DE1518230C - Verfahren zur Herstellung von N Benzyl N", N" dimethylguamdin - Google Patents

Description

_/ OR ,OR

C₆H₅-CH₂-NH₂-HG+ NH = C^ —> C₈H₅-CH₂-N = C^ +NH₄G

OR OR

in der R einen Alkylrest und HG eine Säure bedeuten. Es wurde festgestellt, daß im allgemeinen die N-

Diese Reaktion läuft glatt bei Zimmertemperaturen, unsubstituierten Äthyl-imidocarbonate eine besonders

d. h. bei einer Temperatur zwischen —10° und +3O⁰C, günstige Löslichkeit in den für chemische Synthesen

ab und wird am günstigsten in einem wäßrigen oder 60 meist verwendeten Lösungsmitteln, insbesondere in

wäßrig-alkoholischem System ausgeführt, so daß das Wasser, zeigen, wohingegen die in Wasser zu leicht

gebildete Dialkyl-N-benzylimidocarbonat ausfällt. Das löslichen Methyl-Verbindungen und die nicht ausrei-

Benzylamin wird vorteilhaft in Form eines Hydro- chend löslichen höheren Alkylverbindungen, insbe-

halogenids, insbesondere als Hydrochlorid, eingesetzt. sondere höhere Reste als n-Propyl, keine wirklich

Das N-Benzyl-imidocorbonat ist zweckmäßig ein 65 befriedigenden Ausbeuten und günstige Verfahrens-

Dialkyl-N-benzyl-imidocarbonat, bei dem jede Alkyl- bedingungen gewährleisten.

gruppe nicht mehr als 6 und vorzugsweise nur 2 Koh- Die N-unsubstituierten Diakyl-imidocarbonate wer-

lenstoffatome enthält. den meist durch zwei Reaktionsschritte gewonnen:

3 ' 4

a) Einwirkung von Halogen auf eine alkalische Lösung dem als Reduktionsmittel verwendeten Salz alkalisch eines Alkalimetallcyanids und eines Alkohols und gestellt, wobei im allgemeinen gekühlt werden muß.

b) Reduzieren des auf diese Weise gebildeten N- Das N-unsubstituierte Imidocarbonat wird auf diese Halogenimidocarbonats durch Umsetzung mit einem Weise nicht nur in ausgezeichneter Ausbeute, sondern ,Reduktionsmittel, wie Alkaliarsenit oder -sulfit, zur S im allgemeinen auch in so reiner Form erhalten,, daß Entfernung des Halogensubstituenten am Stickstoff. es sofort weiterverwendet werden kann.

Bei der ersten Stufe wird das alkalische Medium am Bei dem zweiten Verfahrensschritt des Verfahrens bequemsten durch Natriumhydroxyd erhalten, als der Erfindung wird das N-Benzyl-imidocarbonat mit Cyanid wird am besten Natrium- oder Kaliumcyanid Methylamin entweder als Salz oder in Gegenwart verwendet, als Alkohol dient beispielsweise Methanol io einer Säure umgesetzt, wobei direkt das gewünschte oder Äthanol. Das Halogen ist vorzugsweise Chlor, Säureadditionssalz erhalten wird. Bei einer besonders oder weniger günstig Brom; es wird so lange züge- bevorzugten Ausführungsform ist in der Reaktionsgeben, bis der pH-Wert 8,0 erreicht. Auf diese Weise mischung — je Mol N-Benzyl-imidocarbonat — ein wird das N-Halogenimidocarbonat in ausgezeichneten VaI einer Säure anwesend, wobei die Säure bequemer-Ausbeuten erhalten. 15 weise als Säureadditionssalz des Methylamins zuge-

Bei der zweiten Stufe wird am besten frisch herge- setzt wird. Es wurde gefunden, daß ein molarer Überstelltes N-Halogenimidocarbonat verwendet, um eine schuß an Säure zu einer Verunreinigung des Produktes Zersetzung zu vermeiden. Als Alkaliarsenit wird am führt, während bei weniger als ein VaI Säure die Ausgünstigsten Kaliumarsenit verwendet, während das beute sinkt. Unter den bevorzugten Bedingungen verSulfit am besten als Natriumsalz zugegeben wird. Das 20 läuft die Umsetzung glatt gemäß der folgenden allge-Reaktionsmedium wird vorzugsweise durch Zugabe meinen Gleichung: von Kalium- oder Natriumhydroxyd entsprechend

,OR · ' NH-CH₂

C₆H₅-CH₂-N = C(^ + CH₃-NH₂+HG —> C₆H₅-CH₂- N = C^ -HG+ 2HOR

* OR _ NH-CH₃

wobei R und HG jeweils die obige Bedeutung haben. 2 Stunden eine homogene Lösung bildete. Nach weite-

Das Methylamin wird vorzugsweise im Überschuß 3° ren 15 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das

zur stöchiometrischen Menge verwendet. nunmehr kristalline Produkt zur Trockne eingeengt;

Die Umsetzung kann gemäß der obigen Gleichung durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton wurde unter sehr milden Bedingungen und meist ohne Er- N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidinsulfat, Schmelzwärmen unterhalb von 30⁰C und im allgemeinen nicht punkt 289 ⁰C unter Zersetzung, isoliert, unter 0⁰C, beispielsweise bei Zimmertemperatur, auf 35

einfache Weise in wäßrig-alkoholischer Lösung herge- B e i s ρ i e 1 2

stellt werden. Normalerweise ist die Reaktion unter „ „ ,. , . . ,

diesen Bedingungen in einigen Stunden beendet und ^a> Herstellung des Ausgangsmatenals:

ergibt zufriedenstellende Ausbeute von beispielsweise Unter kräftigem Rühren wurde eine.Lösung von

85% und mehr, was besonders bei großtechnischen 40 181 g Natriumcyanid und 240 g Natriumhydroxyd in

Verfahren von Interesse ist. Demzufolge ergibt das 350 ml Methanol und 1800 ml Wasser bei 0⁰C etwa

erfindungsgemäße Verfahren einen besonders günsti- 2,5 Stunden mit Chlor behandelt, bis ein pH-Wert von

gen Weg zur Synthese von N-Benzyl-N',N"-dimethyl- 8,0 erreicht war. Die gebildete weiße Festsubstanz,

guanidin. Schmelzpunkt 2O⁰C, bestand hauptsächlich aus Di-

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herge- 45 methyl-N-chlorimidocarbonat, welches isoliert und mit stellten Produkte sind Säureadditionssalze des N- Wasser bei O⁰C gewaschen wurde; nachdem die Sub-Benzyl-N',N"-dimethylguanidins und können in die stanz zu einem öl geschmolzen war, wurde eine weitere freie Base oder in andere Salze umgewandelt werden, geringe Menge Wasser entfernt, indem man die Salze mit einer Base oder mit einer 80 g dieses Öles und 80 ml einer 1On -Natrium-Säure oder einem Salz der Säure, beispielsweise in 50 hydroxydlösung wurden abwechselnd in kleinen AnLösung oder in einer Ionenaustauscherkolonne, um- teilen in eine Lösung von 105 g Natriumsulfit in 350 ml setzt. Auf diese Weise können z. B. Sulfat, Hydrojodid, Wasser eingegossen, wobei kräftig geschüttelt und Hydrochlorid, Lactat, Citrat, Tartrat, Succinat, Oxalat, gekühlt wurde, um die Temperatur unterhalb 40⁰C zu p-Toluolsulfonat und Maleat hergestellt werden. halten. Das öl ging dabei größtenteils in Lösung. ... 55 Anschließend wurden noch 50 g Natriumhydroxyd Beispiel 1 _{unter Kim}j_{en zuge}fügt. Zur Entfernung der Salze

Eine Lösung von 58 g Diäthylimidocarbonat in wurde die Mischung abfiltriert, die Salze wurden mit

etwa 100 ml Wasser wurde unter Rühren in eine mit Äther gewaschen, und das Filtrat wurde gründlich

Salzsäure neutralisierte wäßrige Lösung von 60 g mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte

Benzylamin eingegossen. Das sich schnell abscheidende 60 wurden über Natriumhydroxyd getrocknet und erga-

öl wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit ben bei fraktionierter Destillation Dimethylimido-

Natriumhydroxyd getrocknet und anschließend destil- carbonat, Siedepunkt 111 bis 120⁰C.

liert, wodurch Diäthyl-N-Benzylimidocarbonat, Siede- ,.,,,. . ^ *· j

punkt I42718 Torr, in guter Ausbeute erhalten wurde. ^b) Verfahren der Erfindung:

26 g Diäthyl-N-benzyl-imidocarbonat, 10,5 g Methyl- 65 Eine Lösung von 8,9 g dieses Imidocarbonats in

aminsulfat, 80 ml einer 33 %igen äthanolischen Methyl- 50 ml Wasser wurde mit 14,4 g Benzylaminhydro-

aminlösung und 20 ml Wasser wurden zusammenge- chlorid in 50 ml Wasser behandelt. Nach 15 Minuten geben und mechanisch geschüttelt, bis sich nach etwa Stehen bei Zimmertemperatur wurde die gebildete

Emulsion mit Äther extrahiert und der getrocknete Ätherextrakt destilliert. Die bei 123 bis 125 ⁰C/16 Torr siedende Fraktion bestand aus Dimethyl-N-benzylimidocarbonat.

Eine Mischung von 1,47' g Dimethyl-N-benzylimidocarbonat, 0,66 g Methylaminsulfat in 2,2 ml Wasser und 12 ml einer 33%igen äthanolischen Methylaminlösung wurde etwa 2 Stunden geschüttelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach 18 Stunden wurde der gebildete Feststoff isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton als N-Benzyl-N\N"-dimethyl-guanidinsulfat, Schmelzpunkt 286 bis 287 ⁰C, isoliert.

Beispiel 3

a) Herstellung des Ausgangsmaterials:

In eine gut durchgerührte Lösung von 96 g Natriumhydroxyd und 72 g Natriumcyanid in 260 ml n-Propanol sowie 1520 ml Wasser wurde bei O⁰C 1,5 Stunden lang Chlor eingeleitet. Die ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert und ergab nach dem Einengen ein Öl, welches aus einer Mischung von Di-n-propyl-N-chlorimidocarbonat und Di-n-propylimidocarbonat bestand.

83 g dieses Öles wurden in eine Lösung von 51 g Arsentrioxyd und 138 g Kaliumhydroxyd in 550 ml Wasser gegossen, worauf 1 Stunde bei 45 ⁰C geschüttelt wurde. Durch Fraktionieren des getrockneten Ätherextraktes wurde Di-n-propyl-imidocarbonat als ein bei 79 bis 82°C/17 Torr siedendes mäßig wasserlösliches Öl isoliert.

b) Verfahren der Erfindung:

Eine Emulsion von 6,45 g dieses Di-n-Propylimidocarbonats in 380 ml Wasser wurde mit 7,17 g Benzylhydrochlorid in 25 ml Wasser behandelt. Nach 30 Minuten bei 100⁰C wurde die Mischung mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet und destilliert, wodurch Di-n-propyl-N-benzyl-imidocarbonat, Siedepunkt 160 bis 162°C/16 Torr erhalten wurde.

Eine Mischung aus 1,2 g dieses Imidocarbonats,

0,4 g Methylaminsulfat, 3 ml Wasser und 10 ml einer 33%igen äthanolischen Methylaminlösung wurde im Verlaufe von 3 Tagen in Abständen geschüttelt. Die gebildete weiße Festsubstanz wurde isoliert und zweimal aus Methanol/Aceton zu N-Benzyl-N',N"-Dimethylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 275 bis 280⁰C, umkristallisiert.

Beispiel 4 ,

a) Herstellung des Ausgangsmaterials:

Eine Lösung vonDiäthyl-N-chlorinudocarbonat in Toluol wurde unter kräftigem Rührei) %iit einer wäßrigen Natriumhydroxyd enthaltenden' Natriumsulf itlösung versetzt, wobei für eine gute Durchmischung der beiden Phasen gesorgt wurde. Die Umsetzung war nach 2 bis 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 20 und 26 ⁰C beendet, worauf die Toluolschicht abgetrennt und die geprüfte Lösung ohne weitere Behandlung zur Darstellung des Diäthyl-N-benzylimidocarbonats verwendet wurde.

b) Verfahren der Erfindung:

Eine wäßrige.mit Salzsäure neutralisierte Benzylaminlösung wurde mit der Toluollösung des Diäthylimidocarbonats 3 Stunden lang bei^Zimmertemperatur kräftig durchgerührt. Die rohes Diäthyl-N-benzylimidocarbonat enthaltende Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen; Toluol und Wasser wurden abdestilliert, und der rohe Rückstand wurde ohne weitere Reinigung zur Darstellung von N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat verwendet.

Die durch Mischen einer wäßrigen Lösung von Monomethylaminsulfat, einer wäßrigen Monomethyl-

aminlösung, Äthylalkohol und rohem Diäthyl-N-benzyl-imidocarbonat erhaltene Suspension wurde 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Mischbarkeit mechanisch gerührt. Darauf wurde die Lösung ohne Rühren bei Zimmertemperatur weitere 15 bis 24 Stunden stehengelassen. Nach Abdestillieren von überschüssigem Amin, Wasser und Alkohol wurde das N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat isoliert.

Claims (4)

1 2 durch Umsetzung des entsprechenden Thioharnstoffe Patentansprüche: mit einem Alkylierungsmittel zur Einführung eines geeigneten Kohlenwasserstoffsubstituenten am Schwe-

1. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl- felatom, z. B. mit Methyljodid, erhalten werden.

Ν',Ν''-dimethylguanidin oder dessen Säureaddi- 5 Diese Umsetzungen sind jedoch verhältnismäßig

tionssalzen, dadurch ge kennzeichnet, kostspielig, da für die erste Stufe des Verfahrens ein

daß man ein N-unsubstituiertes Dialkyl-imido- Alkylierungsmittel, wie i. B. Methyljodid, erforderlich

carbonat mit einem Benzylaminsalz zu dem ent- ist; weiterhin muß man bei höheren Temperaturen

sprechenden N-Benzyl-imidocarbonat umsetzt und arbeiten, was zu einem nicht unerheblichen Energie-

das erhaltene Reaktionsprodukt mit Methylamin io verbrauch führt. Besonders nachteilig sind die in der

in Gegenwart einer Säure oder mit einem Methyl- zweiten Stufe als Nebenprodukt gebildeten Mercap-

aminsalz direkt zu dem entsprechenden N-Benzyl- tane, die überaus unangenehm zu handhaben sind und

Ν',Ν''-dimethylguanidin-Additionssalzumsetztund leicht vom Produkt absorbiert werden. Wegen des

dieses gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer unangenehmen Geruches und der großen Giftigkeit

Base oder mit einer Säure oder einem Salz derselben 15 dieser Verbindungen ist eine umständliche und lang-

in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt. wierige Reinigung notwendig, wodurch die Ausbeuten

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- geschmälert und die Kosten erhöht werden. Ein weitezeichnet, daß man die Umsetzung mit Methylamin rer Nachteil der bekannten Verfahren liegt darin, daß im Überschuß zu der stöchiometrisch erforder- es nur mit vielstufigen und verhältnismäßig komplilichen Menge und in Gegenwart von 1 VaI Säure 20 zierten Umsetzungen möglich ist, substituierte Guanije Mol N-Benzyl-imidocarbonat durchführt. dine herzustellen, welche an allen drei Stickstoffatomen

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch verschiedene Substituenten trägen. gekennzeichnet, daß man als Benzylaminsalz ein Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein '(^: Halogenwasserstoff-Additionssalz, vorzugsweise besseres und einfacheres Verfahren zur Herstellung

das Chlorwasserstoffsalz, anwendet. 25 von N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidin zu finden, das

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch die obigen Mängel nicht mehr aufweist und die Hergekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt stellung dieser pharmakologisch wichtigen Verbindung ein N-unsubstituiertes Dialkylimidocarbonat mit erheblich verbilligt. Ferner sollen das Guanidin oder nicht mehr als jeweils 6 Kohlenstoffatomen im dessen Säureadditionssalze in glatter Reaktion und Alkylrest verwendet. 3° hoher Ausbeute ohne kostspielige Alkylierungsmittel

hergestellt werden, ohne daß Mercaptane als Nebenprodukt frei werden, wobei die Reaktion möglichst

—; ohne Wärmezufuhr in guter Geschwindigkeit ablaufen

soll. .

35 Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße

Die Erfindung betrifft ein neues, besonders einfaches Verfahren zur Herstellung von N-BenzyI-N',N"-di-Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N',N"-di- methylguanidin oder dessen Säureadditionssälzen gemethylguanidin oder dessen Säureadditionssalzen. löst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein

N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidin ist in letzter Zeit N-unsubstituiertes Dialkyl-imidocarbonat mit einem insbesondere in pharmakologischer Hinsicht interessant 40 Benzylaminsalz zu dem entsprechenden N-Benzylgeworden, da es zur Behandlung von zu hohem Blut- imidocarbonat umsetzt und das erhaltene Reaktionsdruck eingesetzt werden kann, (vgl. die britische produkt mit Methylamin in Gegenwart einer Säure Patentschrift 973 882). oder mit einem Methylaminsalz direkt zu dem ent-

Substituierte Guanidine können allgemein auf ver- sprechenden N-Benzyl-Ν',Ν''-dimethylguanidin-Addi- .( schiedene Weise hergestellt werden; meist wird so 45 tionssalz umsetzt und dieses gegebenenfalls durch vorgegangen, daß man einen am Schwefelatom sub- . Umsetzung mit einer Base oder mit" einer Säure oder ■ stituierten Isothioharnstoff mit Ammoniak oder mit einem Salz derselben in. die freie Base oder in ein einem primären bzw. sekundären Amin umsetzt. Der anderes Salz überführt. Der erste Verfahrensschritt als Ausgangsmaterial dienende Isothioharnstoff kann entspricht der folgenden allgemeinen Gleichung: