[go: up one dir, main page]

DE2510860A1 - Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number
DE2510860A1
DE2510860A1 DE19752510860 DE2510860A DE2510860A1 DE 2510860 A1 DE2510860 A1 DE 2510860A1 DE 19752510860 DE19752510860 DE 19752510860 DE 2510860 A DE2510860 A DE 2510860A DE 2510860 A1 DE2510860 A1 DE 2510860A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
methyl
general formula
lower alkyl
alkyl radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19752510860
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Rodney Christopher Young
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2510860A1 publication Critical patent/DE2510860A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

SMITH KLINE Sb FRENCH LABORATORIES, LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, Großbritannien
'Harnstoffr-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 12. März 1974, Großbritannien, ITr. 10 869/74-
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe.
Beispiele für den zusätzlichen 5gliedrigen Ring, der durch den Rest R zusammen mit R^ oder R^ gebildet werden kann, sind der 'Thiazolin- und Imidazolinring.
Die allgemeine .Formel I steht beispielhaft für andere tautomere Formen dieser Verbindungen.
509838/1013
In bevorzugten Verbindungen der- allgemeinen Formel I hat η den Wert 2. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Het einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituierten Imidazolring, einen Thiazolring oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Hydroxylgruppe substituierten Isothiazol- oder Pyridinring bedeutet. Als Halogenatome sind Chlor- und Bromatome bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die gleiche Bedeutung wie R1 hat und Rp eine niedere Alkylaminogruppe oder niedere Alkylmercaptogruppe darstellt.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
S-Methyl-N-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthy!/-isothioharnstoff ,
N,Iil-Bis-Z2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-acetamidin und F,!T-Bis-/2"-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthyl7-N"-me thy!guanidin.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R den Rest SR^ bedeutet'und R^ keinen zusätzlichen 5glie- ■ drigen Ring bildet, wird eine Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel III
S
Il
R1NH - C - NHRo 1 . 3 (III)
in der R^ und R5, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel IV
509838/1013
jSR4
NH - C = NR
alkyliert, in der R^ einen niederen Alkylrest "bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Chlorwasserstoff und eines Alkohols der allgemeinen Formel R^OH, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen nahe dem Siedepunkt des eingesetzten Alkohols, durchgeführt. !lach einem weiteren Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, oder einem Alkjlsulfat, wie Diäthylsulfat, alkyliert.
Die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach den in der GB-PS 1 338 169 und DI-OS 2 4-33 625 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, außer solchen, in denen der Rest R einen niederen Alkylmercaptorest bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
NRo
A-X-
R6
in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R^ die gleiche Bedeutung hat wie R oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NHR^j darstellt, wobei R^ und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß R. - falls vorhanden - zusammen mit R, einen 5gliedrigen Ring, wie einen Thiazolinring, bildet, A einen niederen Alkylrest und X ein Sauerstoffatom be-
L _!
50 9838/1013
1 _ 4 -
deutet, wenn R^ einen niederen Alleylrest oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Mercaptοgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, und X ein Schwefelatom bedeutet, wenn Rg eine Gruppe der allgemeinen Formel SR^, MIiRn oder KHR^ bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen IPormel
in der R17 die gleiche Bedeutung hat wie Rxj, wenn R^- die gleiche Bedeutung hat wie Rp, oder Rr7 einen niederen Alkylrest darstellt, wenn R, eine Gruppe der allgemeinen Formel R^HH bedeutet und R-, kein Wasserstoffatom ist.
Spezielle Beispiele für das vorstehende allgemeine Verfahren sind
a) Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
NHR _
. I 5
R1NH -C= NR3 (VI)
in der R. die vorstehende Bedeutung hat, R einen niederen Alkylrest oder den Rest R^ bedeutet, wobei die Reste R^ gleich oder verschieden sein können, R1- einen niederen Alkylrest bedeutet und R zusammen mit R einen 5gliedrigen Ring bilden kann, durch Umsetzung eines isothioharnstoffs der allgemeinen Formel IV, in der R den Rest R1 bedeutet, mit einem niederen Alkylamin oder einem Amin der allgemeinen Formel R^p b) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der H^ den Rest SR^ bedeutet und R^ und R^ zusammen einen 5gliedrigen Ring bilden, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel R^KH2 mit einem 3-nieder-Alkylthiazolin der allgemeinen Formel VII
509838/1013
N-CH2
(VII)
S - CH2
in der A einen niederen Alky!rest darstellt;
c) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls ' durch eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel R^iffl^ mit einem Iminoäther der allgemeinen Formel VIII
R2 ~ Cv (VIII)
^O - A
in der A einen niederen Alkylrest bedeutet.
Die Iminoäther der allgemeinen Formel VIII, in der R-* ein Wasser stoff atom bedeutet, können durch Umsetzung eines Hitrils der allgemeinen Formel RpCN mit einem niederen Alkanol der allgemeinen Formel A-OH hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der R, den Rest R^ bedeutet, werden durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel R^UHo m^ einem Orthoester der allgemeinen Formel R2-C-(0A), hergestellt.
!lach einem Alternativverfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp eine Mercaptopheny!gruppe bedeutet, durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxybenzamidins mit Phos-
L _!
509838/1013
Γ ■ . -6-
phorpentasulfid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel .1 leiten sich von anorganischen oder Organischen Säuren, beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure,ab.
Viele physiologisch wirksame Verbindungen entfalten ihre biologische Aktivität im Organismus durch Wechselwirkung mit bestimmten Rezeptoren. Ein Beispiel hierfür ist Histamin, das unterschiedliche Organreaktionen bewirkt. Diejenigen biologischen Wirkungen des Histamins, die durch sogenannte "Ant!histamine", wie Mepyramin, blockiert werden, werden durch Histamin-H^-Rezeptoren übertragen; vgl. Ash und Schild, Brit.J.Pharmac.Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427. Gewisse Histaminwirkungen werden durch Antihistamine jedoch nicht gehemmt. Diese Wirkungen werden durch Rezeptoren übertragen, die von Black et al. die Bezeichnung Histamin-H2-Rezeptoren erhalten haben. Sie können durch eine von Black et al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385, beschriebene, Burimamid bezeichnete Verbindung blockiert werden. Unter Histamin-H^-Rezeptoren sind somit diejenigen Histamin-Rezeptoren zu verstehen, die nicht durch Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Histamin-Hp-Rezeptorenblocker werden als Histamin-Hp-Ahtagonisten bezeichnet.
Die Blockade der Ho-Rezeptoren ist in solchen Fällen nützlich, in denen die Histaminwirkungen durch Ant!histamine nicht gehemmt
509838/1013
r _ 7 _ π
werden. Histamin-Ho-Antagonisten sind "beispielsweise brauchbar zur Hemmung der MagensäureSekretion und als Antiphlogistica. Ferner wirken sie auf das kardiovaskuläre System. In bestimmten Fällen, beispielsweise bei Entzündungen, sind auch Kombinationen von Histamin-Hyj- und -Hp-Antagonisten brauchbar.
Die Verbindungen der Erfindung sind Histamin-EU-Rezeptorenblokker, d.h. sie hemmen solche Histaminwirkungen im Körper, die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht, jedoch von Burimamid gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die durch Histamin stimulierte Sekretion der Magensäure im perfundierten Magen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenöser Verabreichung von 0,5 bis 256 /iMol/kg. Auf diese Methode wird von Ash und Schild, a.a.O., Bezug genommen. Die antagonistische Wirkung dieser Verbindungen läßt sich ferner durch ihre Fähigkeit nachweisen, auch andere Histaminwirkungen zu hemmen, die nach Ash und Schild nicht von Histamin-H^-Rezeptoren übertragen werden, beispielsweise durch Versuche am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen sowie am isolierten Rattenuterus. Ferner hemmen die Verbindungen auch die durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Basalsekretion von Magen s aure.
Die antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand üblicher Versuche, beispielsweise nach dem Rattenpfotentest, nachgewiesen. Hierbei xvird durch ein Reizmittel ein öden erzeugt. Durch subcutane Injektion einer Dosis der Verbindungen der Erfindung wird das Pfotenvolumen vermindert. Die Hemmung der vasodilatatorischen Wirkung von Histamin durch die Ver-
L _j
509838/ 1013
Γ -8-
bindungen der Erfindung wird ebenfalls nach "bekannten Methoden, beispielsweise durch Bestimmung des Blutdrucks von anästhetisier ten Katzen, nachgewiesen.
Eine wirksame Dosis der Verbindungen der Erfindung bewirkt eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion in anästhetisierten Ratten und eine 50prozentige Hemmung von durch Histamin induzier ter Tächycardie am isolierten Vorhof von Meerschweinchen.
Die Arzneistoffe können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen verteilt, verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
S-Methyl-N- J2-/(5-methy l-4~imidazoly1 )-methylthio/-äthyl^ -isothioharnstoff-hydro jodid
Ein Gemisch von 2,29 g N-{2-/^5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio7-äthylj-thioharnstoff und 1,56 g Methyljodid in 4-5 ml Aceton, das 5 ml Methanol enthält, wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther (Kp. 60/800C) umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g der !Eitelverbindung vom F. 128 bis 131°G.
509838/ 1013
Beispiel 2
isothioharnstoff-dihydrojodid
10,0 "g N-Methyl-N'-^-^-methyl^-imidazolyl^methylthi^-äthylj thioharnstoff werden in 400 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 12,2 ml einer 55prozentigen Jodwasserstoffsäure und sodann von 5,3 ml Methyljodid wird die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Diäthyläther werden 5548 g der Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 185 bis 186°C schmilzt.
Beispiel 3 2-/2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthyl7-amino-2-thiazolin-hydro-
Eine Lösung von aus 5*0 g des Dihydrobromids und überschüssigem Kaliumcarbonat hergestelltem 4(5)-/^2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol und 4,09 g 2-Methylthio-2-thiazolin-hydrojodid in 100 ml Äthanol wird 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther und sodann nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g der Titelverbindung vom P. 148,5 "bis 15O,5°C.
Beispiel 4
N-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-benzamidin-dihydrochlorid
Eine Lösung von 10,84 g Äthylbenzimidatrhydrochlorid in 25 ml Wasser wird durch Zugabe von 8,07 g Kaliumcarbonat alkalisch
L _!
509838/10.13
Γ - 10 - '
gemacht und sodann dreimal mit jeweils 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und- über Kaliumcarbonat getrocknet. Bas Kaliumcarbonat wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 30 ml eingedampft. Sodann wird das Piltrat mit einer Lösung von 5,00 g 4-Methyl-5-/r2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol in Äthanol versetzt, und die vereinigten Lösungen werden 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen der Lösung hinterbleibt ein Öl, das abgekühlt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert wird. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol mit einer gerin-
gen Menge Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 7,64 g der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von' Äthanol und Diäthyläther bei 221 bis 222,5°C schmilzt.
Beispiel 5
N-/2-(5-Methyl-4-imidazoIy!methylthio )-äthyl/-4-hydroxybenzamidin-dihydrochlorid
11,91 g 4-Cyanophenol werden in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml Äthanol versetzt und bei 100C mit wasserfreier Salzsäure gesättigt. Nach 1- bis 2tägigem Stehen bei 00C fallen 4,4-25 g Äthyl-4-hydroxylbenz-
aus
imidat-hydrochlorid als gelbe Kristalle7, die in 10 ml Wasser gelöst werden. Die Lösung wird mit 10,0 g Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einer Lösung von 4-Methyl-5-/r2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol in 100 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 7tägigem Stehen bei Raumtemperatur scheiden sich Kristalle
Laus. Die. rohe Base wird aus einem Gemisch von Äthanol und _,
509838/ 1013
Γ -|
Diäthy lather umkristallisiert. Ausbeute 2,12 g lT-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthyl7-4-hydroicybenzamidin in Form des Äthanolats vom F. I36 bis 1380C. 1,58 g dieser Verbindung werden durch Zugabe von einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Dihydrochlorid überführt. Die Lösung wird eingedampft, und der feste Rückstand wird umkristallisiert. Ausbeute 1,28 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 225»5 bis 228°C.
Beispiel 6
N,H'-Bis-j/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl/-acetamidintrihydrochlorid
Ein Gemisch von 3,00 g 4-Methyl-5-/r2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol, 1,42 g Orthoessigsäuretriäthylester und 0,525 g Essigsäure wird 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen, eingedampft und der Rückstand in V/asser gelöst. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von Picrinsäure in kochendem Isopropanol gegeben. Beim Abkühlen fällt das Picrat kristallin aus, das aus 400 ml eines 3 :1-Gemisches von Isopropanol und Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute 5,95 g N,R'-Bis-Z2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-acetamidin-tripicrat vom F. 205 bis 2060C. Diese Verbindung wird durch Zugabe von 50 ml 5n Salzsäure in .das Trihydrochlorid überführt, das fünfmal mit jeweils 30 ml Toluol "extrahiert wird. Die wäßrige Lösung wird eingedampft. Der feste Rückstand xfird mit Isopropanol gekocht, bis er allmählich kristallisiert. Das rohe Trihydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,89 g der Titelverbin-
L _j
509 838/10.13
Γ - 12 -
254Ό860
dung vom F. 23Ο bis
Auf ähnliche Weise wird aus
a) 3-Brom-2-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-pyridin das N,Nf-Bis-/2-(3-brom-2-pyridylmethylthio)-äthyl7-acetamidin,
b) 2-/r2-ATninoäthyl)-thiomethyl7-thiazol das lTiIil-Bis-/2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl7-acetamidin,
c) 3-/r2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-isothiazol das HTiITl-Bis-/2-(3-isothiazolylmethylthio )-äthyl7-acetamidin und
d) 3-Chlor-2-/T2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-Pyridin das 35T,NI-Bis-</2-(3-chlor-2-pyridylmethylthio)-äthyl7-acetamidin
hergestellt.
Beispiel 7
2- J2-</T5-Methyl-4~imidazolyl )-methylthio7-äthyl?-amino-2-imidazolin-dihydrochlorid
Eine Lösung von 8,55 g ^-Methyl-5-/r2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol und 13,2 g 2-Methylmercapto-2-imidazolin-hydrotiodid in 50 ml Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen der Lösung wird der Rückstand in Äthanol gelöst, und die Lösung wird sodann mit Natriumpicrat in heißem Äthanol versetzt. Beim Abkühlen werden 16,5 g des Picrats erhalten. F. nach Umkristallisation aus Äthanol I90 bis 192°C. Das Picrat wird mit Salzsäure behandelt. Die Picrinsäure wird mit
Toluol extrahiert. Die wäßrige Schicht wird eingedampft und der Rückstand zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 7,0 g der Titelverbindung vom F. 189 bis 191°C.
L _!
509838/ 1013
Γ - 13 -
Beispiel 8
guanidin-dihydrochlorid
12,0 g N,Nf,S-Trimethylisothiouroniumjodid werden mit einem Anionenaustauscherharz in der Sulfat-Form (IRA 401) in das Sulfat überführt. Nach, dem Eluieren des Sulfats wird das Eluat ein gedampft und der Rückstand 4-8 Stunden bei 70 bis 800C direkt mit 6,85 g 4-Methyl-5-/r2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol umgesetzt. Nach dem Eindampfen wird die rohe Verbindung in das Picrat überführt. Ausbeute 8 g. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 110 bis 1200C. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt und in einer Anionaustauscherkolonne in der OH -Form gereinigt und mit Salzsäure eluiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 2600C (Zers.) erhalten.
Beispiel 9
S-Methyl-N,Nf-bis- fe-ZC^-methyl-^-imidazoly! )-methylthio7-äthyl]-isothioharnstoff-trihydrochlorid
(a) Eine.Lösung von 34,0 g 4-Methyl-5-^2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol und 7,6 g Schwefelkohlenstoff in 250 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat und sodann mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 18 g N,NI-Bis-{2-Z(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthiß7-äthylj-thioharnstoff vom F. 133 bis 135°C.
509838/1013
(b) Durch eine Lösung von 7» 7 g der in (a) erhaltenen Verbindung in Methanol wird 5 Stunden bei 800C wasserfreier Chlorwasserstoff geleitet. Nach dem Eindampfen und nochmaligem Abdestillier'en mit Isopropanol \verden 9*0 g der Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 212. bis C! schmilzt.
Beispiel 10
Ν,Ν1 -Bis-£2-/(5-methyl-4~imidazolyl)-methylthia7-äthylS -H"-methy!guanidin ,
Eine Lösung von 2,0 g N,Nl-Bis-^2-Zr5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio7-äthyl]-S-methy!isothioharnstoff-trihydrochlorid in 60 ml einer 3Jprozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von Natriummethoxid wird das Gemisch alkalisch gemacht. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Picrinsäure in Äthanol behandelt. Ausbeute 2,8 g des Tripicrats der Titelverbindung vom P. 169 bis
Durch Versetzen des Tripicrats mit Salzsäure und Extraktion der Picrinsäure mit Toluol wird das Trihydrochlorid erhalten.
Auf ähnliche Weise wird bei Verwendung einer Lösung von Butylamin in Äthanol das H^N'-Bis-fe-^fa-methyl-i--imidazolyl)-methyl thio7-äthyl$-N"-buty!guanidin erhalten.
509838/1013
Beispiel 11
IT-/2-(^-Hethy 1-4-imidazolylmethylthio )-äthyl7-4~mercaptobenzamidin
(a) 4-Cyanothiophenol wird bei O0C mit Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird mit Kaliumcarbonat umgesetzt. Das erhaltene Äthyl-4-mercaptobenziinidat
wird mit 4-Mettiyl-5-Zr2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol in wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur zu der Titelverbindung umgesetzt.
(b) U-/2-(5-Hethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-4-hydroxybenzamidin und ein geringer Überschuß an J?hosphorpentasulfid werden in Pyridin 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
If-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-acetamidin Ein Gemisch von Ithylacetimidat und 4-Methyl-5-/r2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol in Äthanol wird 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach dem Eindampfen wird die Titelverbindung in Form des Dihydrochloride erhalten.
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 9 (b) werdendurch Umsetzung der nachstehenden Thioharnstoffverbindungen
509838/1013
Γ - 16 -
25.1Q860
a ) Ν-/5-(2-Pyridylmethylthio )-äthyl7-N · -£2-/T5-methyl-4~imida-
zolyl )-methylthio_7-äthyl} -thioharnstoff b ) N-/2-(3-Pyridylmethylthio )-äthyl7-N' -fe-ZX 5-methy 1-4- imidazolyl)-methylthio/-äthylJ -thioharnstoff
c ) N,Nl-Bis.f2-/T3-hydroxy-2-pyridyl )-methylthio7-äthyl}-thioharnstoff
d) N,Nf-Bis-/2-(3-isoxazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoff mit Chlorwasserstoff in Methanol folgende S-Methylisothioharnstoffverbindungen erhalten :
a ) S-Methyl-F-Z2-(2-pyridy lmethy lthio )-äthyl7-N' - {2-/^-methyl
4-imidazolyl)-methylthio7-äthyll-isothioharnstoff b ) S-Me thy l-F-^-(3-pyridy lmethy lthio )-äthyl-7N' - ^2-/T5-
methyl-4— imidazoly 1 )-methy lthio/-äthyl} -isothioharnstoff c ) S-Methyl-Ν,Ν1 -bis- {2-/r3-hydroxy-2-pyridyl )-methylthio7-
äthyll -isothioharnstoff
d) S-Methyl-NjlT'-bis-^- ( 3-isoxazoly lmethy lthio )-äthyl/-isothioharnstoff.
Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Methylamin gemäß Beispiel 10 liefert die folgenden N"-Methylguanidine : a ) N-^2-(2-Pyridy lmethy lthio )-äthyl7-ITl -/2-/T5-methyl-4-
imidazolyl )-methylthio/-äthyl5 -Ν''-methylguanidin, b) N-/2-(3-Pyridylmethylthio)-äthyl7-N!-{2-/^5-methy1-4-
imidazolyl)-methylthio/-äthylj -N"-methylguanidin c ) N,N1 -Bis- ^-/T3-hydroxy-2-pyridyl )-methylthio7- äthyl]-
N"-methy!guanidin
d) N,N(-Bis-^2-(3-isoxazolyl-methylthio)-äthyl7-N"-methylguanidin.
509838/1013
Beispiel 14-
Gemäß Beispiel 9 (a), Jedoch unter Verwendung von a ) 4-/J2-Aminoäthyl )-thiometliyl7-imidaaol
b) 4—Brom-5-Zr2-aminoäthyl)-tliiomethyl/-imidazol
c) 1-Methyl-2-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol
e ) 3-Chlor-2-/T2-aminoät;hyl )-thiomethyl7-pyridin
f) 3-Brom-2-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl7-pyridin
g) 3-Methyl-2-(/('2-aminoätiiyl )-thiomethyl7-pyridin h ) 2-^2-iminoäthyl )-thiomethyl7-thiazol
i) 3-/t2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-isothiazol O ) 5-Ämino-2-/^2-aminoätiiyl )-thiomethyl7-1,3,4--thiadiazol
methyl7-"· ,2,4-triazol )-thiopropyl/-imidazol
B t3«s exha±teTren Prt gemaii Beispiel 9 (ä) werden die folgenden S-Methylisothioharnstoffe erhaltens
a) S-Methyl-Ν,Ν1-bis-/!- (4-imidazolylmethylthio)-äthyiZ-isothioharnstoff
b) S-Methyl-Ν,Ν· -bis-/T- (S-brom^-imidazolylmethylthio) -äthyj/-isothioharnstoff
c) S-Methyl-Ν,Ν' -bis-/!- (l-methyl-2-imida.zolylmethylthio) -äthyl/-isothioharnstoff
d) S-Methyl-Ν,Ν1-bis-ZJ-ia-imidazolylmethylthioJ-athyl/-isothioharnstoff
e) S-Methyl-Ν,Ν1 -bis-/^-(3-chlor-2-pyridylmethylthio) -ä'thyj/-isothioharnstoff
f) S-Methyl-Ν,Ν1-bis-Zä-(3-brom-2-pyridylmethylthio)-äthyl/-isothioharnstoff
509838/1013
25-1Q860
g) S-Methyl-Ν,Ν1 -bis-/2- (3-methyl-2-pyridylmethylthio) -äthyl/-
isothioharnstoff
h) S-Methyl-Ν,Ν1 -bis-/^- (2-thiazolylmethylthio) -äthylZ-isothio-
harnstoff
i) S-Methyl-Ν,Ν1 -bis-/!?-(3-isothiazolylmethylthio) -äthylT-isothio-
harnstoff
j) S-Methyl-Ν,Ν· -bis-^-^-amino^-(1, 3,4-thiadiazolyl) -methyl-
thio/-äthylj-isothioharnstoff
k) S-Methyl-Ν,Ν1 -his-{2-/3~ (1, 2,4-triazolyl) -methylthioy-äthyl} -
isothioharnstoff
1) S-Methyl-N, N1 -bis-/3- (4-imidazolylmethylthio) -propylZ-isothioharnstoff.
Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Methylamin gemäß Beispiel 10 liefert die folgenden N"-Methylguanidine : a) NtHf-Bis-Z2-(4-imidazolylmethylthio )-äthyl7-N"-metliyl-
guanidin
b ) N,Nl-Bis-Z2-(5-brom-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-N"-
methylguanidin
c ) ^,N'-Bis-Z^-Ci-methyl-a-imidazolylmethylthio)-äthyl7-N"-
methy!guanidin
d) N,IT'-Bis-/2-(2-imidazolylmethylthio)-äthyl7-N"-methyl-
guanidin
e ) Ν,Ν1 -Bis-^-(3-chlor-2-pyridylmethylthio )-äthy-l7-N"-
methylguanidin
f ) N,F'-Bis-/2-(3-brom-2-pyridylmeth:/lthio)-äthyl7-N!lmethylguanidin
509838/1013
g) Ν,Ν1-Bis-^2-(3-methyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl7-N"-
methylguanidin h) N1N1-Bis-/2-(2-thiazolylmethylthio )-ätliyl7-N"-
me thylguanidiu i) N,Nl-Bis-/2-(3-isothiazolylmethylthio)-äthyl7-NM-
. methylguanidin O ) N,N1-Bis- ^-^-amiho-2-(1,3,4-thiadiazolyl )-methylthio7-
äthyll-N"-methylguanidin k) N,Nl-Bis-{2-/3-(1,2,4-triazolyl)-methylthio7-äthyl]-N"-
methyIguanidin 1) N1N' -Bis-Z3-(A--imidazolylmethylthio )-propyl7-N"-methylguanidin.
509838/1013

Claims (1)

  1. 254Ό.860
    Patentansprüche
    Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel I
    ,NR3
    R1NHC (I)
    in der Rx. eine Gruppe der allgemeinen Formel II
    Het-CH^-S-COH-) - (II)
    darstellt,/ ^ ^ n
    / in der Het einen 5- oder 6gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bedeutet, η den Wert 2 oder 5 hat, R2 einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituierte Phenylgruppe, die Gruppe SR^ oder, wenn R, kein Wasserstoffatom bedeutet, die Gruppe HHRc darstellt, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Rest R^ bedeutet, R^ und Hr, die gleich oder verschieden sind, niedere Alkylreste darstellen und R gegebenenfalls mit R^ oder R,- zu einem zusätzlichen 5gliedrigen Ring verbunden ist, und ihre Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierten Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, isothiazol-, Thiadiazol-, Isoxazol- oder Triazolring bedeutet.
    509838/1013
    Γ - 21 -
    25-113860
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierten Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiaaol- oder Thiadiazolring bedeutet.
    4-, Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 hat.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen gegebenenfalls durch ein Haiogenatom oder eine Methylgruppe substituierten Imidazolring, einen Thiazol- oder einen gegebenenfalls durch ein Haiogenatom oder eine Methyl- oder Hydroxylgruppe substituierten Isothiazol- oder Pyridinring bedeutet,
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß R und R^ die gleiche Bedeutung haben.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine niedere Alkylaminogruppe bedeutet.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine niedere Alkylmercaptogruppe bedeutet.
    ♦ 3-Methjl-N-/2-( 5-methyl-4-iniidazolylmethylthio )-äthyI/-ioothioharnstoff.
    509838/1013
    Γ - 22 - Π
    10. N,n1-Bis-Z2-(5~methyl-'+-imidazolylniethylthio )-äthyl7-acetamidin.
    11. ii,lil-Bis-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-N"-methy!guanidin.
    12. Verfahren zur Herstellung der Harnntoff-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2'die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch keine niedere Alkylmercaptogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    A-X-C y (V)
    R6
    in der R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Rg die gleiche Bedeutung hat wie R2 oder eine NBiL|-Gruppe darstellt, wobei R^ und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß wenn R^ vorhanden ist, R^ zusammen mit R, einen 5gliedrigen Ring bildet, A einen niederen Alkylrest und X ein Sauerstoffatom darstellt, wenn Rg einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und X ein Schwefelatom darstellt, wenn Rg eine Gruppe der allgemeinen' Formel SR^, MRc- oder IiHR,- bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    509838/1 0.1 3
    umsetzt, in der R„ die gleiche Bedeutung hat wie R-, wenn Hg die gleiche Bedeutung hat wie Hp, oder R„ einen niederen Alkylrest bedeutet, wenn Rg die Gruppe R^HH bedeutet und R, kein. Vasserstoffatom ist und
    t>) eur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R2 eine"niedere Alkylmercapto- oder niedere Alkylaminogruppe bedeutet, einen Thioharnstoff der allgemeinen
    Formel III β
    Il · R1NH - C - NHRo
    1 d (III)
    Ζ£χ und/
    in Sei{/H, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung h*en, mit
    * ι
    einem Alkohol der allgemeinen Formel R^OH, in der R^ einen niederen Alkylrest bedeutet oder dessen reaktionsfähigem Derivat alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure in das Salz überführt.
    13) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
    ■/·
    509838/1013
DE19752510860 1974-03-12 1975-03-12 Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Ceased DE2510860A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB10869/74A GB1496787A (en) 1974-03-12 1974-03-12 Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2510860A1 true DE2510860A1 (de) 1975-09-18

Family

ID=9975816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752510860 Ceased DE2510860A1 (de) 1974-03-12 1975-03-12 Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4036971A (de)
JP (1) JPS5946220B2 (de)
BE (1) BE825976A (de)
CA (1) CA1055505A (de)
DE (1) DE2510860A1 (de)
DK (1) DK74675A (de)
ES (1) ES435540A1 (de)
FR (1) FR2263765B1 (de)
GB (1) GB1496787A (de)
HU (1) HU171049B (de)
IE (1) IE40725B1 (de)
IL (1) IL46638A0 (de)
LU (1) LU72013A1 (de)
NL (1) NL7502935A (de)
NO (2) NO143381C (de)
PH (1) PH14072A (de)
PL (1) PL100317B1 (de)
SE (1) SE7502715L (de)
ZA (1) ZA75870B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5838275A (ja) * 1981-06-15 1983-03-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサイド

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
IE47044B1 (en) 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (de) 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4262125A (en) * 1979-07-23 1981-04-14 American Home Products Corporation (1H-Imidazol-5-ylmethyl)isothioureas
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
FR2883257B1 (fr) * 2005-03-18 2007-06-01 Thales Sa Dispositif de compensation de jeu mecanique de commande de vol d'helicoptere
EP4196793A1 (de) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg Auf lebermakrophagen abzielende h2-blocker zur prävention und behandlung von lebererkrankungen und krebs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
US3734924A (en) * 1970-10-14 1973-05-22 Smith Kline French Lab Carboxamidines
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3979398A (en) * 1973-02-08 1976-09-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Sulphoxides
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
US4118496A (en) * 1974-03-12 1978-10-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1531231A (en) * 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
US4120972A (en) * 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5838275A (ja) * 1981-06-15 1983-03-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサイド

Also Published As

Publication number Publication date
HU171049B (hu) 1977-10-28
BE825976A (fr) 1975-08-26
CA1055505A (en) 1979-05-29
PL100317B1 (pl) 1978-09-30
NO143381B (no) 1980-10-20
FR2263765A1 (de) 1975-10-10
NO750809L (de) 1975-09-15
SE7502715L (de) 1975-09-15
US4036971A (en) 1977-07-19
NO143381C (no) 1981-01-28
US4282234A (en) 1981-08-04
NL7502935A (nl) 1975-09-16
PH14072A (en) 1981-01-26
LU72013A1 (de) 1975-08-20
IE40725L (en) 1975-09-12
NO794346L (no) 1975-09-15
GB1496787A (en) 1978-01-05
JPS50129550A (de) 1975-10-13
ZA75870B (en) 1976-01-28
DK74675A (de) 1975-09-13
FR2263765B1 (de) 1978-08-04
JPS5946220B2 (ja) 1984-11-10
ES435540A1 (es) 1976-12-16
AU7831175A (en) 1976-08-19
IE40725B1 (en) 1979-08-01
IL46638A0 (en) 1975-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2265369C3 (de) Heterocyclische Aminoäther und -thioäther und ihre Salze mit Säuren
DE2528639A1 (de) Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
DE2423813A1 (de) 1,1-diaminoaethylenderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2406166A1 (de) Sulfoxide, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2433625A1 (de) Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH624941A5 (de)
DE2510860A1 (de) Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DD143772A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten
CH615916A5 (de)
DE2344833A1 (de) Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2604056A1 (de) Thiocarbaminsaeure-derivate
DE2847792C2 (de)
DE2950838A1 (de) Neue thiazolylmethylthioderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
GB1565647A (en) Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
DD144916A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen und ihren salzen
DE2819874A1 (de) Bisamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten
DE3336409A1 (de) Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3426533A1 (de) 1,3,4-thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD144056A5 (de) Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden nitroverbindungen
DE2131625A1 (de) Thioharnstoffderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate
DE2733952A1 (de) Alpha, omega-diaminoalkylenverbindungen
DE2403416C2 (de) 1-Phenylimidazol-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH641167A5 (en) N-Cyano-N&#39;-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-N&#39;&#39;-alkyny l guanidines

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection