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DE2344833A1 - GUANIDINE, THEIR SALT, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

GUANIDINE, THEIR SALT, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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DE2344833A1
DE2344833A1 DE19732344833 DE2344833A DE2344833A1 DE 2344833 A1 DE2344833 A1 DE 2344833A1 DE 19732344833 DE19732344833 DE 19732344833 DE 2344833 A DE2344833 A DE 2344833A DE 2344833 A1 DE2344833 A1 DE 2344833A1
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DE
Germany
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general formula
group
methyl
carbon atoms
radical
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DE19732344833
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German (de)
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Graham John Durant
John Colin Emmett
Charon Robin Ganellin
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, EnglandSMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England

11 Guanidine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel " 11 Guanidines, their salts, processes for their preparation and medicinal products containing these compounds "

Priorität: 5. September 1972, Großbritannien, Nr. 41 161/72Priority: September 5, 1972, Great Britain, No. 41 161/72

Die Erfindung betrifft neue Guanidine der allgemeinen Formel IThe invention relates to new guanidines of the general formula I.

R2NH - CR 2 NH - C

N-X NHR„N-X NHR "

(D(D

in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Gruppe der allgemeinen Formelin which R ^ is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R 2 is a group of the general formula

Het - (CH2)m-Z-(CH2)n-Het - (CH 2 ) m -Z- (CH 2 ) n -

in der Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe darstellt, m und η den Wert O haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind, und die Summe von m und η den Wert 2 bis 4 hat, X eine COR^-, CSR,-, SO2R^- oder N=CHR^-Gruppe oder, wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R^ einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe,in which Het denotes a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic radical, Z represents a sulfur or oxygen atom, an NH or methylene group, m and η have the value O or are integers with a value from 1 to 4, and the The sum of m and η has the value 2 to 4, X is a COR ^ -, CSR, -, SO 2 R ^ - or N = CHR ^ group or, if Z is a methylene group, a nitro group, R ^ is an alkyl - or alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms or an amino group,

409811/1226409811/1226

23U83323U833

R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe und R^ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und ihre Salze.R ^ is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, one optionally substituted aryl radical, a trifluoromethyl or amino group and R ^ an optionally substituted aryl radical means and their salts.

Vorzugsweise bedeutet Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe.Het preferably denotes an optionally substituted by an alkyl radical substituted with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, hydroxyl or amino group or a halogen atom Imidazole, pyridine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, triazole, thiadiazole, pyrimidine, pyrazine or Pyridazine group.

Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R^ eine Methylgruppe. Rp ist vorzugsweise der Rest Het-C^-S- (CH2)2-, v/ährend Het vorzugsweise einen gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom- substituierten Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Pyridylrest darstellt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, in Frage. Besonders bevorzugt sind Guanidine und deren Salze der allgemeinen Formel I, in der X eine Phenylsulfonyl-, Aminosulfonyl- oder einen Aminocarbonylrest bedeutet.The invention relates to all tautomeric forms of the compounds of the general formula I. In preferred compounds of the general formula I, R ^ is a methyl group. Rp is preferably the radical Het-C ^ -S- (CH 2 ) 2 -, while Het is preferably an imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl or pyridyl radical which is optionally substituted by a methyl, hydroxyl or amino group or a halogen atom represents. The halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, preferably chlorine or bromine atoms. Guanidines and their salts of the general formula I, in which X is a phenylsulfonyl, aminosulfonyl or an aminocarbonyl radical, are particularly preferred.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Picrinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Meinsäure, The salts are derived from inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid, picric acid, maleic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, myic acid,

A0981 1/1226A0981 1/1226

23U83323U833

Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure.Acetic acid, propionic acid and oxalic acid.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) ein Amin der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula I, which is characterized in that either
(a) an amine of the general formula II

R2NH2 (II)R 2 NH 2 (II)

in der R? die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin the r ? has the preceding meaning with a compound of the general formula III

^N „ X A-Y-C' (III)^ N "X A-Y-C '(III)

in der R1 und X die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, oder (b) das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVin which R 1 and X have the above meanings and Y is a sulfur or oxygen atom and A is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or (b) the amine of the general formula II with a compound of the general formula IV

(A-Y)2 C=N-X (IV)(AY) 2 C = NX (IV)

in der X die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Schwefeloder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, und A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vin which X has the above meaning and Y is a sulfur or oxygen atom, preferably a sulfur atom, and A represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and the resulting compound of the general formula V

R2NH - C (V)R 2 NH - C (V)

^Y - A^ Y - A

mit einem Amin der allgemeinen Formel R1NH2, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die ge-with an amine of the general formula R 1 NH 2 , in which R 1 denotes a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and optionally the

40981 1 /122640981 1/1226

maß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.measured (a) or (b) compound obtained by reacting with an inorganic or organic acid into a salt convicted.

Das Verfahren (b) ist besonders geeignet zur Herstellung von Guanidinen der allgemeinen Formel I, in der X den Rest SOpR^ bedeutet.Process (b) is particularly suitable for the preparation of Guanidines of the general formula I, in which X is the radical SOpR ^ means.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Y ein Schwefelatom bedeutet, kann durch Umsetzung einer Aminosulfonylverbindung der allgemeinen Formel R5SO2NH2 unter alkalischen Bedingungen mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, vorzugsweise mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyljodid, hergestellt werden.The compound of the general formula IV, in which Y is a sulfur atom, can be prepared by reacting an aminosulfonyl compound of the general formula R 5 SO 2 NH 2 under alkaline conditions with carbon disulfide and an alkyl halide, preferably with an alkyl iodide containing 1 to 4 carbon atoms.

Die Amine der allgemeinen Formel ■ R.< NH2 werden gemäß der GB-PS 1 305 bhl hergestellt.'The amines of the general formula R. <NH 2 are prepared according to GB-PS 1 305 bhl.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminosulfonylgruppe bedeutet, kann auch ein Guanidin der allgemeinen Formel VIA guanidine can also be used to prepare compounds of the general formula I in which X is an aminosulfonyl group of the general formula VI

R2NH - C (VI)R 2 NH - C (VI)

in der R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIin which R ^ and R 2 have the above meaning, with a compound of the general formula VII

W = N-SO2 NH2 (VII)W = N-SO 2 NH 2 (VII)

umgesetzt werden, in der sich ¥ von einem sekundären Amin der allgemeinen Formelbe implemented in which ¥ from a secondary amine the general formula

4098 11/12264098 11/1226

W = NH
z.B. Piperidin, ableitet.W = NH
e.g. piperidine.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Aminocarbonylrest bedeutet, kann man ein Cyanguanidin der allgemeinen Formel VIIIA cyanguanidine can be used to prepare compounds of the general formula I in which X is an aminocarbonyl radical of the general formula VIII

^>N - CN^> N - CN

R2NH -C (VIII)R 2 NH -C (VIII)

NHR1 NHR 1

in der R,, und Rp die vorstehende Bedeutung haben, einer Protolyse unter milden Bedingungen unterwerfen. Dies erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure bei Temperaturen von 20 bis 50°C.in which R ,, and Rp have the above meaning, a protolysis subject under mild conditions. This is preferably done by treatment with dilute hydrochloric acid at temperatures from 20 to 50 ° C.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Aminothiocarbonylrest bedeutet, können auch durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Schwefelwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, und in Anwesenheit einer starken Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.Compounds of the general formula I in which X is an aminothiocarbonyl radical means, can also by reacting compounds of the general formula VIII with hydrogen sulfide in a solvent such as pyridine and in the presence of a strong base such as triethylamine.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise.The compounds of the general formula VIII are prepared in a manner known per se.

Man nimmt seit langem an, daß viele physiologisch wirksame Substanzen im Organismus mit bestimmten, als Rezeptoren bezeichneten Stellen in Wechselwirkung treten. Für Histamin nimmt man eine solche Wirkungsweise an. Da die Wirkungen von Histamin vielfältig sind, ist anzunehmen, daß es mehrere Arten Histaminrezeptoren gibt. Man nimmt an» daß bei der Wirkungsart vonIt has long been believed that many physiologically active substances interact with certain points in the organism called receptors. For histamine one takes such a mode of action. Since the effects of histamine are varied, it can be assumed that there are several types of histamine receptors gives. It is assumed that with the mode of action of

4 0 3 8 11/12 2 64 0 3 8 11/12 2 6

Histamin, die durch Anithistaraine, wie Mepyramin (N-p-Methoxybenzyl-N-pyridyl(2)-N',N1-dimethyläthylendiamin) blockiert wird, ein Rezeptor beteiligt ist, der als H-1 bezeichnet wird. Kürzlich wurde von Black et al., Nature, 1972, S. 236 und 385, eine weitere Gruppe von Verbindungen beschrieben, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen, zu denen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, eignen sich zur Hemmung von bestimmten Histaminwirkungen, die durch die üblichen Antihistamine nicht gehemmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Hemmung von Histamin stimulierter Sekretion von Magensäure. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß sie selektiv die Histamin-stimulierte Sekretion von Magensäure in durchbluteten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten hemmen. Auf ähnliche Weise kann die Wirkung dieser Verbindungen in vielen Fällen durch ihren Antagonismus gegen Histaminwirkungen auf andere Gewebe nachgewiesen werden, die nach der Veröffentlichung von Black et al. als H-2-Rezeptoren anzusprechen sind. Beispiele für solche Gewebe sind durchblutete, isolierte Meerschweinchenherzen, isolierte rechte Vorhöfe von Meerschweinchenherzen und isolierte Rattenuteri. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Sekretion von Magensäure, die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsmittel stimuliert v/ird.Histamine, which is blocked by anithistaraine, such as mepyramine (Np-methoxybenzyl-N-pyridyl (2) -N ', N 1 -dimethylethylenediamine), involves a receptor referred to as H-1. Black et al., Nature, 1972, pp. 236 and 385, recently described a further group of compounds which act on so-called H-2 receptors. These compounds, which also include the compounds according to the invention, are suitable for inhibiting certain histamine effects which are not inhibited by the customary antihistamines. The compounds according to the invention are also suitable for the inhibition of histamine-stimulated secretion of gastric acid. For example, they have been found to selectively inhibit the histamine-stimulated gastric acid secretion in perfused stomachs of urethane-anesthetized rats. Similarly, the action of these compounds can in many cases be demonstrated by their antagonism to histamine effects on other tissues, which was reported in the publication by Black et al. are to be addressed as H-2 receptors. Examples of such tissues are blood-supplied, isolated guinea pig hearts, isolated right atria of guinea pig hearts and isolated rat uteri. The compounds of the invention also inhibit gastric acid secretion stimulated by pentagastrin or by food.

Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die als Arzneistoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz sowie Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten.The invention therefore also relates to medicinal preparations which contain at least one compound of the general as a medicinal substance Formula I or its salt as well as carriers and / or auxiliaries and / or diluents.

40981 1 /1 22640981 1/1 226

23U83323U833

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneipräparate wird durch den wirksamen Dosisbereich an narkotisierten Ratten veranschaulicht. Er beträgt 1 bis 256 Mikromol/kg bei intravenöser Verabreichung. Bei diesem Test zeigen viele erfindungsgemäße Verbindungen eine 50prozentige Hemmung in einem Dosisbereich von 3 bis 15 Mikromol/kg.The effectiveness of the medicinal preparations according to the invention is illustrated by the effective dose range on anesthetized rats. It is 1 to 256 micromoles / kg when administered intravenously. In this test, many show according to the invention Compounds provide 50 percent inhibition in a dose range of 3 to 15 micromoles / kg.

Geeignete feste Trägerstoffe sind z.B. Lactose, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.Suitable solid carriers are e.g. lactose, sucrose, talc, Gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate and stearic acid. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil and water.

Für die Konfektionierung mit festen Trägerstoffen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 25 mg bis 1 g, werden die Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder als Granulat in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Dragees und Pastillen geformt. Bei flüssigen Trägern werden die Arzneipräparate z.B. zu Sirupen, Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen bzw. nicht-wäßrigen Suspensionen konfektioniert.For packaging with solid carriers, preferably in an amount of about 25 mg to 1 g, the pharmaceuticals Tablets or as powder or granules in gelatine capsules or shaped into coated tablets and lozenges. With liquid The medicinal products are used as carriers, e.g. syrups, emulsions, soft gelatine capsules, injection preparations or formulated aqueous or non-aqueous suspensions.

Die Arzneimittel werden in an sich bekannter Weise» z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren und Auflösen der Bestandteile, hergestellt.The pharmaceuticals are processed in a manner known per se »e.g. by mixing, granulating, tabletting and dissolving the ingredients, manufactured.

Der Arzneistoff kann 1 bis 3-mal täglich in gleichen Dosen oral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt etv/a 150 bis 750 mg. Besonders bevorzugt sind.Dosen von etwa 300 bis 600 mg. Die Dosiseinheit des Arzneistoffes beträgt etwa 50 bis 250 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 200 mg.The drug can be administered orally or parenterally 1 to 3 times a day in equal doses. The preferred daily dose is etv / a 150 to 750 mg. Particularly preferred are. Doses of about 300 to 600 mg. The unit dose of the drug is about 50 to 250 mg, preferably about 100 to 200 mg.

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Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Guanidine in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen oder Cremes, die gegebenenfalls noch andere Arzneistoffe enthalten können, verabfolgt.For therapeutic use, the guanidines according to the invention are used in conventional dosage forms, such as tablets, capsules, Injection solutions or creams, which may also contain other drugs, administered.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1 N-/3-(4-Imidazolvl)-propvl7-N'-nitroguanidinN- / 3- (4-Imidazolvl) -propv17-N'-nitroguanidine

Eine Lösung von 2,7 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol und 2,9 g S-Methyl-N-nitroisothioharnstoff in 50 ml Methanol wird 4 bis 5 Stunden auf 50 bis 65°C erhitzt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wird die Titelverbindung vom F. 156 bis 158 C erhalten.A solution of 2.7 g of 4 (5) - (3-aminopropyl) imidazole and 2.9 g of S-methyl-N-nitroisothiourea in 50 ml of methanol is Heated to 50 to 65 ° C for 4 to 5 hours. After evaporation and recrystallization of the residue from methanol, the title compound becomes obtained from m. 156 to 158 C.

Beispiel 2Example 2

N-BenzolsuliOnyl-N!-Z2-((4-methyl-5--imidazolvl)-methvlmercapto)· äthyl/-guanidinN-BenzolsuliOnyl-N ! -Z2 - ((4-methyl-5 - imidazolvl) -methylmercapto) · ethyl / -guanidine

Eine Lösung von 5,93 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 8,0 g N-Benzolsulfonyl-S-methylisothioharnstoff in 100 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen, chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Benzol/Methanol (10:1) und Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und anschließend aus Acetonitril werden 2,5 g der Titelverbindung vom F. 149 bis 1500C erhalten.A solution of 5.93 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / imidazole and 8.0 g of N-benzenesulfonyl-S-methylisothiourea in 100 ml of acetonitrile is refluxed for 24 hours. After evaporation, chromatographic purification on silica gel with benzene / methanol (10: 1) and recrystallization from aqueous ethanol and then from acetonitrile, 2.5 g of the title compound with a melting point of 149 to 150 ° C. are obtained.

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Beispiel 3Example 3

N-Methvl-N'-Z^f^-methvl^-imidazolvl^methylmercapto^athvlT'-N"-trifluormethansulfonvlguanidinN-Methvl-N'-Z ^ f ^ -methvl ^ -imidazolvl ^ methylmercapto ^ athvlT'-N "-trifluoromethanesulfonvlguanidine

(a) Ein Geraisch von 4,2 g Trifluormethylsulfonamid und 7,6 g
Bis-S-raethylmercapto-N-methylformimin wird-4 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen und anschließender Zugabe von Hexan werden 5 g NjS-Dimethyl-N'-trifluormethansulfonylisothioharnstoff vom F. 88 bis 89°C erhalten.(a) A pot of 4.2 g of trifluoromethylsulfonamide and 7.6 g
Bis-S-raethylmercapto-N-methylformimin-4 is heated to 120 0 C hours. After cooling and subsequent addition of hexane, 5 g of NjS-dimethyl-N'-trifluoromethanesulfonylisothiourea with a melting point of 88 to 89 ° C. are obtained.

(b) Eine Lösung von 3,54 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 4,9 g N,S-Dimethyl-N'-trifluormethansulfonylisothioharnstoff in 50 ml Äthanol wird 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und chromatographischer
Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als EIutionsmittel werden 2,8 g der Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel(b) A solution of 3.54 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / imidazole and 4.9 g of N, S-dimethyl-N'-trifluoromethanesulfonylisothiourea in 50 ml of ethanol is added for 24 hours
Heated to reflux. After evaporation and chromatographic
Purification on silica gel with ethyl acetate / ethanol (4: 1) as the solvent gives 2.8 g of the title compound in the form of a glass. The analysis confirms the empirical formula

C10H16F3N5°2S2· C 10 H 16 F 3 N 5 ° 2 S 2

Beispiel 4Example 4

N-(4-Chlorbenzolsulfonvl)-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)~äthvl/-guanidinN- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-methyl-N "- / 2 - ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethanol / -guanidine

(a) Ein Gemisch von 6 g 4-Chlorbenzolsulfonamid und 8,5 g
Bis-S-methylraercapto-N-methylformimin wird 4 Stunden auf 120
bis 125°C erhitzt. Ausbeute 5,8 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N·, S-dimethylisothioharnstoff vom F. 121 bis 123°C(a) A mixture of 6 g of 4-chlorobenzenesulfonamide and 8.5 g
Bis-S-methylraercapto-N-methylformimin is 4 hours to 120
heated to 125 ° C. Yield 5.8 g of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N ·, S-dimethylisothiourea with a melting point of 121 to 123 ° C

(b) Eine Lösung von 3,33 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 5,4 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N1,S-dimethylisothioharnstoff in Acetonitril wird 24 Stunden unter(b) A solution of 3.33 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / imidazole and 5.4 g of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N 1 , S-dimethylisothiourea in acetonitrile is 24 Hours under

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Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol werden 4,6 g der Titelverbindung vom F. 153 bis 1540C erhalten.Refluxed. After evaporation and recrystallization from aqueous ethanol, 4.6 g of the title compound with a melting point of 153 to 154 ° C. are obtained.

Beispiel 5Example 5

N-(3.4-Dichlorben2olsulfonvl)-N'-methvl-N"-Z2-((4-methvl-5-imidazolyl·)-methylmercapto)-athvlZ-guanidinN- (3,4-dichlorobenzenesulfonvl) -N'-methvl-N "-Z2 - ((4-methvl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -athvlZ-guanidine

(a) Ein Gemisch von 6,5 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonamid und(a) A mixture of 6.5 g of 3,4-dichlorobenzenesulfonamide and

8,0 g Bis-S-methylmercapto-N-methylformimin wird 4 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 7,3 g N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-Nf,S-dimethylisothioharnstoff vom F. 158 bis 1590C erhalten.8.0 g of bis-S-methylmercapto-N-methylformimin 4 hours heated to 120 0 C. After recrystallization from methanol, 7.3 g of N- (3,4-dichlorobenzenesulfonyl) -N f , S-dimethylisothiourea with a melting point of 158 to 159 ° C. are obtained.

(b) Eine Lösung von 3,49 g 4-Methyl-5-((2-aminoäthyl)-mercaptomethyl)-imidazol und 6,20 g N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N',S-dimethylisothioharnstoff in 250 ml Acetonitril \örd 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und anschließender chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid und Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (1 : 4) und hierauf mit Benzol/Äthanol (1:4) werden 1,7 g der Titelverbindung in Form eines GIa::cn erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel C15H19N5Cl2O2S2.(b) A solution of 3.49 g of 4-methyl-5 - ((2-aminoethyl) mercaptomethyl) imidazole and 6.20 g of N- (3,4-dichlorobenzenesulfonyl) -N ', S-dimethylisothiourea in 250 ml of acetonitrile are heated under reflux for 48 hours. After evaporation and subsequent chromatographic purification on aluminum oxide and elution with benzene / ethyl acetate (1: 4) and then with benzene / ethanol (1: 4), 1.7 g of the title compound are obtained in the form of a GIa :: cn. The analysis confirms the empirical formula C 15 H 19 N 5 Cl 2 O 2 S 2 .

Beispiel 6Example 6

N-Benzolsulf onyl-N' -methyl-N"-/2- ((4-methyl-5-iiriidazolvl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidinN-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2- ((4-methyl-5-iiriidazolvl) -methylmercapto) -ethyl / -guanidine

Eine Lösung von 13 g N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester und 8,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 100 ml Äthanol wird 4 Stunden bei Raumtemperatur ge-A solution of 13 g of dimethyl N-benzenesulfonyliminodithiocarboxylate and 8.5 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / imidazole in 100 ml of ethanol is ge for 4 hours at room temperature

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rührt, dann mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol im Überschuss versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Äthanol/ Äther (1:1) gelöst. Nach dem Abkühlen werden 15,0 g der Titelverbindung erhalten, die aus V/asser umkristallisiert wird; F. 156,5 bis 157,5°C.stirred, then mixed with a solution of methylamine in ethanol in excess and a further 2 hours at room temperature touched. After evaporation, the residue is dissolved in ethanol / ether (1: 1). After cooling, 15.0 g of the title compound are obtained obtained which is recrystallized from water; M.p. 156.5-157.5 ° C.

Beispiel 7Example 7

N-Met-hansulfonvl-N'-methvl-N"-Z2-((4-methvl-5-imidazolvl)-methy!mercapto)-äthvl/-guanidinN-Met-hansulfonvl-N'-methvl-N "-Z2 - ((4-methvl-5-imidazolvl) -methy! Mercapto) -ethvl / -guanidine

Eine Lösung von 10,0 g N-Methansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester und 8,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 100 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol im Überschuß versetzt und v/eitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen und Digerieren mit Eiswasser werden 12,7 g der Titelverbindung erhalten, die aus Wasser umkristallisiert wird; F. 133 bis 134°C.A solution of 10.0 g of dimethyl N-methanesulfonyliminodithiocarboxylate and 8.5 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / imidazole in 100 ml of ethanol is for 3 hours at room temperature stirred, then mixed with a solution of methylamine in ethanol in excess and v / supere 3 hours at room temperature touched. After evaporation and digestion with ice water, 12.7 g of the title compound are obtained is recrystallized from water; Mp 133-134 ° C.

Beispiel 8Example 8

N-Äthansulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-methvl-5-imidazolvl)-methylmercapto)-äthvl7-guanidinN-ethanesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-methvl-5-imidazolvl) -methylmercapto) -ethv17-guanidine

Eine Lösung von 12,0 g Äthansulfonamid in 75 ml Dimethylformamid wird bei 4°C mit 3,6 ml Schwefelkohlenstoff und einer Lösung von 4,45 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser versetzt und 10 Minuten bei 5°C gerührt. Hierauf werden weitere 2,2 g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser und 1,5 ml Sohwefelkohlenstoff zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Die letzte Zugabe von Natriumhydroxid und Schwefelkohlenstoff wirdA solution of 12.0 g of ethanesulfonamide in 75 ml of dimethylformamide is added at 4 ° C with 3.6 ml of carbon disulfide and a solution of 4.45 g of sodium hydroxide in 6 ml of water and Stirred for 10 minutes at 5 ° C. This is followed by a further 2.2 g of sodium hydroxide in 3 ml of water and 1.5 ml of carbon disulfide is added and the mixture is stirred for 10 minutes. The final addition of sodium hydroxide and carbon disulfide is made

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wiederholt^ und nach v/eiteren 10 Minuten v/erden bei 5°C 42,6 g Methyljodid ohne äußere Kühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, in 750 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen v/erden 6,4 g roher N-Äthansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester erhalten. Das Rohprodukt v.'ird unmittelbar mit 5,0 g A-Methyl-.^-Z^-aminoäthyl)-mercaptomethy.!/«imidazo! und Methylamin in Äthanol gemäß Beispiel 7 umgesetzt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat/Äthanol (2:1) eluiert. Ausbeute 4 g der Titelverbindung in Form eines Glases. Die Analyse bestätigt die Summenformel C11F2^N1-O2S2 (+ 3 Prozent C2H5OH).repeatedly and after a further 10 minutes of grounding at 5 ° C., 42.6 g of methyl iodide were added without external cooling. The mixture is stirred for 2 hours, poured into 750 ml of water and extracted with ether. After evaporation, 6.4 g of crude dimethyl N-ethanesulfonyliminodithiocarboxylate are obtained. The crude product is immediately mixed with 5.0 g of A-methyl -. ^ - Z ^ -aminoethyl) -mercaptomethy.! / «Imidazo! and methylamine reacted in ethanol according to Example 7. The product is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / ethanol (2: 1). Yield 4 g of the title compound in the form of a glass. The analysis confirms the empirical formula C 11 F 2 ^ N 1 -O 2 S 2 ( + 3 percent C 2 H 5 OH).

Beispiel 9Example 9

N-Mcthyl-M' -/2- ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylniercapto) -ä t.hvl/-N"-n-pr opan.s lAlfonyl guanidin N-methyl-M ' - / 2- ((4-met hy l-5-imi da zolyl) - methylnierca pto) -ä t .hvl / - N "-n-pr opan.s lAlfonyl guanidine

(a) Die Umsetzung von n-PropansulfonamJd mit Natriumhydroxid, Schwefelkohlenstoff und MethylJodid gemöß Beispiel 8, ergibt den N-n-Propansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester, der aus Äthanol/Hexan umkristallisiert wird: F. 73 bis 74°C.(a) The reaction of n-propanesulfonamJd with sodium hydroxide, Carbon disulfide and methyl iodide according to Example 8 gives the N-n-propanesulfonyliminodithiocarboxylic acid dimethyl ester, the is recrystallized from ethanol / hexane: mp 73 to 74 ° C.

(b) Gemäß Beispiel 7 v/erden 4,7 g N-n-Propansulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester mit 3,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyiy-imidazol und Methylamin umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/ Äthanol (4:1) als Eluierungsmittel werden 5,0 g der Titelverbindung· in Form eines Glaces erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel C12H23N5O2S9 (+ 5 Prozent C2H(b) According to Example 7, 4.7 g of dimethyl Nn-propanesulfonyliminodithiocarboxylate are reacted with 3.5 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl-imidazole and methylamine. After chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate / ethanol (4: 1) as the eluent, 5.0 g of the title compound are obtained in the form of ice. The analysis confirms the molecular formula C 12 H 23 N 5 O 2 S 9 (+ 5 percent C 2 H

£0 9811/1226£ 0 9811/1226

Beispiel 10Example 10

N-Methyl-N'-/2~((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthylf-Ν''-p-toluolsulfonylPcuanidin N-methyl-N '- / 2 ~ ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethylf-''- p-toluenesulfonylPcuanidi n

Gemäß Beispiel 6 v/erden 10 g N-p-Toluolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester mit 6,2 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol und Methylamin umgesetzt. Ausbeute 5,5 g der Titelverbindung vom F. 137,5 bis 138,50C (Äthanol/ Äther).According to Example 6, 10 g of dimethyl Np-toluenesulfonyliminodithiocarboxylate are reacted with 6.2 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl7-imidazole and methylamine. Yield 5.5 g of the title compound, melting at 137.5 to 138.5 0 C (ethanol / ether).

Beispiel 11Example 11

N-/2- ((4-Ilothyl-5-im:i.dazolyl )-methyln:ercapto)-äthyl/-N' -su'lf amy] guanidin N- / 2- ((4-Ilothyl-5-im: i.dazolyl) -methyln : ercapto) -ethyl / -N '-su'lf amy] guanidine

(a) Eine Lösung von 19,0 g 4-Methyl-5-/~(2-aminoäthyl)-iriercaptomethyl/-imidazol und 15,1 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 100 ml V/asser wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Verdünnen mit Äthanol werden 13,0 g 2-/(4-Methyl-5-imidazolyl)-methyl:.';ercap+c)-äthyl/-guanidin-sulfat vom F. 230 bis 235°C erhalten.(a) A solution of 19.0 g of 4-methyl-5- / ~ (2-aminoethyl) -iriercaptomethyl / -imidazole and 15.1 g of S-methylisothiourea sulfate in 100 ml of v / water is refluxed for 3 hours . After evaporation, acidification with sulfuric acid and dilution with ethanol, 13.0 g of 2 - / (4-methyl-5-imidazolyl) -methyl:. '; Ercap + c) -ethyl / -guanidine sulfate from F. 230 to 235 ° C obtained.

(b) 10 g des erhaltenen Guanidinsulfats werden zu einer Lösung von 1,53 g Natrium in 100 ml Äthanol gegeben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird die Guanidinbase erhalten, die in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und langsam zu einer Lösung von 5,3 g N-Piperidylsulfamid in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (3:2) als Elutionsmittel chrornatographiert. Ausbeute 2,38 g der Titelverbindung, die aus Wasser und dann aus Methanol/Äther umkristallisiert wird; F. 130 bis(b) 10 g of the guanidine sulfate obtained become a solution given by 1.53 g of sodium in 100 ml of ethanol. After filtering and evaporation, the guanidine base is obtained, which is dissolved in 20 ml Dimethyl sulfoxide dissolved and slowly to a solution of 5.3 g Added N-piperidylsulfamide in 10 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is heated on a steam bath for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is on silica gel chromatographed with ethyl acetate / ethanol (3: 2) as eluent. Yield 2.38 g of the title compound from water and then recrystallized from methanol / ether; F. 130 to

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- 14 - 23 4-833- 14 - 23 4-833

1330C133 0 C

Beispiel12Example12

' N-Methyl-N' -/2- ( (4-methyl-5-imidazolyl) -methyΠ mercapto) -äthyl·/-. N"-sulfamylguanidin 'N-methyl-N' - / 2- ((4-methyl-5-imidazolyl) -methyΠ mercapto) -ethyl / -. N "-sulfamylguanidine

(a) Eine Lösung von 2,0 g N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5·- imidazolyl) -methylmercapto)-äthyl/-guanidin in 25 ml S&.lzsäuro wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol/Äther werden 1,44 g N-Kethyl-N"-/2-( (4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidiridihydrochlorid vom F. 204 bis 2060C erhalten.(a) A solution of 2.0 g of N-cyano-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethyl / -guanidine in 25 ml of S & is heated on a steam bath for 2 hours. After evaporation and recrystallization from ethanol / ether, 1.44 g of N-Kethyl-N "- / 2- ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -äthyl7-guanidiridihydrochloride from F. 204 to 206 0 C obtained.

(b) 3,0 g des erhaltenen Guanidindihydrochlorids v/erden zu -,iner Lösung von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Hinuten erwärmt und gerührt, danach gekühlt, filtriert und mit 1,64 g N-Piperidylsulfamid versetzt. Das Gemisch v;ird(b) 3.0 g of the guanidine dihydrochloride obtained v / ground to -, iner Added a solution of 0.46 g of sodium in 50 ml of ethanol. The mixture is heated and stirred for 30 minutes, then cooled, filtered and 1.64 g of N-piperidylsulfamide are added. The mixture v; ird

' 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und sodann eingedampft. Der Rückstand wird zuerst an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (4 :1) als Elutionsmittel und dann an Aluminiumoxid mit dem gleichen Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute ,1,05 g der Titelverbindung in Form eines Glases. Die Analyse bestätigt die Summenformel CqH18N6O2S2 (+ 3 Prozent C2H ' Boiled under reflux for 24 hours and then evaporated. The residue is first chromatographed on silica gel with ethyl acetate / ethanol (4: 1) as the eluant and then on aluminum oxide with the same eluent. Yield, 1.05 g of the title compound as a glass. The analysis confirms the empirical formula CqH 18 N 6 O 2 S 2 (+ 3 percent C 2 H

Beispiel 13Example 13

N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Ht-methvl-N"-/2-(4-methyl-5-inidazo1.y] )■ methylmercaΏto)-äthvl·/-o;uanidinN- (4-aminobenzenesulfonyl) -H t -methvl-N "- / 2- (4-methyl-5-inidazo1.y]) methylmercaΏto) -ethvl · / -o; uanidine

(a) Gemäß Beispiel 8 v/erden 17,2 g 4-Aminobenzolsulfonarnid mit Natriumhydroxid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid umgesetzt.(a) According to Example 8 v / ground 17.2 g of 4-aminobenzenesulfonamide with Sodium hydroxide, carbon disulfide and methyl iodide reacted.

Ausbeute 9,4 g N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-iminodithiocarbonsäure-.Yield 9.4 g of N- (4-aminobenzenesulfonyl) -iminodithiocarboxylic acid-.

A09811/1226A09811 / 1226

dimethylester vom F. 202 bis 204°C (Äthanol).dimethyl ester with a melting point of 202 to 204 ° C (ethanol).

(b) Gemäß Beispiel 7 werden 8,9 g N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-iminodithiocarbonsäuredimethylester mit 5,5 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und Methylamin umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als Elutionsmittel wird die Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel ci5II22N6°2S2"(b) According to Example 7, 8.9 g of N- (4-aminobenzenesulfonyl) -iminodithiocarboxylic acid dimethyl ester are reacted with 5.5 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) -mercaptomethyl / -imidazole and methylamine. After chromatographic purification on aluminum oxide with ethyl acetate / ethanol (4: 1) as the eluent, the title compound is obtained in the form of a glass. The analysis confirms the empirical formula c i5 II 22 N 6 ° 2 S 2 "

Beispiel 14Example 14

N-Acety].-N'-/2-( (4-mcthvl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthy]J?'" guanidinN-Acety] .- N '- / 2- ((4-mcthvl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethy] J ? '"guanidine

5,20 g N-Acetyl-S-methylisothiouroniumjodid werden in 100 ml Acetonitril gelöst, mit festem Kaliumcarbonat im Überschuß versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren, v/erden 3,42 g 4-Methyl-5-Z(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol hinzugegeben, und das Gemisch wird weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag, der sich während der Umsetzung bildet, wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert; F. 163 bis 164°C.5.20 g of N-acetyl-S-methylisothiouronium iodide are in 100 ml Dissolved acetonitrile, mixed with excess solid potassium carbonate and stirred for 30 minutes at room temperature. After filtering, v / ground 3.42 g of 4-methyl-5-Z (2-aminoethyl) mercaptomethyl7-imidazole added, and the mixture is stirred for a further 48 hours at room temperature. The white precipitate that is Forms during the reaction, is filtered off and extracted from acetonitrile recrystallized; 163 to 164 ° C.

( Beispiel 15 ( Example 15

N-Carbäthoxy-N' -/2- ((4-methyl-5-iniidazolyl)-methylmercapto)-N-carbethoxy-N '- / 2- ((4-methyl-5-iniidazolyl) -methylmercapto) -

äthy!/-guanidinäthy! / - guanidine

Eine Lösung von 1,46 g N-Carbäthoxy-O-methylisoharnstoff und 1,71 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 25 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 7 Tage gerührt. Der weiße Niederschlag, der während der Umsetzung sich bildet, wirdA solution of 1.46 g of N-carbethoxy-O-methylisourea and 1.71 g of 4-methyl-5 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / imidazole in 25 ml of methanol is stirred at room temperature for 7 days. The white precipitate that forms during the reaction will

40981 1/122640981 1/1226

23U83323U833

aus Methanol umkristallisiert; F. 196 bis 197°Crecrystallized from methanol; Mp 196 to 197 ° C

Beispiel 16Example 16

N-Carbamyl-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methyl·* mercapto) -äthyüj^-guanidin-dihydrochlorid Eine Lösung von 1,25 g N-Cyan-NI-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7~guanidin in 15 ml 1 η Salzsäure wird 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf 20 Stunden auf 40 bis 450C erwärmt. Nach dem.Eindampfen wird die Base mit Natriumäthylat in Äthanol freigesetzt und an Kieselgel mit Isopropanol als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und anschließender Umkristallisation aus Isopropanol werden 0,60 g der Titelverbindung vom F. 186 bis 187°C erhalten. N-carbamyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-methyl-5-imidazolyl) -methyl · * mercapto) -ethyüj ^ -guanidine dihydrochloride A solution of 1.25 g of N-cyano-N I- methyl-N "- / 2 - ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethyl7-guanidine in 15 ml of 1 η hydrochloric acid is left to stand for 60 hours at room temperature and then heated to 40 to 45 ° C. for 20 hours . After evaporation, the base is liberated with sodium ethylate in ethanol and chromatographed on silica gel with isopropanol as the eluent. After acidification with a solution of hydrogen chloride in ethanol and subsequent recrystallization from isopropanol, 0.60 g of the title compound with a melting point of 186 ° to 187 ° C. are obtained.

Beispiel 17Example 17

N-Methyl-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methvlmercapto)-äthyl7-N"-thiocarbamylguanidinN-methyl-N '- / 2 - ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethyl7-N "-thiocarbamylguanidine

Schwefelwasserstoffgas wird 24 Stunden bei "Raumtemperatur und weitere 24 Stunden bei 500C durch eine Lösung von 5 g N-Cyan-N·-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl_7-guanidin in 45 ml Pyridin und 9 ml Triäthylamin geleitet. Nach dem Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/lsopropanol (5:1) als Elutionsmittel und anschließendem Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol werden 2,4 g der Titelverbindung vom F. 170 bis 171°C (Isopropanol) erhalten.Hydrogen sulfide gas is "g room temperature and another 24 hours at 50 0 C with a solution of 5 N-cyano-N * -methyl-N" for 24 hours at - / 2 - ((4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) - äthyl_7-guanidine in 45 ml of pyridine and 9 ml of triethylamine. After evaporation and chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate / isopropanol (5: 1) as the eluent and subsequent acidification with a solution of hydrogen chloride in ethanol, 2.4 g of the title compound with a melting point of 170 ° to 171 ° C. (isopropanol) are obtained.

40981 1 /122640981 1/1226

23A483323A4833

Beispiel 18Example 18

N-Benzylidenamino-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-3~imidazolvl)- " methylmercapto) -äthy]l7-guanidin N-Benzylideneamino-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-methyl-3 ~ imidazolvl) - " methylmercapto) -ethy] 17-guanidine

Eine Lösung von 3,9 g Behzaldehyd-4-methylthiosemicarbazon und 11,2 g Methyljodid in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,3 g S-Methylisothiouroniumjodid vom F. 194 bis 1960C erhalten, das mit wäßriger Natriumcarbonatlösung in die freie Base überführt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Ausbeute 2,5 g. Die Base wird in einer Lösung von 2,0 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-mercaptomethyi7-imidazol in Äthanol gelöst und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthanol als Elutionsmittel wird die Titelverbindung als niedrigschmelzender Feststoff erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel CLgHppNgS.A solution of 3.9 g of behzaldehyde-4-methylthiosemicarbazone and 11.2 g of methyl iodide in 40 ml of anhydrous ethanol is refluxed for 16 hours. After evaporation and recrystallization from ethanol, 5.3 g of S-Methylisothiouroniumjodid, mp 194 to 196 0 C which is converted with aqueous sodium carbonate solution to the free base and extracted with ethyl acetate are obtained. Yield 2.5g. The base is dissolved in a solution of 2.0 g of 4-methyl-5 - / "(2-aminoethyl) -mercaptomethyi7-imidazole in ethanol and refluxed for 3 days. After evaporation and chromatographic purification on silica gel with ethanol as the eluent the title compound is obtained as a low-melting solid The analysis confirms the empirical formula CLgHppNgS.

Beispiel 19Example 19

Bei der Umsetzung von N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester gemäß Beispiel 6 mit jeweils einer der folgenden VerbindungenIn the implementation of dimethyl N-benzenesulfonyliminodithiocarboxylate according to Example 6, each with one of the following compounds

(a) 4-Brom-5-/i2-aminoäthyl)~mercaptomethyl/-imidazol(a) 4-Bromo-5- / 12-aminoethyl) ~ mercaptomethyl / -imidazole

(b) 4-/4-Aminobutyl/-imidazol(b) 4- / 4-aminobutyl / imidazole

(c) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-thiazol(c) 2 - / (2-Aminoethyl) mercaptomethyl7-thiazole

(d) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-isothiazol(d) 3 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / isothiazole

(e) 3-Hydroxy-2/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyridin(e) 3-Hydroxy-2 / (2-aminoethyl) mercaptomethyl7-pyridine

(f) 2-/"(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-oxazol(f) 2 - / "(2-aminoethyl) mercaptomethyl / oxazole

(g) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-isoxazol (h) 2-/i2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyrazin(g) 3 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl / isoxazole (h) 2- / 12-aminoethyl) mercaptomethyl7-pyrazine

403811/1226403811/1226

If»· ■If »· ■

23ΑΛ83323ΑΛ833

(i) 3-Z(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyrid.azin(i) 3-Z (2-aminoethyl) mercaptomethyl7-pyrid.azine

(D) 3-Ζί 2-Aminoäthyl)-mercaptomethylZ-pyrazol( D ) 3-Ζί 2-aminoethyl) mercaptomethylZ-pyrazole

(k) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-1,2,4-triazol(k) 3 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl7-1,2,4-triazole

(l) 5-Amino-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-1,3,4-thiadiazol(l) 5-Amino-2 - / (2-aminoethyl) mercaptomethyl7-1,3,4-thiadiazole

(m) 4-Trifluormethyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol (m) 4-Trifluoromethyl-5 - / (2-aminoethyl) -mercaptomethyl-7-imidazole

(n) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptoraethyl7-pyrimidin (ο) 4-/(2-Aniinoäthoxy)-methyl7-imidazol (ρ) 4-Methyl-5-/T3-aminopropyl)-raercaptomethyl7~imidazol (q) 4-/^2-Aminoäthyl)-aminomethyl77-imidazol und durch darauffolgende jeweilige Umsetzung mit überschüssigem Methylamin v/erden in entsprechender V/eise die nachstehenden Verbindungen erhalten:(n) 2 - / (2-Aminoethyl) -mercaptoraethyl7-pyrimidine (ο) 4 - / (2-aminoethoxy) -methyl7-imidazole (ρ) 4-methyl-5- / T3-aminopropyl) -raercaptomethyl7-imidazole (q ) 4 - / ^ 2-Aminoäthyl) -aminomethyl7 7 -imidazole and by subsequent respective reaction with excess methylamine v / earth the following compounds are obtained in an appropriate manner:

(a) N-Benzolsulfonyl-Nl-methyl-N"-/2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin (a) N-benzenesulfonyl-N l-methyl-N '- / 2 - ((4-bromo-5-imidazolyl) -methylmercapto) ethyl / guanidine

(b) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/4-(4-imidazolylbutyl)7-guanidin -(b) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 4- (4-imidazolylbutyl) 7-guanidine -

(c) N-Benzolsulfonyl-N·-methyl-N"-/2-((2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin (c) N-benzenesulfonyl-N-methyl-N "- / 2 - ((2-thiazolyl) -methylmercapto) -ethyl-7-guanidine

(d) N-Benzolsulfonyl-Nl-methyl-N"-/2-((3-isothiazolyl)-methylmercapto)-äthyl_7-guanidin (d) N-benzenesulfonyl-N l-methyl-N '- / 2 - ((3-isothiazolyl) -methylmercapto) -äthyl_7-guanidine

(e) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin (e) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((3-hydroxy-2-pyridyl) -methylmercapto) -ethyl / -guanidine

(f) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((2-oxazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin (f) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((2-oxazolyl) -methylmercapto) -ethyl-7-guanidine

(g) N-Benzolsulfonyl-N1-methyl-N"-/2-((3-isoxazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin (g) N-benzenesulfonyl-N 1 -methyl-N "- / 2 - ((3-isoxazolyl) -methylmercapto) -ethyl-7-guanidine

(h) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((2-pyrazinyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin (h) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N " - / 2- ((2-pyrazinyl) -methylmercapto) -ethyl / -guanidine

409811/1226409811/1226

(i) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-pyridazyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin (i) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((3-pyridazyl) -methylmercapto) -ethyl / -guanidine

(j) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-pyrazyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin (j) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((3-pyrazyl) -methylmercapto) -ethyl7-guanidine

(k) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((3-1,2,4-triazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin (k) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((3-1,2,4-triazolyl) -methylmercapto) -ethyl7-guanidine

(1) N-Benzolsulf onyl-N '-methyl-N" -£z- ((5-amino-2-1,3,'+-thiadiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7~guanidin (1) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N " - £ z- ((5-amino-2-1,3, '+ - thiadiazolyl) -methylmercapto) -ethyl7-guanidine

(m) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-trifluormethyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-athyl7-guanidin (m) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-trifluoromethyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -ethyl7-guanidine

(n) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((2-pyrimidinyl)-methylmercapto )-äthyl/-guanidin(n) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((2-pyrimidinyl) -methylmercapto ) -ethyl / -guanidine

(ο) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-imidazolyl)-methoxy)-äthyl/-guanidin (ο) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-imidazolyl) -methoxy) -ethyl / -guanidine

(ρ) N-Benzolsulfonyl-N' -methyl-N"-Jj)- ((4-methyl-5-imidazolyl) ■ methylmercapto)-propyl/-guanidin(ρ) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N " -Jj) - ((4-methyl-5-imidazolyl) ■ methylmercapto) -propyl / -guanidine

(q) N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((A-imidazolyl)-methylamine )-äthyl7-guanidin.(q) N-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((A-imidazolyl) -methylamine ) -ethyl7-guanidine.

Beispiel 20Example 20

Zur Herstellung von Arzneimitteln in Hartgelatinekapseln v/erden folgende Bestandteile miteinander vermischt, gesiebt und abgefüllt:For the production of pharmaceuticals in hard gelatine capsules, the following ingredients are mixed with one another, sieved and ground bottled:

BestandteileComponents 4098 11/12264098 11/1226 Menge, mgAmount, mg N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-/2-((4-
methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-
{, ä thy XJ- guanidinN-benzenesulfonyl-N'-methyl-N "- / 2 - ((4-
methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto) -
{, a thy XJ- guanidine 150150 SaccharoseSucrose 7575 Stärkestrength 25.25th TalcumTalc 55 StearinsäureStearic acid 2.2.

Claims (9)

PatentansprücheClaims Guanidine der allgemeinen Formel IGuanidines of the general formula I N-XN-X NHR,NHR, R2NH -C · (I)R 2 NH -C (I) in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Gruppe der allgemeinen Formelin which R ^ is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R 2 is a group of the general formula Het - (CH2)m-Z-(CH2)n -Het - (CH 2 ) m -Z- (CH 2 ) n - in der Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH r oder Methylengruppe darstellt, m und η den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind, und. die Summe von m und η den Wert 2 bis 4 hat, X eine COR^-, CSR3-, SO2R^- oder N=CHRc-Gruppe oder, wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R-, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R^ einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe und R^ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und ihre Salze.in which Het denotes a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic radical, Z represents a sulfur or oxygen atom, an NH r or methylene group, m and η have the value 0 or are integers with a value from 1 to 4, and. the sum of m and η has the value 2 to 4, X is a COR ^ -, CSR 3 -, SO 2 R ^ - or N = CHRc group or, if Z is a methylene group, a nitro group, R- is a Alkyl or alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms or an amino group, R ^ an alkyl radical with Λ to 4 carbon atoms, an optionally substituted aryl radical, a trifluoromethyl or amino group and R ^ an optionally substituted aryl radical, and their salts. 2. Guanidine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X eine COR^- oder S02R^-Gruppe oder, wenn Z eine Methylengruppe bedeutet, eine Nitrogruppe darstellt, R, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe oder einen Arylrest bedeutet. 2. Guanidines according to claim 1 of general formula I, in which X is a COR ^ - or S0 2 R ^ group or, when Z is a methylene group, represents a nitro group, R, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms or is an amino group and R ^ is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl or amino group or an aryl radical. 409811/1226409811/1226 3. Guanidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der R,, eine Methylgruppe bedeutet.3. guanidines according to claim 1 or 2 of the general formula I, in which R ,, denotes a methyl group. 4. Guanidine nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.4. guanidines according to claim 1 to 3 of the general formula I, in which Z is a sulfur atom, m is 1 and η is the value 2 has. 5. Guanidine nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazole Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe bedeutet. 5. guanidines according to claim 1 to 4 of the general formula I, in which Het an optionally by an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, hydroxyl or amino group or a halogen atom substituted imidazole, pyridine, Thiazole, isothiazole oxazole, isoxazole, pyrazole, triazole, Means thiadiazole, pyrimidine, pyrazine or pyridazine group. 6. Guanidine nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazolyl-, Thiazolyl-,. Isothiazolyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.6. guanidines according to claim 1 to 5 of the general formula I, in the Het an imidazolyl optionally substituted by a methyl, hydroxyl or amino group or a halogen atom, Thiazolyl ,. Means isothiazolyl or pyridyl group. 7. Guanidine nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der X eine Phenylsulfonyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe bedeutet.7. guanidines according to claim 1 to 6 of the general formula I, in which X is a phenylsulfonyl, aminosulfonyl or aminocarbonyl group means. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß^ man entweder8. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that ^ one either (a) ein Amin der allgemeinen Formel II(a) an amine of the general formula II R2-NH2 (II)R 2 -NH 2 (II) in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mitin which R 2 has the meaning given in claim 1, with 40981 1/12 2 640981 1/12 2 6 einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)a compound of the general formula (III) 1 (III) 1 (III) in der R1 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt oderin which R 1 and X have the meaning given in claim 1 and Y is a sulfur or oxygen atom and A is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, reacts or (b) das Amin der allgemeinen Formel (il) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)(b) the amine of the general formula (II) with a compound of the general formula (IV) (A-Y)2C-N - X (IV)(AY) 2 CN - X (IV) in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und A einen Alkylrost mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) in which X has the meaning given in claim 1 and Y is a sulfur or oxygen atom and A is an alkyl rust Represents 1 to 4 carbon atoms, converts and the resulting compound of the general formula (V) R2NH - C (V)R 2 NH - C (V) "^Y - A"^ Y - A mit einem Amin der allgemeinen Formel R1NHp ι in der R1 ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.with an amine of the general formula R 1 NHp ι in which R 1 denotes a V / hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and optionally reacts the compound obtained according to (a) or (b) by reacting with an inorganic or organic acid converted into a salt. 9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.9. Medicaments consisting of a compound according to claim 1 and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries. 409811/1226409811/1226
DE2344833A 1972-09-05 1973-09-05 5-Methylimidazol-4-ylmethylthioethylguanidines and their use as histamine H 2-receptor antagonists Expired DE2344833C2 (en)

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