 ist.
L· -J
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OWQtNAL INSPECTED
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5t wobei Het eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chloroder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder 3-Isothiazolylgruppe darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, wobei Z ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, wobei Het1 eine ge-W gebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder 3-Isothiazolylgruppe bedeutet.
9. 1,8-Bis-/N·-(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino/-octan.
10. 1-/N·-(2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-
guanidinq7-8-/N' - (3- (2-thiazolyl)-propyl)-guanidino_7-octan. 20
11. Verfahren zur Herstellung von α, tu -Diaminoalkylenverbindungen der allgemeinen Formel I
NY X
If Il (I)
Het-(CH2)3NH-C-W-(CH2)q-W-C-NH(CH2)nZ(CH2)m -Het'
in der Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, L
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Oxazol-, Isoxazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe, Ϊ ein Wasserstoffatom,eine Hydroxygruppe oder einen niederen Alkylrest und X ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2 oder NY1 bedeutet, wobei Y1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy- oder Cyanogruppe oder die Gruppe CONH2 darstellt, W die Gruppe NH bedeutet, oder, wenn NY und X beide NH-Gruppen darstellen, ein Schwefelatom bedeutet, q eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 12 ist, η den Wert 2 oder 3 hat und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, oder den Wert 2 hat, ausgenommen,wenn X die Gruppe NH, NOH, NCONH2 oder N(nieder-Alkyl) und Het1 eine Imidazol-, Triazol- oder Pyrazolgruppe darstellt, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe und Het1 einen Stickstoff enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, insbesondere eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Aminogrup pe oder ein Halogenatom substituiert ist, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Het(CH2)3NHE
in der E ein Wasserstoffatom, die Gruppe
ψ2 NY2 Oder NY2 X·
-C-SA, -C-NHfCH ) Nn ' I
K«lCH2;qNH2 -C-NH(CH2)qNHC-SA
L _
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- 5 - 2733352
bedeutet, A einen niederen Alkylrest, Y^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Guanidinoschutzgruppe und X* ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2 oder NY^ darstellt, wobei Y ein Wasserstoff atom, eine Cyanogruppe, einen niederen Alkylrest oder eine Guanidinoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
G NH(CH2)n Z(CH2)mHet' IQ in der G die Gruppe
NY2 X1 X' X' Il Il Il AS-C AS-C-NH (CH2) NH-C- , H5 ,N(CH0) NH-C- ,
s ^q
oder ein Wasserstoffatom darstellt, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Histamin H-2 Rezeptorantagonisten.
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