DE2218248C3 - Picolinsäure-dithiocarbamate - Google Patents

Description

in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² außerdem noch ein Wasserstoffatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 5-(Halogenmethyl)-picolinsäure oder einen niedermolekularen Alkylester davon mit einem Metall- oder Ammoniumsalz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel II

HSCSNR¹R²

(H)

in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung aufweisen, unisetzt und gegebenenfalls die niedermolekulare Estergruppe selektiv abhydrolysiert.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft Picolinsäure-dithiocarbamate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen bestehen.

Erfindungsgemäß werden Picolinsäure-dithiocarbamate der allgemeinen Formel I geschaffen

CH₂SCSNR¹R²

HOOC

(I)

35

40

in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² außerdem noch ein Wasserstoffatom bedeutet

Diese Picolinsäure-dithiocarbamate können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine 5-(Halogenmethyl)-picolinsäure oder einen niedermolekularen Aikylester derselben mit einem Metall- oder Ammoniumsalz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel 11

HSCSNR¹R² (II)

in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die niedermolekulare Estergruppe selektiv abhydrolysiert

Vorzugsweise setzt man einen 5-(Halogenmethyl)-picolinsäureester der allgemeinen Formel III

Ri bedeutet vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. R² bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe. X bedeutet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe.

Die 5-(Halogenmethyl)-picolinsäureester sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 5-{Hydroxymethy!)-picolinsäureester hergestellt werden. Die dabei als Ausgangsmaterial verwendete 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure ist ebenfalls eine neue Verbindung. Sie kann auf folgende Weise hergestellt werdea:

CH₂X

6o

RO₂C

(IH)

CH₂OH

HOCH₂

SeO₂

CH₂OH

OHC

H₂O₂

HO₂C

CH₂OH

in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, ein.

Bei dieser Reaktion wird die Hydroxymethylgruppe

in 2-Position des W-Dihydroxymethyl-pyridins selektiv oxydiert, wenn man 0,5 Moläquivalente SeO₂ einsetzt. Dabei erhält man 2-Formyl-5-hydroxymethyl-pyridin! Die 2-Formylgruppe wird sodann unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Abwesenheit eines Katalysators und bei einer niedrigen Temperatur zur Carboxyl-Gruppe oxydiert Auf diese Weise wird die 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure in einer leicht isolierbaren Form erhalten.

Die Salze der Dithiocarbaminsäure können durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit 2 Moläquivalenten eines Amins ungesetzt werden. Dabei kann 1 Moläquivalent des Amins durch eine andere basische Verbindung, z.B. durch Alkalihydroxid oder durch Triäthylamin, ersetzt werden. We^n 1t Moläquivalent Natriumhydroxid verwendet wird, so entsteht das Natriumsalz der Dithiocarbaminsäure:

R¹R²NH + CS₂ + NaOH > R¹R²NQ=S)SNa

Es ist ferner möglich, ein Silbersalz, ein Zinksalz, ein Mangansalz oder ein Bleisalz für die S-Alkylierung zu verwenden. Die Ionen des Silbers, des Zinks, des Mangans oder des Bleis können durch Substitution eingeführt werden. Vorzugsweise verwendet man für die S-Alkylierung des Esters mit einem Salz der Dithiocarbaminsäure ein inertes neutrales Lösungsmittel. Bei dem Lösungsmittel handeit es sich vorzugsweise um wäßriges oder getrocknetes Aceton oder um einen niedermolekularen Alkohol. Die Reaktion ist bei 0⁰C nach kurzer Zeit beendet Wenn die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt wird, so fällt ein Derivat des Dithiocarbamats gemäß allgemeiner Formel IV in hohen Ausbeuten an.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in saurer oder in alkalischer Lösung mit oder ohne vorherige Isolierung selektiv hydrolysiert. Dabei hydrolysiert nur die Estergruppe in 2-Stellumg.

Des weiteren werden erfindungsgemäß Arzneimittel, bestehend aus einem der erfindungsgemäßen Picolinsäure-dithiocarbamate und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, geschaffen.

Die erfindungsgemäßen Picolinsäure-dithiocarbamate sind bei Störungen des Kreislaufsystems, des Nervensystems und bei Störungen der Sinnesorgane wirksam. Ferner eignen sie sich als antiallergische Mittel. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Parkinsonismus, Alkoholismus, Schizophrenie, manischdepressiven Psychosen und Entzündungen.

Durch Versuche in vitro wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen schon in bemerkenswert niedrigen Konzentrationen Dopamin-ß-hydroxytase inhibieren:

Konzentration	X	10-6M	Grad der Inhibierung von
	X	10-6M	Dopamin-j3-hydroxylase
1	X	10-7M	88
5	X	10-8M	82
1	X	10-8M	60
5		48
1	20

Demgemäß wird die Menge an Katecholamin im Gewebe durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflußt. Somit sind die erfindungsgemäßsn Verbindungen bei Krankheiten wirksam, welche durch einen Gehalt von Katecholamin im Gewebe hervorgerufen werden, wie z. B. bei Kreislauferkrankungen, insbesondere bei erhöhtem Blutdruck; bei Erkrankungen des Nervensystems, wie z. B. Parkinsonismus und bei manisch-depressiven Psychosen. Eine Veränderung des Gehaltes an Katecholaminen im Gehirn verursacht Veränderungen in der Erzeugung des Wachstumshormons oder des ACTH (durch die Hypophyse). Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Störungen wirksam, welche durch eine ungewöhnliche innere Sekretion dieses Hormons verusacht werden, wie z. B. bei Zwergwuchs.

Wird eine erfindungsgemäße Verbindung einer Maus (Wistar) verabreicht, so wird der Gehalt an Katecholaminen im Gewebe von Gehirn, Herz, Nebenniere oder dergleichen herabgesetzt. Die folgende Verbindung wurde Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg oral verabreicht:

CH₂SCN(CH₃),
HO₂C

3 Stunden nach der Verabreichung war der Gehalt an Katecholaminen in Gehirn, Herz und Nebenniere relativ zu einem Vergleichsversuch herabgesetzt:

Noradfenalin im
Gewebe

Gewebe)

Dopamin im
Gewebe

Gewebe)

Gehirn	25%	Abnahme	20%	Zunahme
Herz	20%	Abnahme	10%	Zunahme
Nebenniere	30%	Abnahme	2i>%	Zunahme

Die obige Verbindung wurde in einer Dosis von 50 mg/kg einem Kaninchen (australische Zucht) oral verabreicht. 15 Minuten nach der Verabreichung begann der Blutdruck zu sinken. Nach 1 h sank der Blutdruck um 20% und nach 3 h um 30%. Die Abnahme des Blutdruckes hielt 5 h an, worauf der Blutdruck wieder zu seinem normalen Wert zurückkehrte. Diese Blutdrucksenkung ist statistisch signifikant Sie zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung.

Es wurden Vergleichsversuche zur Messung der LD50- und ED50-Werte durchgeführt Zur Messung des ED50-Wertes wurden Ratten (SHR) mit spontan hohem Blutdruck herangezogen. Diese Ratten wurden durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar-Ratten (vgl. Ok a mot ο und Ao ki, Jap. Circul. J., 27, S. 282-293 [1963]) gezüchtet. Der Blutdruck wurde indirekt an nichtanästhesierten Tieren plethysmographisch gemessen (vgl. Williams et al, J. din. Invest,.

18, S. 373-376 [1939]). Eine 30%ige Senkung des systolischen Blutdruckes wurde als signifikante Änderung angenommen. Der LDso-Wert wurde unter Verwendung männlicher Mäuse (DBA) gemessen.

LD₅₀ ED₅₀

(mg/kg) (mg/kg)

(orale Verabreichung)

Erfindung:

110

5,0

HOOC

CH₂SCH(CH₃J₂

Vergleich:

400

20

HOOC

CH₂OCN(CH₃ O

Erfindung:

183

5,0

HOOC

Vergleich:

200

25

CH₂CH₂CH₂CH₃

CH₂OCN

0 H

HOOC

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure

2,8 g 2,5-Dihydroxymethyl-pyridin und 1,1 g Selendioxid wurden in 20 ml Dioxan suspendiert, und die Mischung wurde auf 80°C erhitzt und 2,5 h gerührt. Der aus der Reaktionsmischung ausgefallene metallische Selenniederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst und 3 ml einer wäßrigen 30%igen Wasserstoffperoxidlösung wurden hinzugegeben, und das Ganze wurde während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und sodann über Nacht stehengelassen. Das überschüssige Wasserstoffperoxid wurde unter Verwendung eines Platinkatalysators zerstört, und die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Dabei schieden sich 2,6 g 5-(Hydroxymethyl)-Pico(insäure in Form farbloser haarartiger oder nadelähnlicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216° C (Zersetzung) ab. Die Ausbeute betrug 84%.

Elementar-Analyse: C7H7NO3

Berechneter Wert: 54,90% 4,61% 9,15% Gefundener Wert: 54,76% 4,60% 8,92%

Herstellung von 5-(Chlormethyl)-picolinsäureäthylester

1,0 g 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure-äthylester wurden mit 5 ml Thionylchlorid vermischt und 1 h erhitzt. Sodann wurde das Thionylchlorid abgezogen, und Wasser wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde destilliert. Dabei erhielt man 1,0 g 5-(Chlormethyl)-picolinsäure-äthylester (Ausbeute 91%).
Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 117° C/

t>5 1 mm Hg. Das Hydrochlorid der so erhaltenen Verbindung wurde aus einer Mischung von Methanol und Äthylester umkristallisiert. Die farblosen nadelartigen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 149 - 150⁰C.

Elementar-Analyse: C9H10CINO2 · HCl

Cl

Berechneter
Wert:

Gefundener
Wert:

45,79% 4,70% 5,93% 30,03% 45,54% 4,61% 5,93% 30,15%

Herstellung eines
Picolinsäure-dithiocarbamat-derivats

1,2 g Natrium-N.N-dimethyldithiocarbamat wurden in 10 ml wäßrigen Aceton (das Volumenverhältnis von Wasser: Aceton betrug 2:10) aufgelöst und das Ganze wurde auf 0-5° C abgekühlt. 1,5 g 5-(Chlormethyl)-picoHnsäure-äthylester wurden in 5 ml Aceton aufgelöst und tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei 0-5° C während 40 min umgerührt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Die Hydratverbindung wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 52 -53° C. Die Ausbeute betrug 1,8 g (80%). Die wasserfreie Verbindung wurde durch Trocknen unter vermindertem Druck hergestellt. Sie lag in Form eines Öls vor.

C₂H₅O₂C

CH₂SCN(CH₃J₂
S

Elementar-Analyse: C12H16N2O2S2 · H2O

Berechneter
Wert:

Gefundener
Wert:

47,68% 6,00% 9,27% 21,17% 48,27% 5,57% 9,38% 21,16%

Qj

CH₂SCN(CHj)₂

HO₂C

Schmelzpunkt: 136-138° C.
Ausbeute: 1,1 g(92%).

Elementar-Analyse: C10H12N2O2S2

Berechneter
Wert:

Gefundener
Wert:

46,88% 4,72% 10,93% 24,98% 46,98% 4,70% 10,92% 24,82%

1,42 g dieser Verbindung wurden in 24 ml 0,25 η NaOH suspendiert, und das Ganze wurde bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Verbindung hydrolysiert^ und löste sich auf. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoff neutralisiert, der Niederschlag wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt ein Dithiocarbamat der folgenden Formel:

Beispiel 2

1,1 g Natrium-N-isopropyl-dithiocarbamat wurden in 10 ml wäßrigem Aceton (Volumenverhältnis Wasser zu Aceton = 2:10) aufgelöst, und das Ganze wurde auf 0-5⁰C abgekühlt. 1,1 g 5-(Chlormethyl)-picolinsäureäthylester wurden in 4 ml Aceton aufgelöst und tropfenweise zu der vorherigen Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 40 min bei 0-5° C umgerührt, und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristaHisiert. Man erhielt 1,5 g eines Zwischenproduktes der untenstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 131-133° C in einer Ausbeute von 1,5 g (96%).

CH₂SCNHCH(CH₃J₂
S

C, H, O, C

Elementar-Analyse: C13H18N2O2S2

Berechneter
Wert:
Gefundener
Wert:

52,34% 6,08% 9,39% 21,46% 52,08% 6,07% 9,38% 21,58%

03 g dieser Verbindung wurden in 3,0 ml einer 25gewichtsprozentigen Schwefelsäure (Gewicht/Gewicht) suspendiert und während 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so ein Dithiocarb amatderivat der folgenden Formel:

CH2SCNHCH(CHj)2 /\ / 11	Il S	H	N S
0 HO2C		5,22% 5,25%	10,37% 23,68C 10,18% 23,54«
Schmelzpunkt: 174-176" C. Ausbeute: 0,26 g (95%).
Elementar-Analyse:
C
Berechneter Wert: 48,89% Gefundener Wert: 49,16%

In ähnlicher Weise wurden die folgenden beid
Picolinsäure-dithiocarbamal·. hergestellt:

709 643/

HO₂C

CH₂SCN(C₄H₉J₂

Ii ^s

Schmelzpunkt: 101-103⁰C
Summenformel: C16H24N2O2S2

Elementar-Analyse:

CH₂SCNH(C₄H₉)

ii

HO₂C

Schmelzpunkt: 139-141°C
Summenformel: C12H16N2O2S2

Elementar-Analyse:

Berechneter Berechneter

Wert: 56,46% 7,11% 8,23% 18,80% 15 Wert: Gefundener Gefundener

Wert: 56,55% 7,14% 8,22% 18,90% Wert:

50,68% 5,67% 8,85% 22,55°/ 50,66% 5,66% 9,81% 22,32°/!

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Picolinsäure-dithiocarbamate der allgemeinen Formel I

CH₅SCSNR¹R²

HOOC

(I)