DE2231985B2 - 2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivate), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Description

RSCNH

20

NHCSR

wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin mit einem Amin der allgemeinen Formel

R¹R²NH

umsetzt oder daß man 2,6-Diaminopyridin mit Schwefelkohlenstoff und einer Base umsetzt und das entstehende Bis(dithiocarbamat) mit einem Alkylierungsmittel S-alkyliert und danach mit einem Amin der allgemeinen Formel R¹R²NH umsetzt wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verwendung der 2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivate) nach Anspruch 1 als Mittel gegen Entzündungen und Kreislaufstörungen.

40

R¹R²NCNH

(D

NHCNR¹R²

R¹R²NH

(Π)

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht immer erforderlich, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es ist jedoch möglich, die Reaktion nach Verdünnung mit einem Alkohollösungsmittel oder einem wäßrigen Lösungsmittel durchzuführen. Die Aminolysereaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Im allgemeinen wird jedoch die Reaktion unter Erhitzen auf 40 bis 120⁰C beendet Im allgemeinen kann die Verbindung gemäß Formel I durch Erhitzen einer Mischung der Verbindung II mit mehr als 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel III während einer kurzen Zeitdauer mit hoher Ausbeute erhalten werden. Wenn als Verbindung gemäß Formel III eine stark basische Verbindung gewählt wird, so findet die Reaktion schon bei Zimmertemperatur statt

Die Verbindung gemäß Formel II kann hergestellt werden, indem man 2,6-Diaminopyridin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base (Alkali) umsetzt, wobei ein Bis(dithiocarbamat)-derivat erhalten wird, welches sodann mit einem Alkylierungsmittel zur Durchführung der S-Alkylierung umgesetzt wird. Typische Basen, welche sich für dieses Verfahren eignen, umfassen Triäthylamin, Ammoniumhydroxid, Natriumamid oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:

Die erfindungsgemäßen 2,6-PyridyI-bis-(thiohamstoffderivate) haben die allgemeine Formel I

wobei R¹ und R² Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Pyridylthioharnstoffderivate können durch Umsetzung von Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivaten der allgemeinen Formel II

(U)

wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂N

NH₂ + 2CS₂ + 2(C₂Hj)₃N

SCNH

NHCS

2(C₂Hj)₃NH⁺ OV)

Wenn die Verbindung IV mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. Methyljodid, Äthylbromid, Dimethylsulfat oder Alkyl-p-toluolsulfonat umgesetzt wird, so Findet die S-Alkylierung statt und man erhält ein Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivat der allgemeinen Formel II.

Die erfindungsgemäßen Pyridylthioharnstoffderivate können ferner durch Umsetzung von 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin der Formel

50 SCN

NCS

mit einein Dialkylamin der allgemeinen Formel
R¹R²NH

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin kann leicht aus 2,6-Diaminopyridin über 2,6-Pyridyl-bis(triäthylammonium-dithiocarbamat) durch Umsetzung mit Phosgen hergestellt werden. Das 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin ist in Wasser stabil, es reagiert jedoch leicht mit einem Amin, wobei das Thioharnstoffderivat entsteht. Demgemäß kann die Reaktion des 2,6-Di(isothiocycnato)-pyridins mit Dimethylamin bei Zimmertemperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das erhaltene Thioharnstoffderivat kann leicht nach herkömmlichen Umkristallisationsmethoden gereinigt werden.

Wenn das erhaltene Thioharnstoffderivat in Wasser unlöslich ist, wird es aus der Reaktionslösung ausgefällt, abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert

Beispiel 1

5,5 g 2,6-Diaminopyridin wurden in 125 ml Aceton aufgelöst und mit 20 g Triäthylamin und 20 ml Schwefelkohlenstoff versetzt Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 48 h gerührt, wobei 13,7 g (Ausbeute 57,5%) Bis(triäthylammon!umdithiocarbamat) der nachstehenden Formel in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 110° C (Zersetzung) ausgefällt wurden.

SCNH

NHCS

2(C₂H₅)JNH⁺
(IV)

Bei Erhitzung dieser Verbindung mit Alkohol findet die nachfolgende Zersetzungsreaktion leicht statt:

Verbindung IV

H₂N

NHCS

(C₂Hs)₃NH ⁺

CH₃SCNH

(Ha)

NHCSCH₃

Elementar-Analyse: (C₉HnN₃S₄)

berechnet
gefunden

37,33%
37,37%

3,83%
3,91%

14,51%
14,51%

Wenn die Verbindung IV mit Äthylbromid durch Erhitzen bei 40° C zur Durchführung der S-Alkylierung umgesetzt wird, so erhält man die nachstehende Verbindung der Formel Hb (Verbindung II mit R=C₂Hs), welche einen Schmelzpunkt von 93-94° C hat

20

Das erhaltene Mono(triäthylammonium-dithiocarbamat) liegt in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97 — 98⁰C (Zersetzung) und mit einer Infrarotabsorptionsbande bei 1625 cm-¹ vor. Somit kann die letztere Verbindung der Identifikation der Verbindung IV dienen.

184 g der Verbindung IV wurden in 300 ml Methanol ίο suspendiert und mit 12 g Methyljodid versetzt und bei Zimmertemperatur umgerührt. Zunächst bildete die Mischung eine Lösung, worauf sich Kristalle abschieden. Nach 2stündiger Reaktion wurde das Methanol abdestilliert und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und mit Benzol gewaschen und man erhielt 10,1 g (Ausbeute 87%) einer Verbindung der nachstehenden Formel Ma (Verbindung II, wobei R = CH₃ ist). Wenn die Verbindung Ua aus Aceton umkristallisiert wird, so erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt so von 130,5- 131°C.

65 C₂H₅SCNH

(Db)

NHCSC₂H₅

ίο Elementar-Analyse: (C_nH₁₅N₃S₄)

berechtigt
gefunden

41,61%
41,71%

4,76%
4,74%

13,24%
13,40%

40,39%
40,23%

290 mg Bis(methyl-dithiocarbamat) der Formel Ha und 2 ml einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung sowie 2 ml Methanol wurden vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurde die Mischung 2 h erhitzt und man erhielt 280 mg (Ausbeute 99%) eines Thioharnstoffderivate der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt
171-172° C.

25 ^s AA ^s

ίο (CHj)₂NCNH NHCN(CHj)₂

Elementar-Analyse: (C₁₁H₁₇N₅S₂)

berechnet
gefunden

46,60% 6,04%
46,67% 6,08%

24,71% 22,62%
24,75% 22,74%

Beispiel 2

5,3 g 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin wurden mit 200 ml einer 'i5%igen wäßrigen Dimethylaminlösung versetzt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde eingeengt und das erhaltene Produkt wurde aus Methanol oder Äthylacetat umkristallisiert, wobei 6,3 g Pyridyl-thioharnstoff-derivat der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 171 — 172°C erhalten wurden.

55

(CH₃),NCNH

NHCN(CHj)₂

Elementar-Analyse: (C_nH₁₇N₅S₂)

60 berechnet
gefunden

46,60%
46,68%

5,80%
6,04%

24,40%
24,71%

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin wurde durch Vermischung von 5,5 g 2,6-Diaminopyridin, 6.1g Schwefelkohlenstoff, 11g Triäthylamin und 25 ml Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren während 48 h hergestellt.

Zunächst wurde das 2,6-Diaminopyridin nicht aufgelöst Es wurde jedoch danach allmählich aufgelöst und es bildete sich eine transparente Lösung, wonach sich schließlich gelbe Kristalle abschieden. Nach der Reaktion wurden die Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen und getrocknet Man erhielt 1435 g 2,6-Pyridyl-bis(triäthy!animonium-dithiocarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 95° C (Zersetzung).

40 g des erhaltenen Dithiocarbatr.ats wurden in 300 ml getrocknetem Toluol unter Rühren aufgelöst und ι ο 172 ml einer 10%igen Phosgenlösung in Toluol wurden zu der vorherigen Lösung bei 0⁰C gegeben und die Mischung wurde während 1 h bei 0⁰C umgesetzt und danach während 12 h bei Zimmertemperatur. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Benzol und Wasser gewaschen, wobei man 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 159° C (Zersetzung) erhielt

Vergleichsversuche Erfindungsgemäße Verbindung:

HjC S s\ S CHi

\ Il f\ Il /

NCHN-I^_nJI-NHC-N H₃C \τΗ₃

Vergleichsverbindung: Fusarsäure ³" Die blutdrucksenkende Wirkung wurde bei S-H- Fusarsäure 3,1 Ratten gemessen und der LD₅₀ wurde ebenfalls Erfindungs- 4,0

gemessen und der therapeutische Index LD50/ED50 gemäße

wurde errechnet. α Verbindung

Blutdrucksenkende Wirkung

Ratten mit spontan hohem Blutdruck (S-H-Ratten) mit einem Gewicht von 290 bis 340 g werden verwendet und der systolische Blutdruck wird nach dem plethysmografischen Verfahren gemessen. Der jeweilige Wirkstoff wird in einer wäßrigen Lösung von 0,5% Carboxymethylcellulose dispergiert und intraperitoneal injiziert Bei einer Senkung des Blutdrucks auf weniger als 20 mm Hg wird das Mittel als wirksam angesehen und der ED50-Wert wird errechnet

Akute Toxizität

LD» wird nach dem Behrens-Kärber-Verfahren ermittelt, und zwar an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 270 bis 320 g.'3 Tage nach der Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs wird die prozentuale Sterblichkeit festgestellt

Testergebnisse

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der blutdrucksenkenden Wirkung, der akuten Toxizität und des therapeutischen Index angegeben.

Tabelle

Mittel

ED₅₁, LD₅₀ LD₅₍,/ED₅,i

(mg/kg i.p.) (mg/kg i.p.)

265
480

85 120

Claims (2)

Patentansprüche:

1.2,6-Pyridyl-bis-{thioharnstoffderivate) der allgemeinen Formel

R¹R²NCNH

NHCNR¹R²

wobei R¹ und R² Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der 2,6-Pyridyl-bis-(thioharnstoffderivate) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivat der allgemeinen Formel