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CH624938A5 - - Google Patents

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Publication number
CH624938A5
CH624938A5 CH978576A CH978576A CH624938A5 CH 624938 A5 CH624938 A5 CH 624938A5 CH 978576 A CH978576 A CH 978576A CH 978576 A CH978576 A CH 978576A CH 624938 A5 CH624938 A5 CH 624938A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
general formula
methylthio
pyridyl
radical
Prior art date
Application number
CH978576A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
George Sidney Sach
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CH624938A5 publication Critical patent/CH624938A5/de

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
Het-CH2Z(CH2) NHC
in der Het eine substituierte Pyridingruppe der allgemeinen 45 Formel
R
N-^
,ORT
bedeutet, in der R' einen niederen Alkylrest oder den Rest -(CH2)pA darstellt, wobei p den Wert 2, 3 oder 4 hat, A eine Hydroxyl- oder Dimethylaminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ami-55 no- oder Methylaminogruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet oder die Substituenten OR' und R2 zusammen einen Rest -0(CH2)q0- darstellen, der an benachbarte Kohlenstoffatome der Pyridingruppe gebunden ist, wobei q den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, Z ein Schwefelatom oder eine 60 Methylengruppe bedeutet, n den Wert 2 oder 3 hat, X ein Schwefelatom, eine CHN02-, NH- oder NCN-Gruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, einen niederen Alkylrest oder den Rest Het'CH2Z'(CH2)n^- darstellt, wobei Het' die für den Rest Het angegebene Bedeutung hat oder 65 eine gegebenenfalls durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte Imidazolyl-, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridyl-, eine Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe darstellt, Z'
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ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und n' den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren. Die Verbindungen der Formel I können auch in ihre Hydrate überführt werden.
Die «niederen» Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in tautomeren Formen vorliegen. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.
Vorzugsweise sind die Pyridingruppen in der allgemeinen Formel I in 6-Stellung nicht substituiert. Vorzugsweise befinden sich die Substituenten OR' und R2 an der Pyridingruppe Het in 3- und 4-SteIlung. Falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, befindet sich der Substituent OR' an der Pyridingruppe Het vorzugsweise in 3-Stellung.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R' einen niederen Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe bedeutet.
Z bedeutet vorzugsweise ein Schwefelatom, n hat vorzugsweise den Wert 2.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine CHN02- oder NCN-Gruppe bedeutet. Y stellt vorzugsweise einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, oder den Rest Het'CH2Z'(CH2)„. dar, wobei Het', Z' und n'
die gleiche Bedeutung wie Het, Z und n haben.
Bevorzugte Verbindungen, hergestellt gemäss der vorliegenden Erfindung sind:
l-Methylamino-l-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-5 äthylamino}-2-nitroäthylen, l-Methylamino-l-{2-[(3-äthoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthylamino}-2-nitroäthylen, l-MethyIamino-l-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methyIthio]-äthylamino}-2-nitroäthylen, io N-Cyan-N'-methyl-N''-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methyl-thio]-äthyl}-guanidin, N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-äthoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthyl}-guanidin, N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methyl-15 thio]-äthyl}-guanidin, N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)-
methylthio]-äthyl}-guanidin, N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-chlor-4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, 20 N-Cyan-N'-methyl-N"-[4-(3-methoxy-2-pyridyl)-butyl]-guanidin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine CHN02-, NH— oder NCN-Gruppe bedeutet, werden durch Umsetzungen nach dem folgenden allgemeinen Reaktions-25 schema hergestellt:
Het-CH2Z(CH2)nNH2
(II)
Q-A-C
S
(III)
Het-CH2Z(CH2)nNH-C
B
(IV)
In den allgemeinen Formeln II, III und IV haben Het, Z und n die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung, Q bedeutet einen niederen Alkylrest, A ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder, falls X' eine CHN02-Gruppe und B den Rest SQ darstellen, eine Sulfinylgruppe, X' stellt eine CHN02—, NCOC6H5— oder NCN-Gruppe und B einen SQ-, OQ- oder NHY-Rest dar, wobei Q einen niederen Alkylrest bedeutet und Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der B einen niederen Alkoxy- oder einen niederen Alkylthiorest und X' eine CHN02- oder NCN-Gruppe bedeuten, werden durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2Y, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X' eine NCOQHs-Gruppe bedeutet und B die in der allgemeinen Formel I für den Rest NHY angegebene Bedeutung hat, werden durch saure Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt, in der X eine NH-Gruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X' eine NCOQHs-Gruppe und B einen niederen Alkoxy- oder einen niederen Alkylthiorest bedeuten, werden durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2Y, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, und anschliessende saure Hydrolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt, in der X eine NH-Gruppe bedeutet.
Nachstehend werden einige bevorzugte Ausführungsformen des vorstehenden allgemeinen Herstellungsverfahrens beschrieben.
1. In der allgemeinen Formel III bedeuten QA und B Methylthiogruppen und X' eine NCN-Gruppe:
Dimethyl-N-cyandithioimidocarbonat wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung eines Äquivalents eines Amins der 40 allgemeinen Formel II umgesetzt. Das erhaltene N-Cyaniso-thioharnstoff-Derivat wird mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2Y, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, im Uberschuss umgesetzt.
Wenn X eine NCN-Gruppe bedeutet, dann stellt QA im 45 allgemeinen vorzugsweise eine Methylthiogruppe und B eine Methylthio- oder NHY-Gruppe dar.
2. In der allgemeinen Formel III bedeutet QA eine Me-thylsulfinyl-, B eine Methylthio- und X' eine CHN02-Gruppe:
1-Methylthio-l-methylsulfinyl-2-nitroäthylen wird bei so Raumtemperatur mit einer Lösung eines Äquivalents eines Amins der allgemeinen Formel II umgesetzt. Das erhaltene substituierte l-Methylthio-2-nitroäthylen wird mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2Y, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, im Uberschuss 55 umgesetzt.
Wenn X eine CHN02-Gruppe bedeutet, dann stellt QA im allgemeinen vorzugsweise eine Methylthio- und B eine Me-thylsulfinyl- oder NHY-Gruppe dar.
3. In der allgemeinen Formel III bedeuten QA und B Me-6o thylthiogruppen und X' eine CHN02- oder NCN-Gruppe:
N-Cyandimethyldithioimidocarbonat oder 1,1-Bis-methyl-thio-2-nitroäthylen wird mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel II in Pyridin als Lösungsmittel erhitzt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Fores mei I erhalten, in der X eine CHN02- oder NCN-Gruppe bedeutet und Y den Rest Het'CH2Z'(CH2)n. darstellt, wobei Het', Z' und n' die gleiche Bedeutung haben wie Het, Z und n.
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4. In der allgemeinen Formel III bedeuten QA und B Methylthiogruppen und X' eine NCOQHs-Gruppe:
N-Benzoyldimethyldithioimidocarbonat wird mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel II in Pyridin als Lösungsmittel erhitzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird sauer hydrolysiert. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der X eine NH-Gruppe bedeutet und Y den Rest Het'CH2Z'(CH2)n' darstellt, wobei Het', Z' und n' die gleiche Bedeutung haben wie Het, Z und n.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel L-E, in der L eine Benzoyl-oder 2-Hydroxyäthylgruppe, einen niederen Alkylrest oder den Rest Het-CH2Z(CH2)n und E eine NCS- oder NHCS. SMe-Gruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel MNH2 hergestellt, in der M den Rest HetCH2Z(CH2)n bedeutet, wenn L eine Benzoyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, oder M den Rest Y bedeutet, wenn L den Rest HetCH2Z(CH2)„ darstellt. Die nach vorstehender Umsetzung erhaltenen Verbindungen, in denen L eine Benzoylgruppe bedeutet, werden sauer hydrolysiert. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
Durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel II werden symmetrische Verbindungen der allgemeinen Formel
I erhalten, in der X ein Schwefelatom bedeutet und Y den Rest Het'CH2Z'(CH2)n bedeutet, wobei Het', Z' und n' die gleiche Bedeutung haben wie Het, Z und n in der allgemeinen Formel I.
5 Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung von Pyridin-Deri-vaten der allgemeinen Formel V,
10
R
■ . OR'
-fìL
^N^-CH2G
(V)
15 in der G ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R' und R2 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Mercaptoalkylamin der allgemeinen Formel HS(CH2)nNH2, in der n den Wert 2 oder 3 hat, hergestellt werden. Wenn G ein Chlor- oder Bromatom 20 bedeutet, wird die Umsetzung unter basischen oder im wesentlichen neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn G eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann die Umsetzung in einem solchen sauren Medium durchgeführt werden, das den Alkoxy-Substi-tuenten nicht angreift.
25 Die Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch die Umsetzungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
r2-I£^
OR1
N^CH
(VI)
* Rt-NA
OR'
Ac20
CHr
CH2OÄc
0
(VII)
(VIII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach den in der Chemie des Pyridins bekannten Verfahren hergestellt werden. Der Rest R' kann beispielsweise durch O-Alkylierung des entsprechenden Hydroxypyridin-Derivats oder durch Alkoxylierung eines 4- oder 6-Halogenpicolins eingeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der die Substituenten OR' und R2 zusammen den Rest -0(CH2)q0- bilden, können durch Alkylierung eines entsprechenden Dihydroxypyridins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-(CH2)qHal, in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter basischen Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung mit einer Peroxobenzoesäure, wie m-Chlor-peroxobenzoesäure, in die entsprechenden N-Oxide der allgemeinen Formel VII umgewandelt werden. Die erhaltenen N-Oxide der allgemeinen Formel VII können durch Erhitzen in Essigsäureanhydrid in die entsprechenden 2-(Acetoxyme-thyl)-pyridine der allgemeinen Formel VIII umgelagert werden. Diese Acetoxyderivate können unter sauren Bedingungen zu den 2-(Hydroxymethyl)-pyridinen hydrolysiert werden, die beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in die entsprechenden 2-(Chlormethyl)-pyridine umgewandelt werden können.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 2-(Bromme-thyl)-pyridine der allgemeinen Formel V, in der G ein Bromatom bedeutet und R2 keinen niederen Alkylrest darstellt, ist die direkte Bromierung eines Picolins der allgemeinen Formel VI unter kontrollierten Bedingungen, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen 40 verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptor bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von allgemein als «Antihistaminika» bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Di-45 phenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin Hj-Rezeptoren bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die «Antihistaminika» nicht inhibiert. Wirkungen so dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H2-Rezeptoren nennt.
Histamin H2-Rezeptoren sind also solche Histaminrezepto-55 ren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blok-kiert werden. Verbindungen, die Histamin H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als An-tiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z.B. als 60 Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin Hr und ^-Antagonisten nützlich.
65 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die Histamin H2-Rezeptorblocker darstellen, das heisst, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von «Antihistaminika», wie Mepyramin, jedoch
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durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z.B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 256 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin ^-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemässen Verbindungen gehemmt.
Die Verbindungen, hergestellt gemäss der Erfindung, hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
Ausserdem haben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert. Die Messung des Blutdrucks von anästhetisierten Ratten zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die gefässerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.
Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und an der 50prozentigen Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens.
Zur therapeutischen Verwendung können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wässrige oder nichtwässrige Suspension verabreicht werden.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile, in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio] -äthyl} -gu anidin a) Eine Lösung von 0,81 g Natrium in 50 ml Methanol wird mit 4,4 g 3-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin versetzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Toluol aufgenommen. Das Lösungsmittel wird nochmals abdestilliert und der Rückstand in 88 ml Dimethyl-sulfoxid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei 18 °C gerührt und dabei mit 5,0 g Methyljodid in 12 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
15 Stunden stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Hierauf wird der Chloroformextrakt eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Ausbeute 3,0 g 2-Hydroxymethyl-3-methoxypyridinhydrochlorid vom F. 208 °C (Zers.).
50 g 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure werden mit einer Lösung von Bortrifluorid in Methanol 6 Stunden unter Rück-fluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. Hierauf wird die erhaltene Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Ab-destillieren des Lösungsmittels wird rohes 3-Hydroxy-2-meth-oxycarbonylpyridin erhalten, das aus Diäthyläther umkristallisiert wird. Äusbeute 27,4 g des reinen Esters vom F. 75 bis 76,5 °C.
1,2 g Natrium in 20 ml Methanol werden mit 7,9 g 3-Hy-droxy-2-methoxycarbonylpyridin versetzt. Danach wird die erhaltene klare Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Danach wird das Gemisch 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Sodann wird der Methylenchloridextrakt eingedampft und der erhaltene Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hy-drochloridsalz umgewandelt. Ausbeute 7,7 g 3-Methoxy-2-methoxycarbonylpyridin-hydrochlorid vom F. 162 bis 163,5 °C (Zers.).
Eine Lösung von 9,2 g 3-Methoxy-2-methoxycarbonylpy-ridin in Äthanol wird langsam in 75 Minuten mit 6,3 g Natriumborhydrid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit 100 ml Methanol versetzt, und nach Beendigung der anfangs heftigen Reaktion werden in 3 Stunden weitere 8,3 g Natriumborhydrid zugesetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Sodann wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,4 g 2-Hydroxymethyl-3-methoxy-pyridin vom F. 72,5 bis 73,5 °C.
b) 4,2 g 2-Hydroxymethyl-3-methoxypyridin werden in 60 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 6 ml Thio-nylchlorid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 90 Minuten gerührt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 5,1 g 2-Chlormethyl-3-methoxypyridin-hydrochlorid vom F. 171,5 bis 172,5 °C.
c) Eine Lösung von 1,65 g Natrium in 75 ml Äthanol wird mit 2,9 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 4,5 g 2-Chlormethyl-3-methoxypyridin-hydrochlorid in 75 ml Äthanol innerhalb von 25 Minuten versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei 15 °C gerührt. Danach wird das entstandene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 4,6 g 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-3-meth-oxypyridin als farbloses öl.
d) Eine Lösung von 1,5 g Dimethyl-N-cyandithioimidocar-bonat in 15 ml Äthanol wird in 1 Stunde unter Rühren mit einer Lösung von 2,1 g 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-3-metho-xypyridin in 15 ml Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird 1 Stunde Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthyl}-S-methylisothioharnstoff vom F. 102 bis 103 °C.
e) 1,9 g N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl) methyl-
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thio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff in 10 ml Äthanol werden mit 20 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 15 Stunden stehengelassen. Anschliessend wird Stickstoff in die Lösung eingeleitet, um nicht umgesetztes Methylamin zu entfernen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g der Titelverbindung vom F. 122 bis 123 °C.
Beispiel 2
1 -Methylamino-1 - {2-[ (3 -methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-2-nitroäthylen a) Eine Lösung von 2,1 g 1-Methylthio-1-methylsulfinyl-2-nitroäthylen in 75 ml Äthanol wird bei 30 °C in 25 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 2,1 g 2-(2-Aminoäthyl-thiomethyl)-3-methoxypyridin in 33 ml Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde stehengelassen. Anschliessend wird die Lösung eingeengt. Das erhaltene gelbbraune Öl wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g
1-Methylthio-1 -{2-[ (3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl-
amino}-2-nitroäthylen vom F. 87,5 bis 88,5 °C.
b) 1,4 g l-Methylthio-l-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-me-thylthio]-äthyIamino}-2-nitroäthylen werden mit 25 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol gerührt. Im Verlauf einer Minute tritt Lösung ein. Nach weiteren 3 Minuten fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 1,1g der Titelverbindung vom F. 145,5 bis 147 °C.
Beispiel 3
N-Cyan-N'-methyl-N" - {2-[(3 -äthoxy-2-pyridyl)-methyIthio]-äthyl}-guanidin a) Eine Lösung von 1,565 g Natrium in 100 ml Äthanol wird mit 8,5 g 3-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin versetzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 180 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mit 7,43 g Äthylbromid in 24 ml Dimethylsulfoxid in 20 Minuten unter Rühren versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 65 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Sodann werden die Chloroformextrakte eingedampft. Das erhaltene öl wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in ein kristallines Hydrochlorid vom F. 190 bis 191,5 °C umgewandelt. Anschliessend wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst und mit verdünntem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt. Danach wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g 3-Äthoxy-2-hydroxymethylpyridin vom F. 74,5 bis 76 °C.
b) Eine Lösung von 5,6 g 3-Äthoxy-2-hydroxymethylpyri-din in 60 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur in 8 Minuten unter Rühren mit 8 ml Thionylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1V2 Stunden stehengelassen und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch einer 0,16 M Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und Diäthyläther im Volumenverhältnis 1:1 umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g 2-Chlormethyl-3-äthoxypyridin-hydrochlorid vom F. 176 bis 179,5 °C (Zers.).
c) Eine Lösung von 1,576 g Natrium in 75 ml Äthanol wird bei 12 °C unter Rühren mit 2,76 g Cysteamin-hydrochlorid und danach in 30 Minuten unter Rühren bei 10 bis 12 °C mit 4,60 g 2-ChlormethyI-3-äthoxypyridin-hydrochlorid in 70 ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 Stunden stehengelassen, danach abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst,
mit Salzsäure bis zum pH-Wert 4 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird verworfen. Sodann wird die wässrige Phase mit Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Anschliessend werden die Chloroformextrakte eingedampft. Ausbeute 4,2 g 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-3-äthoxypyridin als
öl.
d) Eine Lösung von 0,690 g Dimethyl-N-cyandithioimido-carbonat in 5 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur in 45 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 1,0 g 2-(2-Aminoä-thylthiomethyl)-3-äthoxypyridin in 10 ml Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird 1 Stunde Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Ausbeute 1,4 g
N-Cyan-N'-{2-[(3-äthoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-
S-methylisothioharnstoff vom F. 98 bis 99 °C.
e) Eine Suspension von 1,0 g N-Cyan-N'-{2-[ (3-äthoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff in 5 ml Äthanol wird unter Rühren mit 10 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird 1 Stunde Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Sodann wird die Lösung eingeengt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g der Titelverbindung vom F. 126,5 bis 127,5 °C.
Beispiel 4
l-Methylamino-{2-[(3-äthoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthylamino}-2-nitroäthylen Eine Lösung von 2,7 g 1-Methylthio-l-methylsulfinyl-2-ni-troäthylen in 85 ml Äthanol wird bei 27 bis 30 °C unter Rühren in 25 Minuten mit einer Lösung von 2,2 g 2-(2-Aminoä-thylthiomethyl)-3-äthoxypyridin in 35 ml Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das erhaltene öl wird mit einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther digeriert. Ausbeute 1,68 g l-Methylthio-l-{2-[(3-äthoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthylamino}-2-nitroäthylen vom F. 126 bis 127 °C.
1,32 g l-Methylthio-l-{2-[(3-äthoxy-2-pyridyl) methyl-thio]-äthylamino}-2-nitroäthylen werden mit 25 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei 40 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird 1 Stunde Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,52 g der Titelverbindung vom F. 130 bis 131 °C.
Beispiel 5
N-Cyan-N'-methyI-N"-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methyIthio]-äthyl}-guanidin Eine Lösung von 8,935 g 2-HydroxymethyI-4-methoxypy-ridin in Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren in 25 Minuten mit 23 ml Thionylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und aus einem Gemisch von 0,9 N-Lö-sung von Chlorwasserstoff in Äthanol und Diäthyläther im Volumenverhältnis 7:5 umkristallisiert. Ausbeute 12,1 g 2-Chlormethyl-4-methoxypyridin-hydrochlorid vom F. 142 °C (Zers.).
Eine Lösung von 4,70 g Natrium in 170 ml Äthanol wird mit 7,62 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 10 °C abgekühlt und in 35 Minuten mit
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11,5 g 2-Chlormethyl-4-methoxypyridin-hydrochlorid in 50 ml Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Hierauf wird der Chloroformextrakt eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus einer 2,1 M-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12,4 g 2-(2-Aminoäthyl-thiomethyl)-4-methoxypyridin-dihydrochlorid vom F. 172,5 °C (Zers.).
Eine Lösung von 2,215 g Dimethyl-N-cyandithioimidocar-bonat in 30 ml Äthanol wird bei 22 °C in 1 Stunde unter Rühren mit einer Lösung von 3,15 g 2-(2-Aminoäthylthiome-thyl)-4-methoxypyridin in 25 ml Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 3,9 g N-Cyan-N'-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthyl} -S-methyliso thioharnstoff vom F. 91,5 bis 92,5 °C.
Eine Lösung von 3,56 g N-Cyan-N'-{2-[(4-methoxy-2-py-ridyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff in 25 ml Äthanol wird bei 35 °C unter Rühren mit 20 ml einer 33pro-zentigen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 2,74 g der Titelverbindung vom F. 121 bis 122 °C.
Beispiel 6
l-Methylamino-l-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthylamino}-2-nitroäthylen Eine Lösung von 3,01 g 1-Methylthio-l-methyIsulfinyl-2-nitroäthylen in 200 ml Methanol wird bei 30 °C in 70 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 3,28 g 2-(2-Aminoäthyl-thiomethyl)-4-methoxypyridin in 40 ml Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das entstandene öl wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,04 g l-Methylthio-l-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthylamino}-2-nitroäthylen-monohydrat vom F. 52,5 bis 54,5 °C.
2,01 g l-Methylthio-l-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl) methyl-thio]-äthylamino}-2-nitroäthylen-monohydrat werden mit 20 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Minuten bei 18 °C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,1g der Titelverbindung vom F. 107 bis 108,5 °C.
Beispiel 7
Durch Umsetzung von 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-3-methoxypyridin mit Methylisothiocyanat kann der N-Methyl-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
äthyl}-thioharnstoff hergestellt werden.
Beispiel 8
Die Umsetzung des in Beispiel 7 hergestellten N-Methyl-N' - {2-[(3 -methoxy-2-pyridyl)~methylthio] äthyl) -thioharnstoffs mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol ergibt das
N,S-Dimethyl-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyI)-methyIthio] äthyl}-isothioharnstoff-dihydrochlorid, das mit Hydroxyla-min-hydrochlorid zum N-Hydroxy-N'-methyl-N"-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl) methylthio]-äthyl}-guanidin umgesetzt werden kann.
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Beispiel 9
Die Umsetzung des in Beispiel ld) hergestellten S-Me-thyl-N-cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]
äthyl }-isothioharnstoffs mit 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-3-methoxypyridin unter 6stündigem Rückflusskochen in Pyridin als Lösungsmittel ergibt das N-Cyan-N,N'-bis-{2-[(3-metho-xy-2-pyridyl)-methylthio] äthyl}-guanidin.
Beispiel 10
Die Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin mit 2-(2-Cyan-äthyl)~malonsäurediäthylester und Natriumhydrid in Tetrahy-drofuran ergibt das l-(3-Nitro-2-pyridyl)-l,l-bis-(carbätho-xy)-butyronitril vom F. 93,5 bis 94,5 °C. Durch alkalische Hydrolyse und anschliessendes Ansäuern wird daraus das 2-(3-Cyanpropyl)-3-nitropyridin-hydrochlorid vom F. 142 bis 145,5 °C erhalten. Diese Verbindung wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle reduziert. Das erhaltene Reduktionsprodukt wird mit Natriumnitrit und Schwefelsäure umgesetzt und anschliessend erwärmt. Es wird das 2-(3-Cyanpro-pyl)-3-hydroxypyridin erhalten. Diese Verbindung wird mit Methyljodid und Natriumäthylat in Dimethylsulfoxid methy-liert und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Es wird das 2-(4-Aminobutyl)-3-methoxypyridin erhalten.
Gemäss Beispiel ld) und e) wird das 2-(4-Aminobutyl)-3-methoxypyridin mit Dimethyl-N-cyandithioimidocarbonat und anschliessend mit Methylamin umgesetzt. Es wird das N-Cyan-N'-methyl-N"-[4-(3-methoxy-2-pyridyl)-butyl]-guanidin erhalten.
Gemäss Beispiel 2 wird das 2-(4-Aminobutyl)-3-methoxy-pyridin mit 1-Methylthio-l-methylsulfinyl-2-nitroäthylen und anschliessend mit Methylamin umgesetzt. Es wird das l-Nitro-2-methylamino-2-[4-(3-methoxy-2-pyridyl)-butylami-no]-äthylen erhalten.
Die Umsetzung des 2-(4-Aminobutyl)-3-methoxypyridins mit Methylisothiocyanat ergibt den N-[4-(3-Methoxy-2-pyri-dyl)-butyl]-N'-methylthioharnstoff.
Beispiel 11
Durch Erhitzen von S-Methyl-N-cyan-N'-{2-[(3-metho-xy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-isothioharnstoff in Pyridin als Lösungsmittel mit den folgenden Aminen
(a) 2-(4-AminobutyI)-3-methoxypyridin
(b) 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-imidazol
(c) 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-5-methylimidazol
(d) 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-5-bromimidazol
(e) 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-pyridin
(f) 2-(2-AminoäthyIthiomethyl)-3-chlorpyridin
(g) 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-3-brompyridin
(h) 2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-thiazol
(i) 3 - (2-Aminoäthylthiomethyl)-isothiazol werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(a) N-Cyan-N'- {2-[(3 -methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-[4-(3-methoxy-2-pyridyl)-butyl]-guanidin
(b) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-[2-(4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin
(c) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolyImethylthio)-äthyl]-guanidin
(d) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-[2-(5-brom-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin
(e) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyI)-methylthio]-äthyl}-N"-[2-(2-pyridylmethylthio)-äthyl]-guanidin
(f) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-{2-[(3-chlor-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(g) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-
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äthyl}-N"-{2-[(3-brom-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(h) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-[2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin
(i) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-N"-[2-(3-isothiazolylmethylthio)-äthyI]-guanidin. Die Umsetzung der vorstehend aufgeführten Amine mit l-Methylthio-l-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio] äthyl-amino}-2-nitroäthylen durch 2stündiges Erhitzen auf 140 °C und anschliessendes Umkristallisieren der abgekühlten Schmelzen ergibt die folgenden Verbindungen:
(a) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-l-[4-(3-methoxy-2-pyridyl)-butyl]-2-nitroäthylen
(b) 1 - {2-[ (3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl) -1 -[2-(4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-2-nitroäthylen
(c) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-l-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-2-nitroäthylen
(d) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methyIthio]-äthyI}-l-[2-(5-brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylj-2-nitroäthylen
(e) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-l-[2-(2-pyridylmethylthio)-äthyl]-2-nitroäthylen
(f) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-l-{2-[(3-chlor-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-2-nitro-äthylen
(g) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyI}-l-{2-[(3-brom-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-2-nitro-äthylen
(h) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-l-[2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl]-2-nitroäthylen
(i) l-{2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-
1-[2-(3-isothiazolylmethylthio)-äthyl]-2-nitroäthylen.
Beispiel 12
Gemäss Beispiel 3a) werden anstelle von Äthylbromid
(a) 1-Brombutan
(b) 2-Methoxyäthylbromid
(c) 2-Dimethylaminoäthylchlorid
(d) 2-BenzyIoxyäthylbromid
(e) 4-Benzyloxybutylbromid
(f) 2-Äthoxyäthylbromid eingesetzt und die Produkte nacheinander mit Thionylchlorid, Cysteamin, Dimethyl-N-cyandithioimidocarbonat und mit Methylamin gemäss Beispifel 3, c) bis e) umgesetzt. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(a) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-butoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl }-guanidin
(b) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-(2-methoxyäthoxy)-
2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(c) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-(2-dimethylamino-äthoxy)-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(d) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-(2-benzyloxyäthoxy)-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin die mit Palladium auf Aktivkohle als Katalysator zum N-Cyan-N'-methyI-N"-{2-[(3-(2-hydroxyäthoxy)-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin hydriert werden können
(e) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-(4-benzyloxybutoxy)-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin das mit Palladium auf Aktivkohle als Katalysator zum N-Cyan-N' -methyl-N' ' - (2-[(3-(4-hydroxybutoxy)-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin hydriert werden kann
(f) N-Cyan-N' -methyl-N' ' -{2-[(3 -(2-äthoxyäthoxy)-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin.
Beispiel 13
Beispiel 1 c) bis e) wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von Cysteamin-hydrochlorid 3-Mercaptopropylamin-hydrochlorid verwendet wird. Es wird das
N-Cyan-N'-methyl-N"-{3-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methyl-
thio ] -propyl} -guanidin erhalten.
Beispiel 14
Die Beispiele le) und 2b) werden mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von Methylamin Butylamin eingesetzt wird. Es werden das
N-Cyan-N'-butyl-N"-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-
methylthio]-äthyl}-guanidin und das l-Butylamino-l-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio|-
äthylamino}-2-nitroäthylen erhalten.
Beispiel 15
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 3-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridins das 5-Hydroxy-2-hy-droxymethylpyridin eingesetzt wird. Es wird das N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methoxy-2-pyridyI)-methyI-
thio]-äthyl}-guanidin erhalten.
Beispiel 16
Die Umsetzung von 6-Methyl-2-pyridon mit einem Gemisch von Phosphorylchlorid und Phosphorpentachlorid und danach mit Natriummethylat ergibt das 6-Methoxy-2-methyl-pyridin, das mit N-Bromsuccinimid in das 2-Brommethyl-6-methoxypyridin umgewandelt werden kann. Gemäss Beispiel 1 c) bis e) ergibt die Verwendung von 2-Brommethyl-6-meth-oxypyridin anstelle des 2-Chlormethyl-3-methoxypyridins das N-Cyan-N'-methyI-N"-{2-[(6-methoxy-2-pyridyl)-me-thylthio]-äthyl}-guanidin.
Beispiel 17
Durch Umsetzung von 3-Hydroxy-2,4-dimethylpyridin mit Natriummethylat und Methyljodid in Dimethylsulfoxid wird das 3-Methoxy-2,4-dimethylpyridin erhalten, das mit m-Chlorperoxobenzoesäure in das entsprechende N-Oxid umgewandelt werden kann. Durch Umlagerung dieses N-Oxids in Essigsäureanhydrid und anschliessende Reinigung und Entace-tylierung wird das 2-Hydroxy-methyl-3-methoxy-4-methylpy-ridin erhalten, das gemäss Beispiel 1 b) bis e) anstelle des 2-Hydroxy-3-methoxypyridins eingesetzt werden kann. Dabei wird das N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-methoxy-4-methyl-2-pyridyl) methylthio]-äthyl}-guanidin erhalten.
Beispiel 18
3-Chlor-2-methylpyridin-N-oxid kann durch Umsetzung mit einem Gemisch von Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert werden. Durch Umsetzung des erhaltenen 4-Nitro-pyri-din-Derivats mit Natriummethylat, anschliessendes Erhitzen in Essigsäureanhydrid, Reinigung und Entacetylierung wird das 2-Hydroxymethyl-3-chlor-4-methoxypyridin erhalten, das gemäss Beispiel 1 b) bis e) anstelle des 2-Hydroxy-3-methoxy-pyridins eingesetzt werden kann. Dabei wird das N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(3-chlor-4-methoxy-2-pyridyl) methylthio]-äthyl}-guanidin erhalten.
Beispiel 19
3-Hydroxy-2-methyIpyridin wird mit Methyljodid und Natriummethylat in Dimethylsulfoxid methyliert, danach mit m-Chlor-peroxobenzoesäure behandelt und schliesslich mit einem Gemisch von Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert. Es wird das 4-Nitro-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid erhalten.
Das 4-Nitro-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid wird mit Natriummethylat umgesetzt, danach in Essigsäureanhydrid umgelagert, gereinigt und entacetyliert. Es wird das 2-Hydro-
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Beispiel 20
4-Nitro-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid wird in Essigsäureanhydrid erhitzt und das erhaltene Produkt gereinigt, des-acetyliert und mit Wasserstoff und Palladium-auf-Aktivkohle reduziert. Es wird das 4-Amino-2-hydroxymethyl-3-methoxy-pyridin erhalten.
Das 4-Amino-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin wird mit Natriumnitrit in verdünnter Schwefelsäure diazotiert. Die erhaltene Diazoniumverbindung wird erwärmt. Es wird das 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin erhalten, das mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert werden kann.
Die Akylierung von 3,4-Dihydroxy-2-hydroxymethylpyri-din mit Natronplätzchen und
(a) Dibrommethan
(b) 1,4-Dibrombutan ergibt die folgenden Verbindungen
(a) 4-Hydroxymethyl-(l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin)
(b) 2,3-Dihydro-5-hydroxymethyl-(p-dioxocino[2,3-c]-pyridin)
(c) 2,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxymethyl-(l,4-dioxoci-no[2,3-c]- pyridin).
Diese Verbindungen können gemäss Beispiel 1 b) bis e) in folgende Verbindungen umgewandelt werden:
(a) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[4-(l,3-dioxolo[4,5-c]-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(b) N-Cyan-N'-methyl-N' '-{2-[5-(2,3-dihydro-p-dioxino-[2,3-c]-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin,
(c) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[7-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-dioxocino[2,3-c]pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin.
Beispiel 21
Durch selektive N-Acetylierung von 4-Amino-2-hydroxy-methyl-3-methoxypyridin wird das 4-AcetyIamino-2-hydro-xymethyl-3 -methoxypyridin erhalten.
Durch N-Trifluoracetylierung von 4-Amino-2-hydroxyme-thyl-3-methoxypyridin mit Trifluoressigsäureanhydrid, anschliessender N-Methylierung des Trifluoracetyl-Derivates, Abspaltung der Schutzgruppe und selektive N-Acetylierung wird das 4-(N-Methyl-N-acetylamino)-2-hydroxyme-thyl-3-methoxypyridin erhalten.
Beispiel 1 b) und c) wird mit der Änderung wiederholt,
dass
1. 4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin
2. 4-(N-Methyl-N-acetylamino)-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin eingesetzt werden. Die erhaltenen Umsetzungsprodukte werden unter sauren Bedingungen entacetyliert und gemäss Beispiel 1 d) und e) weiterbehandelt. Es werden erhalten:
1. N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(4-amino-3-methoxy-2-pyri-dyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin und
2. N-Cyan-N' -methyl-N' '-{2-[(3-methoxy-4-methylamino-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin.
Beispiel 22
l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-nitroäthylen Eine Lösung von 165 g l,l-Bis-methylthio-2-nitroäthylen
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in 4500 ml Essigsäure wird in 15 Minuten bei 60 °C unter Rühren mit 113 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Danach wird das Gemisch 17 Stunden bei 60 °C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Butanon umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als Gemisch der Z- und E-Isomeren vom F. 137 bis 143 °C erhalten. Durch weiteres Umkristallisieren wird ein Isomeres vom F. 145 bis 148 °C erhalten. Danach wird die Mutterlauge eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Dimethoxymethan umkristallisiert. Es wird das andere Isomere vom F. 90 bis 93 °C erhalten.
Beispiel 23
Die Umsetzung von
(a) N-Cyan-N"-methyl-N"-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin,
(b) 1-Methylamino-1 - {2-[(3 -methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-2-nitroäthylen
(c) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(d) l-Methylamino-l-{2-[(4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-2-nitroäthylen mit Chlorwasserstoff in Äthanol ergibt die entsprechenden Hydrochloride.
Beispiel 24
Eine Lösung von N-Benzoyl-dimethyldithioimidocarbonat in Äthanol wird mit einer Lösung von 2-(2-Aminoäthylthio-methyl)-3-methoxypyridin in Äthanol unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Anschliessend wird das erhaltene Produkt gereinigt und danach in Äthanol mit Methylamin umgesetzt. Das entstandene Benzoyl-guanidin-Derivat wird durch Rückflusskochen mit Salzsäure hydrolysiert. Es wird das N-Methyl-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin erhalten.
Beispiel 25
Eine Lösung von N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio] äthyl}-S-methylisothioharnstoff in einer gesättigten Lösung von Ämmoniak in Äthanol wird in einem Druck-gefäss 16 Stunden auf 95 °C erhitzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt und umkristallisiert. Es wird das
N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyI)-methylthio]-äthyl}-
guanidin erhalten.
Beispiel 26
Durch Erhitzen von:
(a) N-Cyan-N'-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff
(b) 1-Methylthio-1 - {2-[(3 -methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-2-nitroäthylen mit 2-Aminoäthanol in Äthanol werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) N-Cyan-N' -(2-hydroxyäthyl)-N' ' - {2-[(3 -methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
(b) l-(2-Hydroxyäthylamino)-l-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-2-nitroäthylen.
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Claims (4)

  1. 624 938
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
    Het-CH Z (CH0) NHC
    (i)
    in der Het eine substituierte Pyridingruppe der allgemeinen Formel rsr> »
    bedeutet, in der R' einen niederen Alkylrest oder den Rest -(CH2)PA darstellt, wobei p den Wert 2,3 oder 4 hat, A eine Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe oder einen niederen Alk-oxyrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-oder Methylaminogruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alk-oxyrest bedeutet oder die Substituenten OR' und R2 zusammen einen Rest -0(CH2)q0- darstellen, der an benachbarte Kohlenstoffatome der Pyridingruppe gebunden ist, wobei q den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet, n den Wert 2 oder 3 hat, X ein Schwefelatom, eine CHN02-, NH-, oder NCN-Gruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, einen niederen Alkylrest oder den Rest Het'CH2Z'(CH2)n, darstellt, wobei Het' die für den Rest Het angegebene Bedeutung hat, oder eine gegebenenfalls durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte Imidazolyl-, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridyl-, eine Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe darstellt, Z' ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und n' den Wert 2 oder 3 hat, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine CHN02-, NH— oder NCN-Gruppe bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel II
    Het-CH2Z(CH2)nNH2 (II)
    in der Het, Z und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    X'
    Q-A-C
    \
    (III)
    B
    in der Q einen niederen Alkylrest und A ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder, falls X' eine CHN02-Gruppe und B den Rest SQ darstellen, eine Sulfinylgruppe bedeutet, X' eine CHN02-, NCOC6H5- oder NCN-Gruppe und B einen SQ-, OQ- oder NHY-Rest darstellen, wobei Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und, wenn B die SQ- oder OQ-Gruppe bedeutet, das Produkt mit einem Amin der Formel NH2Y umsetzt, und wenn X' die NCOQHs-Gruppe bedeutet, das Produkt durch sauere Hydrolyse in die entsprechende Verbindung, worin X die NH-Gruppe bedeutet, umwandelt oder (b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    L-E
    in der L eine Benzoyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe, einen niederen Alkylrest oder den Rest HetCH2Z(CH2)n und E eine NCS- oder NHCSSCH3-Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    MNH2
    umsetzt, in der M den Rest HetCH2Z(CH2)n bedeutet, wenn L eine Benzoyl- oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, oder M den Rest Y bedeutet, wenn L den Rest HetCH2Z(CH2)n darstellt und wenn L die s Benzoylgruppe darstellt, das Produkt unter sauren Bedingungen hydrolysiert, oder dass man das Amin der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff umsetzt und gegebenenfalls die gemäss (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt, io 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der X die NCN-Gruppe bedeutet, herstellt und anschliessend das Produkt durch Hydrolyse in saurem Medium zur entsprechenden Verbindung, worin X die NH-Gruppe darstellt, umwandelt. is 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der QA und B Methylthiogruppen und X' eine NCN-Gruppe bedeuten.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    20 dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der QA eine Methylsulfinylgruppe, B eine Methylthio-gruppe und X' eine CHN02-Gruppe bedeuten.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt,
    25 in der QA und B Methylthiogruppen und X' eine CHN02-Gruppe bedeuten.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der QA und B Methylthiogruppen und X' eine
    30 NCOC6H5-Gruppe bedeuten.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4928863A (de) * 1972-07-13 1974-03-14
JPS5078968U (de) * 1973-11-20 1975-07-08
ZA774220B (en) * 1976-07-28 1978-06-28 Smith Kline French Lab Pharmacologically active compounds
ZA782129B (en) 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4282363A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Bristol-Myers Company 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
US4250316A (en) * 1978-11-24 1981-02-10 Bristol-Myers Company Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
DE3069889D1 (en) 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
PT74865B (en) * 1981-05-27 1983-12-07 Smithkline Beckman Corp Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
DE3232462A1 (de) * 1982-09-01 1984-03-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPH0828166B2 (ja) * 1985-01-16 1996-03-21 松下電器産業株式会社 サ−モスタツト
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
US5380734A (en) * 1993-04-15 1995-01-10 American Home Products Corporation N-cyanoamidine derivatives as anti-influenza agents
EP3813900A4 (de) 2018-06-29 2022-05-04 410 Medical, Inc. Systeme, vorrichtung und verfahren zum filtern von luft aus einer fluidleitung
EP4196793A1 (de) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg Auf lebermakrophagen abzielende h2-blocker zur prävention und behandlung von lebererkrankungen und krebs

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
US3908014A (en) * 1970-06-25 1975-09-23 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US3808336A (en) 1970-06-25 1974-04-30 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
US4002759A (en) * 1973-05-17 1977-01-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridylbutylamino ethylene compounds
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL50005A (en) 1981-06-29
JPS60243069A (ja) 1985-12-03
GB1564502A (en) 1980-04-10
NL7608496A (nl) 1977-02-02
ZM9876A1 (en) 1977-09-21
US4083983A (en) 1978-04-11
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GR60810B (en) 1978-08-30
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SE7608477L (sv) 1977-02-01
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US4215126A (en) 1980-07-29
IE43508B1 (en) 1981-03-11
CS189018B2 (en) 1979-03-30
HU173778B (hu) 1979-08-28
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DK316176A (da) 1977-02-01
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JPS5219671A (en) 1977-02-15
NO762661L (de) 1977-02-01

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