DE2231985C3 - 2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivat), Verfahren zuderen Verwendung - Google Patents
2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivat), Verfahren zuderen VerwendungInfo
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Description
wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin mit einem Amin der
allgemeinen Formel
R1R2NH
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht immer erforderlich, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es
ist jedoch möglich, die Reaktion nach Verdünnung mit einem Alkohollösungsmittel oder einem wäßrigen
Lösungsmittel durchzuführen. Die Aminolysereaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Im
allgemeinen wird jedoch die Reaktion unter Erhitzen auf 40 bis 120° C beendet. Im allgemeinen kann die
Verbindung gemäß Formel I durch Erhitzen einer
ίο Mischung der Verbindung II mit mehr als 2 Äquivalenten
der Verbindung der Formel III während einer kurzen Zeitdauer mit hoher Ausbeute erhalten werden.
Wenn als Verbindung gemäß Formel III eine stark basische Verbindung gewählt wird, so findet die
Reaktion schon bei Zimmertemperatur statt.
Die Verbindung gemäß Formel II kann hergestellt werden, indem man 2,6-Diaminopyridin mit Schwefelkohlenstoff
in Gegenwart einer Base (Alkali) umsetzt, wobei ein Bis(dithiocarbamat)-derivat erhalten wird,
-0 welches sodann mit einem Alkylierungsmittel zur Durchführung der S-Alkylierung umgesetzt wird.
Typische Basen, welche sich für dieses Verfahren eignen, umfassen Triäthylamin, Ammoniumhydroxid,
Natriumamid oder Kaliumhydroxid Die Reaktion kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
umsetzt, oder daß man 2,6-Diaminopyridin mit jo H2N
Schwefelkohlenstoff und einer Base umsetzt und das entstehende Bis(dithiocarbamat) mit einem Alkylierungsmittel
S-alkyliert und danach mit einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH umsetzt, wobei R1 —►
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verwendung der 2,6-PyridyI-bis-(thioharnstoffderivate) nach Anspruch 1 als Mittel gegen
Entzündungen und Kreislaufstörungen.
Die erfindungsgemäßen 2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivate) haben die allgemeine Formel I
(I)
R1R2NCNH
NHCNR1R2
wobei R1 und R2 Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Pyridylthiohamstoffderivate können durch Umsetzung von Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivaten
der allgemeinen Formel II
(II)
wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R1R2NH
(III)
wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
hergestellt werden.
NH2 + 2CS2 + 2(C2Hj)3N
2 (C2Hj)3N HH
(IV)
(IV)
Wenn die Verbindung IV mit einem Alkylierungsmittel,
wie z. B. Methyljodid, Äthylbromid, Dimethylsulfat oder Alkyl-p-toluolsulfonat umgesetzt wird, so findet
die S-Alkylierung statt und man erhält ein Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivat der allgemeinen Formel II.
Die erfindungsgemäßen Pyridylthioharnstoffderivate können ferner durch Umsetzung von 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin
der Formel
>o SCN
NCS
m;t einem Dialkylamin der allgemeinen Formel
R1R2NH
R1R2NH
wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
hergestellt werden. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin kann leicht aus
2,6-Diaminopyridin über 2,6-Pyridyl-bis(triäthylammonium-dithiocarbamat) durch Umsetzung mit Phosgen
hergestellt werden. Das 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin ist in Wasser stabil, es reagierl jedoch leieht mit einem
Amin, wobei das Thioharnstoffderivat entsteht. Demgemäß kann die Reaktion des 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridins
mit Dimethylamin bei Zimmertemperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das
erhaltene Thioharnstoffderivat kann leicht nach herkömmlichen Umkristallisationsmethoden gereinigt werden.
Wenn das erhaltene Thiohamstaffderivat in Wasser
unlöslich ist, wird es aus der Reaktionslösung ausgefällt, abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
5,5 g 2,6-Diaminopyridin wurden in 125 ml Aceton aufgelöst und mit 20 g Triäthylamin und 20 ml
Schwefelkohlenstoff versetzt Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 48 h gerührt, wobei 13,7 g
(Ausbeute 57,5%) Bis(triäthylammoniumdithiocarbamat)
der nachstehenden Formel in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1100C (Zersetzung)
ausgefällt wurden.
Ii
SCNH
NHCS
2(C2HO3NH +
(IV)
(IV)
Verbindung IV
H-N
(C2H5J3NH
Verbindung der Fornel Hb (Verbindung Il mit
R = C2Hs), welche einen Schmelzpunkt von 93-94°C
hat.
Bei Erhitzung dieser Verbindung mit Alkohol findet die nachfolgende Zersetzungsreaktion leicht statt:
Das erhaltene Mono(triä:hylammonium-dithiocarbamat)
liegt in Form von Kris illen mit einem
Schmelzpunkt von 97 — 98°C (Zersetzung) und mit einer
Infrarotabsorptionsbande bei 1625 cm-' vor. Somit kann die letztere Verbindung der Identifikation der
Verbindung IV dienen.
18,5 g der Verbindung IV wurden in 300 ml Methanol
suspendiert und mit 12 g Methyljodid versetzt und bei Zimmertemperatur umgerührt. Zunächst bildete die
Mischung eine Lösung, worauf sich Kristalle abschieden. Nach 2stündiger Reaktion wurde das Methanol
abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und mit Benzol gewaschen und man erhielt
10,1 g (Ausbeute 87%) einer Verbindung der nachstehenden Formel TIa (Verbindung II, wobei R = CH3 ist).
Wenn die Verbindung Ha aus Aceton umkristallisiert wird, so erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 130,5-1310C.
(Ha)
C2H5SCNH
(Hb)
NHCSCjHs
ίο Elementar-Analyse: (CnII15N1S4)
berechnet
gefunden
gefunden
41,61%
41,71%
41,71%
4,76%
4,74%
4,74%
13,24%
13,40%
13,40%
40,39%
40,23%
40,23%
290 mg Bis(methyl-dithiocarbamat) der Formel Ha
und 2 ml einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung sowie 2 mi Methanol wurden vermischt und über Nacht
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurde die Mischung 2 h erhitzt und man erhielt 280 mg
(Ausbeute 99%) eines Thioharnstoffderivats der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von
171-172° C.
ss
Il A"\ Il
(CHj)2NCNH NHCN(CHj)2
Elementar-Analyse: (CnHi7N5S2)
berechnet
gefunden
gefunden
46,60% 6,04%
46,67% 6.08%
46,67% 6.08%
24,71% 22.62%
24,75% 22,74%
24,75% 22,74%
5,3 g 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin wurden mit 200 ml einer 15%igen wäßrigen Dimethylaminlösung
versetzt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der
Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde eingeengt
und das erhaltene Produkt wurde aus Methanol oder Äthylacetat umkristallisiert, wobei 6,3 g Pyridyl-thioharnstoff-derivat
der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 171-172°C erhalten wurden.
S
(CHj)2NCNH NHCN(CHj)2
(CHj)2NCNH NHCN(CHj)2
| CH3SCNH | : (C,H|,r | NHCSCHj | Il | N | .51% ,51 % |
Elementar-Analyse | : (CnII, | 7N5S2) | Il | N |
| Elementar-Analyse | C | Vi1S1) | 3.83% 3,91% |
14 14 |
C | 5,80% 6,04% I verwpnrlptp ?f |
24,40% 24,71% i-Dificnthtn- |
|||
| 37,33% 37.37% |
60 berechnet gefunden Das als Ausennff« |
46,60% 46.68% imateria |
||||||||
| berechnet gefunden |
||||||||||
Wenn die Verbindung IV mit Äthylbromid durch Erhitzen bei 4O0C zur Durchführung der S-Alkylierung
umgesetzt wird, so erhält man die nachstehende
gg ,(
cyanato)-pyridin wurde durch Vermischung von 5,5 g 2,6-Diaminopyridin, 6,1g Schwefelkohlenstoff, 11g
Triäthylamin und 25 ml Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren während 48 h hergestellt.
Zunächst wurde das 2,6-Diaminopyridin nicht aufgelöst.
Es wurde jedoch danach allmählich aufgelöst und es bildete sich eine transparente Lösung, wonach sich
schließlich gelbe Kristalle abschieden. Nach der Reaktion wurden die Kristalle abfiltriert und mit Aceton
gewaschen und getrocknet. Man erhielt 14,35 g 2,6-Pyridyl-bis(triäthylammonium-dithiocarbamat)
mit einem Schmelzpunkt von 95° C (Zersetzung).
40 g des erhaltenen Dithiocarbamats wurden in 300 ml getrocknetem Toluol unter Rühren aufgelöst und
172 ml einer 10%igen Phosgenlösung in Toluol wurden zu der vorherigen Lösung bei 0°C gegeben und die
Mischung wurde während 1 h bei 00C umgesetzt und danach während 12 h bei Zimmertemperatur. Das
Produkt wurde abfiltriert und mit Benzol und Wasser gewaschen, wobei man 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 1590C (Zersetzung) erhielt
Vergleichsversuche
Erfindungsgemäße Verbindung:
Erfindungsgemäße Verbindung:
H3C S
\ Il
NCHN-
NCHN-
NHC-N
CH3
CH3
10
20 Blutdrucksenkende Wirkung
Ratten mit spontan hohem Blutdruck (S-H-Ratien) mit einem Gewicht von 290 bis 340 g werden verwendet
und der systolische Blutdruck wird nach dem plethysmografischen Verfahren gemessen. Der jeweilige Wirkstoff
wird in einer wäßrigen Lösung von 0,5% Carboxymethylcellulose dispergiert und intraperitoneal
injiziert. Bei einer Senkung des Blutdrucks auf weniger als 20 mm Hg wird das Mitte! als wirksam angesehen
und der EDio-Wert wird errechnet.
Akute Toxizität
LD5O wird nach dem Behrens-Kärber-Verfahren
ermittelt, und zwar an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 270 bis 320 g. 3 Tage nach der
Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs wird die prozentuale Sterblichkeit festgestellt.
Testergebnisse
In der folgenden Tabelle sinci die Ergebnisse der
blutdrucksenkenden Wirkung, der akuten Toxizität und des therapeutischen Index angegeben.
Tabe'le
Mittel
F.D;„ LD51, LD5r,/ED5(1
(mg/kg i.p.) (mg/kg i.p.)
JO
Vergleichsverbindung: Fusarsäure
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde bei S-H Fusarsäure
Ratten gemessen und der LD50 wurde ebenfalls Erfindungsgemessen und der therapeutische Index LD50/ED50 gemäße
wurde errechnet. 35 Verbindung
3,1
4.0
265
480
480
85
120
120
Claims (1)
1.2,6-PyridyI-bis-( thioharnstoffderivate) der allgemeinen
Formel
R1R2NCNH
NHCNR1R2
wobei R1 und R2 Methyl, Äthyl oder Propyl
bedeuten.
Z Verfahren zur Herstellung der 2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivate)
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivat
der allgemeinen Formel
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|---|---|---|---|
| JP4770071A JPS5544069B1 (de) | 1971-07-01 | 1971-07-01 |
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|---|---|---|---|
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