DE2231067A1

DE2231067A1 - Phenoxathiinderivate mit antiviraler wirkung, verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische praeparate mit einem gehalt an phenoxathiinderivaten

Info

Publication number: DE2231067A1
Application number: DE2231067A
Authority: DE
Inventors: Robert Willerton Fleming; Arthur Dewitt Sill
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1971-06-29
Filing date: 1972-06-24
Publication date: 1973-01-18
Also published as: US3808206A; FR2147959A1; IL39667A0; IL39667A; JPS563356B1; NL7209010A; CA976162A; FR2147959B1; CA985629A; CH572919A5; DE2231067C2; GB1398773A

Description

DR. JUR. OfR-CHEM. WALTER BEIL ALFRiO »!ί>ΞΡ?£ΝΠ3 · DR. im. Pi. L. :-!:=;λ !'.-J. WOLFF . £2 Juni

♦23 F RANKFU ß T AM MAIN - HOCHSf Unsere Nr. I7962

Richardson - Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Phenoxathiinderivabe mit antiviraler Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an

Phenoxathiinderivaten.

Me vorliegende jlrfindung betrifft Vex-bindungen mit antiviraler Y/irkung, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharma zeutische Präparate mit einem Gehalt an Phenoxathiinderivaten.

iiis wurde gefunden, daß Phenoxathiinderivate der allgemeinen Formel

in dor A eino g era do ο-Λαν v-ür/,ϊίο L_i; bo A-lkylenkobbe mit L bLu 6 Kühlem*"; boE'fabomen- büil;nib)t und jo-iloiä Ϊ

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'R 1 2

(a) den liest -if 9 » ^ei ^^em ^ ^un<* ^ jeweils ein

-R²

Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem die Vinylbindung nicht in der l-3tellung der Alkenylgruppe ist, bedeuten, oder

u3

(b) den Rest -N (CHp) , bei dem η eine ganze Zahl von

4 bis 6 und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der an jedes Kohlenstoffatom des heterocyclischen Restes gebunden sein kann, bedeuten oder

r \

(c) den Rest -Nv X , bei dem X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR bedeutet, wobei R ein v/asserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zur Inaktivierung oder Hemmung einer großen Zahl von Viren geeignet sind.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y den Rest -N,

/~~\ 1 2

oder den Rest -N X bedeutet, wobei R , R und X die vor-

\ J
sbehend genannte Bedeutung haben, sind neu. Die Verbindungen der Formel I, bei denen A einen MethyLcm- oder Äthylenrest und Y den Rest

2 0 ί) Π η :) / 1 2 7 6

bedeuten, wobei η 5 ist und R ein 'Wasserstoffatom ist, sind in Chemical Abstracts, Band 32, "JA^l (1938), Chemical Ab stracts, Band 57, IO515 Ii (I962) und in ©easy, Chem. Rev. ^2^

173-194, auf Seite 184-185 (1943) beschrieben.

Jeder basische Ketonrest, das heißt, der Rest -C-A-Y der Formel 1 kann an einen der benzoiden Ringe des trieyclischen Ringsystems des Phenoxathiins gebunden werden, indem jedes beliebige der 4 Viasserstoffatome an dem benzoiden Ring, an den der Rest gebunden ist, ausgetauscht wird. Einer der Reste kann sich also in (>en Stellungen 1 bis 4 des tricycli-Gchen Ringsysteius und der andere in den Stellungen 6 bis 9 befinden. Vorzugsweise ist ein basischer Ketonrest in der 2- oder 3-Stellung und der andere in der 7- oder 8-Stellung des tricyclischen Ringsystems. Insbesondere befindet sich ein basischer lietonrest in äer 2-Stellung und der andere in der 7- oder 8-Stellung.

Jedes der Symbole A der Verbindungen der Formel I bedeutet einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der ,uradkettig sein kann, d.h. beispielsweise -CH„-(CH₂) -, wobei m eine gaiiße Zahl von O bis 5 ist, oder der verzweigt kettig sein kann. Alle durch A dargc-stell ten Alkylenreste können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Reste gleich. Die durch A dargestellten Alkylenreste sind beispielsweise Methylen-, 1,2-Äthylen-, 1,5-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen, 2-Methyl-l,4-butylen-, 2-Äthyl-l,4-butylen-, 3-Methyl-l,5-pentylenreste und dergleichen.

Jeder Aminorest äer Verbindungen der Foi'iuel 1, d.h. kann ein priiniij-or, sekundärer oder tertiärer Amino-

2 U H R Ο 3 / 1 V ? f?

^B*Ü ORIGINAL

-ΑΙ 2
reut sein. Jedes Ii und R bedeutet jeweils ein Wasserstoff-

atoi:i, einen niederen. Alkylrest mit 1 bis etv/a 6 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem sich die Vinylbindung nicht in der l-otellun^ "befindet. Vorzugsweise

ist jeder durch -^v ο dargestellte Aminorest ein tertiärer Aniinorest.

Der in Bezug auf die Formel 1 verwendete Ausdruck niederer Alkylrest betrifft gerad- und versweigtkettige Alkylreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die durch JtL

2
oder R der Verbindungen der Formol 1 dargestellten niederen Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexylreste und dergleichen.

1 2 Beispiele für die durch Ji und Ii der Verbindungen der

Formel I dargestellten Cycloalkylreöte sind Cyclopropyl-, Gyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclchexylreste.

1 2

Wenn R oder R der Verbindungen der Formel I einen Alkenylrest bedeuten, befindet sich .die Vinylbindung nicht in der l-ütel]ung dieses Alkenylrests. Beispiele für die Alkenylreste sind Allyl-, 3-Butenyl-, /1-Her.euylreste und dergleichen."

Jeder hetei^ocyclische .Lest der Formel I, d.h. -W (Clip)

kann ein monocyclischer heterocyclischer Rest oder ein substituierter monocyclischer heterocyclischer ,iest sein. Die heterocyclischen Reste der Verbindungen der Formel 1 können Rinyo mit 5, 6 oder 7 Gliedern sein, d.h. η ist 4, 5 oder 6. Der R -Rest kann ein Wa'ssers Lofi'atom oder eine gerade oder verzv.eigte AIi:yl-

2 0 Γ- B R 3 / 1 2 2 6

8AD ORSQINAi

kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele der heterocyclischen Reste, die durch die allgemeine Formel

kann ein monocyclischer heterocyclischer Rest oder ein substituierter monocyclischer heterocyclischer Rest sein. Die heterocyclischen Reste der Verbindungen der Formel I können Ringe mit 5> 6 oder 7 Gliedern sein, d.h. η ist 4» 5 oder 6. Der R -Rest kann ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele der heterocyclischen Reste, die durch die allgemeine Formel

-K (CH₉) ^v 2'n

dargestellt werden, sind Piperidino-, Pyrrolidino-, 4-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- oder 4-t^ei"t.-Butylpiperidinoreste und dergleichen.

Der heterocyclische Rest der Formel, d.h. -N X enthält zusätzlich zu dem einen Stickstoffatom ein zweites Heter o»

4 4 atom, d.h. X bedeutet ein Sauerstoffatom oder NR . R kann ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte niedr,-Alkylkette mit -1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele

r \

für den heterocyclischen Rest -N ,X sind Morpholino-, Pi-

perazino-, lj-(niedr. )-Alkylpiperazinores te wie beispielsweise N-Methyl- oder N-Äthylpiperazinoreste und dergleichen.

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-G-

Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind: 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)phenoxathiin, 2,7-Bis(diäthylaminoacetyl)phenoxathiindihydrochlorid, 2,7-Bis(3-diäthylaminopropionyl)phenoxathiindihydrochlorid, 2,7-Bis(N-me bhylcyclohexylaminoacetyl)phenoxathiin, 2,7-Bis(piperidinoacetyl)phenoxathiin, 2,7-Bis(morpholinoacetyl)phenoxathiin, 2,7-Bis(3-diäthylaminopropionyl)phenoxathiin, 2,7-Bis(4-dimethylaminobutyryl)phenoxathiin, 2,7-Bis(5-piperidinovaleryl) phenoxathiin, 2,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)phenoxathiin, 2,7-Bis(4-piperidinobutyryl)-phenoxathiin, 2,7-Bis(4-morpholinobutyryl)phenoxathiin, 2,7-Bis(5-diallylaminovaleryl)phenoxathiin, 2,8-Bis^~4-N-methylpiperazino)butyryl^phenoxathiin, 3,7-Bis (diäthylaminoacetyl)-phenoxathiin, 1,6-Bis(3-dibutylaminopropionyl)phenoxathiin, 4,6-Bis(diallylaminoacetyl)phenoxathiin, l,9-Bis(6-dibutylaminopropyl)phenoxathiin, 5,7-Bis(4-äthylaminobutyryl)phenoxathiin und dergleichen.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßan Verbindungen sind die Salze aller geeigneten anorganischen und organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise ChlorvTasserstoff- und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und dergleichen. Geeignete organische Säuren gind beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dergleichen, oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure und dergleichen. JSs können Mono- oder Disäuresalze gebildet werden, und die Salze können wässrig oder praktisch wasserfrei sein.

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Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inaktivierung oder Hemmung einer großen Zahl von Viren geeignet sind und daher als antivirale Mittel verwendet ■werden können. Diese Verbindungen sind wirksam zur Verhinderung oder Hemmung von charakteristischen viralen Krankhei.tssymptomen "bei einem wirt dur-jh eine ^roße Zahl von Anwendungs verfahr en und Gemischen. Zur Erzielung der antiviralen wirkung' können siu so verabreicht werden, daß ein Wirt oder ein Wirt und ein Virus mit den Wirkstoffen in Berührung gebracht wird. Dies geschieht dadurch, daß man den Wirkstoff auf den Wirt aufbringt oder mit demselben in Kontakt bringt oder den Vtirkstoff an den Viirt einfsch verabreicht. Dies kann vor der Virusinfektion, d.h. prophylaktisch, oder auch nach der Infektion, also therapeutisch erfolgen. So wird bei lebensfähigen biologischen Wirten, die mit den Wirkstoffen behandelt wurden, die Vermehrung der Viren gehemmt, wenn der Wirt vor oder nach der Behandlung mit solchen Wirkstoffen infiziert wird. Auch die Verabreichung der wirkstoffe an ein Viirttier auf verschiedenen Wegen voi" oder nach dej' Infektion mit einem Virus verhindert oder hemmt die Reproduktion des Virus und die Entwicklung der verschiedenen Krankheitszustände, die für das bestimmte Virus charakteristisch sind. Unter dem Ausdruck "Infektion" versteht man einfach das lief alienwerden des V/irts von einem pahtogenen Virus. Unter den: Ausdruck "wirt" versteht man ein lebensfähiges biologischen Material oder intakte Tiere, die in der Lage sind, die Bildung von Interferon anzuregen und die Vermehrung eines Virus unterstützen können. De3* Wirt ist vorzugsweise ein Tier, insbesondere Warmblüter oder Säugetier.

Wirte für verschiedene Viren sind beispielsweise lebensfähige biologische Materialien wie sie zur Herstellung von Vaccinen verwendet werden, beispielsweise Gewebekulturen der

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Niere, Lunge, Amnionzellen, Embryos, beispielsweise Küken-Allantoisflüssigkeit (chick allantoic fluid) und verschiedene Tiere wie beispielsweise Y/armblüter wie Vögel und Säugetiere einschließlich Mäuse, Hatten, Meerschweinchen, Rennmäuse (gerbild), Frettchen (ferrets) und dergleichen.

Die Wirkungsweise der Wirkstoffe ist nicht genau festgelegt. Unter anderem regen die Wirkstoffe die Bildung von Interferon an, wenn der Wirt mit diesen Wirkstoffen behandelt wurde. Interferon ist eine bekannte antivirale Substanz, die zur Hemmung der Vermehrung von Viren in der Wirtzelle beiträgt. Einige Viren, die für eine Reproduktionshemmung durch Interferon empfindlich sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm "Viral and Rickettsial Infections of Man", vierte Auflage (1965), J.B. Lippencott Company, Seite 328-329 aufgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Tiere wie V/armblüter und insbesondere Säugetiere verabreicht werden, um Infektionen durch Picornavirus, z.B. Encephalomyocarditis, Myxovirus, z.B. Influenza A_? (jap/305), Arbovirus, z.B. Semliki forest, Herpesvirus, z.B. Herpes simplex und Pockenvirus, z.B. Vaccinia IHD, zu verhindern oder zu hemmen. Bei Verabreichung vor der Infektion, d.h. bei prophylaktischer Verabreichung, erfolgt die Verabreichung¹ vorzugsweise O bis 96 Stunden vor der Infektion des Tiers mit einem pathogenen Virus. Bei therapeutischer Verabreichung zur Hemmung der Infektion erfolgt die Verabreichung vorzugsweise etwa einen bis zwei Tage nach der Infektion mit dem pathogenen Virus.

Die verabreichte Dosis hängt von dem Virus, für den die Behandlung oder Prophylaxe gewünscht ist, der Art des Tieres, seinem Alter, der Gesundheit, dem Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art der sonstigen Behandlung, falls eine erfolgt, der

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Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewüns.ohten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der wirkstoffe beträgt im allgemeinen beispielsweise weniger als.etwa 0,1 bis mehr als etwa 500 mg pro kg des Körpergewichts. Dosen der zu verabreichenden Wirkstoffe sind beispielsweise intravenös 0,1 bis etwa 10 mg/kg, intraperitoneal 0,1 bis etwa 50 ^mg/kg, subcutan 0,1 bis etwa 250 mg/kg, oral 0,1 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise 1 bis etwa 250 mg/kg, bei intranasaler Instillation 0,1 bis etwa 10 mg/kg und bei einem Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg/kg des Körpergewichts des Tiers.

Die neuen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Dosierungseinheitsformen wie feststoffen, z.B. Tabletten oder Kapseln oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung und für Injektionen, oder flüssigen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Die llenge des Y/irkstoffs in jeder Dosis ist in der Regel je nach A^t der Dosierungseinheit, der Art des Tieres und seinem Gewicht verschieden. Jede Dosis kann weniger als 2,0 mg bis . mehr als 3 g des Wirkstoffs in einer wesentlichen Menge eines nicht toxischen pharmazeutischen Trägers, der für orale Verabreichung und für lokale , buccale und parenterale Applikation geeignet ist, enthalten.

Die pharmazeutischen Träger können eine sterile Flüssigkeit wie Wasser und Öle, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels, sein. Beispiele für Öle sind Erdöle, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösungen , wässrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyathylenjlycol als flüssige Träger insbesondere

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für Injektionslösungen bevorzugt. Sterile Injektionslösungen wie Kochsalzlösungen, beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen enthalten in der Regel etwa 0,5 bis 25 $, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-fo des Wirkstoffs in der Zusammensetzung.

Wie vorstehend erwähnt, kann die orale Verabreichung in geeigneten Suspensionen oder einem Sirup erfolgen, in denen der Wirkstoff in der Regel etwa 0,5 his 10, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew.-$£ ausmacht. Der pharmazeutische Träger kann ein wässriges Vehikel wie ein aromatisches Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim sein} auch können Suspendier mittel zur Viskositätskontrolle wie Magnesiumaluminiumsilikat, Carboxymethylcellulose und dergleichen sowie eine Puffersub stanz, Konservierungsmittel etc. verwendet werden. Die Wirkstoffe können auch in Tierfutter oder das Trinkwasser für Tiere eingemischt werden. In den meisten Fällen wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die etwa 0,0001 bis 0,1 Gew.-^ des gesamten Futtergewichts ausmacht. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew.-5^ verwendet. Pie Wahl des bestimmten Futters ist der Technik bekannt und hängt von dem Tier, den wirtschaftlichen Be dingungen, dem vorhandenen natürlichen Materialien und der Art des gewünschten Effekts ab.

Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate eingemischt werden, die zur Herstellung und zum Verkauf an Landwirte oder Schlachtviehzüchter als Zusatz zu dem Tierfutter in geeigneten Mengen geeignet sind. Diese Konzentrate enthalten in der Regel etwa 0,5 bis etwa 95 fo des Wirkstoffs, gemischt mit feinteiligen Feststoffen, vorzugsweise Mehl wie Weizen, Mais, Sojabohnen und Baumwollsamen. Je nach dem Empfängertier kann das feste Streckmittel gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullererde, Austernschale und dergleichen sein. Feinteiliger Attapulgit und Bentonit können ebenfalls verwendet werden.

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- li -

Die Futtermittel und Futterkonzentrate können zusätzlich noch andere Komponenten von Futterkonzentraten oder Tierfuttermitteln enthalten. Weitere "wichtige Zusätze sind Pro teine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Minerale, Antibiotika und dergleichen.

Zur Verwendung als Aerosole können die Wirkstoffe in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen mit gas förmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie beispielsweise Diehlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan etc. mit den üblichen Adjuvantien wie Colösungsmitteln und Netzmitteln je nach Bedarf oder Wunsch eingebracht werden.

Typische oberflächenaktive Mittel (Kirk and Othmer, Encyclopedia of Chemical Terminology , 1954» Band 13, Seite 515)» insbesondere Emulgier- und Dispergiermittel, die für die erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden können, sind beispielsweise Fettalkoholsulfate wie Katriumlaurylsulfat, aliphatische oder aromatische Sulfonate wie sulfoniertes Rizinusöl und nicht-ionische Arten von Emulgier- und Dispergiermitteln wie die Alkylpolyglycoläther mit hohem Molekulargewicht, wie z.B. Dodecylpolyglycoläther mit etwa 25 bis 75 Kohlenstoffatomen.

Eine geeignete Form der Verabreichung der erfindungsgeiuäßen Verbindungen (wirkstoffe) ist die parenterale Verabreichung , beispielsweise von normalerweise flüssigen injizierbaren Präparaten, die zur intramuskulären oder subcutanen Verabreichung geeignet sind. Bei solchen Präparaten kann die Menge des Wirkstoffs etwa 0,05 ^i-^{5 2}O Gew.-jS, vorzugsweise etva 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparats betragen. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum zu reduzieren oder auszu-

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schalten, können die parenteralen Präparate nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie diejenigen mit einem HLB (hydrophil-lipophiles Gleichgewicht) von etwa 12 "bis 17 enthalten. Solche Formulierungen können Lösungen, Suspensionen, oder Emulsionen in herkömmlichen flüssigen pharmazeutischen Trägern, z.B. sterilen Flüssigkeiten wie Wasser, Kochsalzlösungen, wässrigen Dextrose- (Glucose) und ähnlichen Zuckerlösungen sein. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in der Formulierung kann etwa 5 bis 15 Gev.. -fo der Formulierung betragen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung , entweder in Form der Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, in solchen Formulierungen kann, wie vorstehend erwähnt, in weiten Grenzen schwanken, d.h. von 0,05 "bis 20 Gew.-fo der Formulierung. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff in Form der Base vor. Die restlichen Bestandteile solcher Formulierungen können normalerweise flüssige pharmazeutische Träger, z.B. physiologische Kochsalzlösungen, entweder allein oder in Verbindung mit herkömmlichen Exzipienten für injizierbare Präparate sein. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges oberflächenaktives Mittel mit dem vorstehend genannte HLB oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln mit dem angegebenen HLB sein. Es können beispielsweise folgende oberflächenaktive Mittel verwendet werden:

(A) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanfettsäureestern, wie die TWEEN-Reihen von oberflächenaktiven Mitteln, z.B. TiVEEET 80 und dergleichen (Handelsprodukte der Atlas Powder Company, TJ.S.A). (Β) Addukte mit hohem Molekulargewicht von Athylenoxid mit einer hydrophoben Base, hergestellt durch Kon-· densation von Propylenoxid mit Propylenglycol, z.Br"'PLURONIC f-68, (Handelsprodukt der Vjyandotte Chemical Company). Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist Polysorbat 80, U.S.P., ein Polyoxyäthylensorbitanmonooleat.

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ORIGINAL INSPECTED

Ein Terfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das nachstehende Ileaktionsschema dargestellt ι

Reaktion 1

HaI-A-C

C-A-HaI +

Y-H

Y-A-

Formel 1

In der vorstehend dargestellten Reaktion hatten A und χ Me vorstehend .genannten Bedeutungen, waä. es, bedeutet j.edes ein Chlor-, Brom- oder Jodatom»

Die Bis-(cfc> -halogenalkanoyl)ph.enoxathiinderivate 1, die in ZfJ- oder· 2,8-Stellung substituiert sind, können durch eine Friedel—Grafts-lcylierung von Phejioxathiin hergestellt werden, aele Acyilerungsinittel sind "beispielsWeise Ghloraeetyl-

d, Bromacefcylchlorid,. ^-Ghlorpropionylohlorid^ 4-öhlor- bu fcyry lehlorid, 5-Oliio-rvalo-ry L oh lor id, 5- Gh lor-4-me thylvale ryl-Chlorid, 5-Ghlor-^-methylvalürylchlorid und dergleichen.

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Es ist offensichtlich, daß die Acylierungsreaktion in einer Vielzahl von Lösungsmitteln und unter Katalyse mit einer Vielzahl von Lewis-Säuren durchgeführt werden kann. Die Temperatur und Dauer der Reaktion können zur Erzielung optimaler Reaktionsbedingungen variieren. In einem bevorzugten Verfahren werden ein Äquivalent Phenoxathiin mit 2,5 Äquivalenten eines Acylierungsmittels in Methylenohlorid kombiniert, woran sich ein portionsweiser Zusatz von Aluminiumchlorid anschließt. Die Reaktionstemperatur wird unter Null Grad gehalten, wobei ständig gerührt wird. Nach Beendigung des Zusatzes kann die Temperatur 12 bis 36 Stunden auf 25-4O°C erhöht werden.

Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise durch Zersetzen des Komplexes mit üiüiiasser/HGl aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen umkristallisiert. Das Verfahren kann dahingehend' abgeändert werden, daß der Zusatz des Acylierungsmittels und der Lewis-Säure oder der Zusatz des aromatischen Kohlenwasser Stoffs und der Lewis-Säure umgekehrt erfolgt. Das reaktion« fähigere Halogenderivat, d.h. das Bis(<^> -jodalkanoyl)phenoxathiin kann aus dem entsprechenden Bischlorderivat unter Verwendung einer Halogenaustauschreaktion unter den in der Gonant-Finkelstein-Reaktion allgemein verwendeten Bedingungen hergestellt werden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Bis(bromacetyl)-phenoxathiInderivats umfaßt das Erhitzen unter Rückfluß von Kupfer-II-bromid und einem geeigneten Diaeetylphenoxathiin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Athylacetat.

Typische Amine 2, die für die Reaktion 1 geeignet sind, sind beispielsweise Ammoniak oder eine Verbindung, die sine potentielle Quelle für Ammoniak darstellt, wie z.B. Hexa -

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methylentetraamin und dergleichen, primäre Amine wie Äthylamin,■Propylamin, und dergleichen, und sekundäre Amine wie Diethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, Piperazin, H-Äthylpiperazin und dergleichen.

Die Aminierung von Bis(Cx) -halogenalkanoyl)phenoxathiin kann unter einer Reihe von verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Verbin dung 1 zusammen iiiit einem großen Überschuß des Amin 2 erhitzt werden, wobei der Aminüberschuß als Reaktionsmedium und als Akzeptor für den Halogenwasserstoff dient. Dieses Verfahren eignet sich besonders für leicht erhältliche Amine, deren Überschuß leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, beispielsweise durch Destillation unter· vermindertem Druck oder durch Yiaschen des Produkts mit Wasser. Die Aminierung kann auch dadurch erfolgen, daß ein Äquivalent der Verbindung (l) und vier Äquivalente des Amin 2 zusammen in einem einer Reihe von geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Ketonen wie Aceton, Butanon und dergleichen, aprotischen Lösungsmitteln wie Ιί,Η-Dimethylformamid, Ν,Μ-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit Wasser erhitzt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung (l), bei der das Halogen Chlor ist, und dem Amin (2) wird häufig durch den Zusatz von Natrium- oder Kaliumiodid gefördert, wobei das Jodid in katalytischen oder stöchiometrischen Mengen verwendet wird. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, nur zwei Äquivalente des Amin 2 für jedes Äquivalent des Bis(^; -halogenalkanoyl)phenoxathiin 1 zu verwenden, wobei ein Überschuß einer anorganischen Base wie pulverförmiges Natrium- oder Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoffsäure-Akzeptor verwendet wird. Die Reaktion verläuft in dex

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Regel 12 Stunden bis zwei ¥/ochen bei Temperaturen von -50 bis 15Q⁰C. Bei Verwendung von flüchtigen Aminen v.ird die Reaktion am besten unter Druck in einem geeigneten Druckreaktor oder Autoklaven durchgeführt.

Als Alternative kann die Affiinierungsreaktion an einem Derivat der Verbindung 1 wie dem Phenoxathiin-bisketalderivaten durchgeführt werden, die dadurch hergestellt werden, daß man ein Bis(£j -halogenalkanoyl)phenoxathiinäerivat und einen Überschuß an Äthylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Salzsäure einige Tage in einem polaren Lösungsmittel wie Äthanol, Tetrahydrofuran und dergleichen miteinander reagieren läßt. Das Aminoketalderivat wird zu dem erfindungsgemäßen Produkt hydrolysiert, indem es mit verdünnter Säure erhitzt wird.

Die Verbindungen der Formel I, in der A eine Alkylenkette mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch durch die Reaktion eines Grignard-Reagens mit einem Bis-amid von Phenoxathiin gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden»

Reaktion 2

Y(CH₂)_p-C

C-(CH₂)_pY

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ORIGINAL INSPECTED

\ In der vorstehend dargestellten Reaktion "bedeuten H und R

_f 5 6

ein vYasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder -NR R

bilden zusammen einen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Rest wie einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest, bedeutet X ein Brom- oder Chloratom, ρ eine ganze Zahl von 3 bis 6 und Y einen wie vorstehend definierten Rest, mit Ausnahme der jenigen, bei denen ein Wasserstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist.

; Der Zusatz des Ürignard-Reagene 4 wird bei niedrigen

^L ο ■

\ Temperaturen von -70 bis 0 C durchgeführt. Nach Beendigung des

^ Zusatzes verläuft die Reaktion 2 innerhalb von 1 bis 24 Stunden

' 0

bei einer Temperatur von 0 bis 8OC.

Das G-rignardreagens kann durch Umsetzung von Magnesium und einem Äminoalkylhalogenid der Formel X(CH₂) Y> in der X, ρ und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Die Phenoxathiinbisamide 3 können durch allgemein bekannte Verfahren aus den entsprechenden Phenoxathiin-bissäuren wie die bekannten 1,6-, 2,8-, 4»6- oder 1,9-Disäuren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in der A -CH₂CHp- bedeutet und Y ein wie vorstehend definierter Rest, mit Ausnahme derjenigen, bei denen zwei Wasserstoffatome an das Stickstoffatom gebunden sind, ist, können auch durch die Mannich-Reaktion gemäß dem folgenden fteaktionsschema hergestellt werdent

20i)ßR3/1??6

Reaktion 3

YCH₂CH₂G

YH

CH^O

CCH₂CH₂Y

Durch Kombinieren eines Äquivalents der Verbindung 6 und zwei oder mehrerer Äquivalente der Verbindung 2 mit drei oder mehreren Äquivalenten Formaldehyd 7> verläuft die Reaktion 1 bis 14 Stunden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure , Äthanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen bei Temperaturen, die der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels entsprechen. In dieser Reaktion kann irgendeine der beiden Formaldehydquellen verwendet werden. Wenn Formalin verwendet wird, kann die Reaktion mit einer Suspension der Verbindung 6 durchgeführt werden, oder es wird ein Co-Lösungsmittel wie Methanol zugesetzt, so daß die Reaktion in einem homogenen Medium verläuft. Wenn die Formaldehydquelle Paraformaldehyd ist, wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie vorstehend erwähnt, durchgeführt, tils ist manchmal wünschenswert, einen geringen Überschuß an Salzsäure zuzusetzen, um die Depolymerisation des Paraf ormaldehyd^ cntvvedor während oder am hind-j der Heaktion zu fördern.

3/1226

Das sekundäre Ainin, Verbindung 2, das in dieser Reaktion verwendet wird, kann dem Reaktionsmedium entweder als Hydrochloridsalz oder als Base mit anschließender in-situ-Bildung des Hydrochloridsalzes durch Zusatz von Salzsäure zugesetzt werden. Typische sekundäre Amine, die für die vorstehend dargestellte Reaktion geeignet sind, sind "beispielsweise Di Diethylamin, Bibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, N-Äthylpiperazln und dergleichen.

Die Diacetylphenoxathiinverbindung 6 kann durch eine Friedel-Crafts-Acylierungsreaktion an Phenoxathiin oder durch Zusatz eines Methyl-Grignardreagens zu einem Phenoxathiinbisamid oder -bisnitril hergestellt werden. Die. Phenoxathiinbisamide können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die ITitrile können durch eine Sandmeyer-Reaktion aus den, den bekannten 2,8- oder 3,7-Diaminen entsprechenden Diaminen erhalten werden.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel Ii

2_t7-Bis(5-chlorvaleryl)phenoxathiin 2,8-Bis (S-chlorvalery^phenoxathiin

Ein Gemisch von 100,0 g (0,5 Mol) Phenoxathiin, 195,8 g (1,25 Mol) 5-Chlorvalerylchlorid und 3 1 getrocknetem Methylenchlorid, das auf -20 C abgekühlt worden war, wurde langsam l/4-Stunde mit 146,7 8 (l»l Mol) Aluminiumchlorid versetzt, wobei die Temperatur unter -10 C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch anschließend sich langsam auf Raumtemperatur er-

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wärmen, erhitzte es 4 Stunden unter Rückfluß und kühlte es auf liaumtemperatur. Das Gemisch wurde zersetzt, indem es vorsichtig in 3 1 Eiswasser gegossen wurde, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methrlenchloridschichteii wurden vereint, auf ein kleines Volumen eingedampft und abgekühlt. Die erhaltenenen Feststoffe wurden abfiltriert, und durch fraktionierte Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff wurden die Isomere getrennt. Die getrennten Isomeren wurden durch Umkristallisation aus Eutanon weiter gereinigt, wobei 2,7-Bis (5-chlorvaleryl)phenoxathiin mit einem Schmelzpunkt von 121-122 C, AtOH ₂^₀ (555) _und 2,8-BiB(5-chlorvaleryl)-phenoxathiin

mit einem Schmelzpunkt von 15O-132°C und Λ« 266 (1175) erhalten wurden.

Beispiel 2t

2,7"BiB(2-chloraoetyl)phenoxathiin 2,8-BiB(2-chloracetyl)phenoxathiin

Daß Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei 5-Chlorvalery-lchlorid durch 141,1 g (1,25 Mol) 2-Chloracetylchlorid ersetzt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Aceton um kristallisiert, wobei die gewünschten Produkte als Gemisch er halten wurden. Schmelzpunkt 199-2O6°C.

Beispiel 3t

2_t7-Bis(4-chlorbutyryl)phenoxathiin 2,8-BisC4-chlorbutyryl) phenoxat'hi in

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ORIGINAL INSPECTED

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei 5-Ghlorvalerylchlorid durch 176,1 g (1,25 Mol) 4-Ghlorbutyrylchlorid ersetzt wurde. Die erhaltenen Feststoffe wurden durch Kristallisation aus Ghloroform anstelle von Tetrachlorkohlenstoff getrennt, wobei 2,7-Bis(4-chlorbutyryl)phenoxathiin mit einem Schmelzpunkt von 138-139°C und 7\, Suc*"^{1 2}5² (715) sowie 2,8-Bis(4-chlorbutyryl)phenoxathiin mit einem Schmelzpunkt von 126-128°C und j\ MaX^" ²^ (¹²⁸5) erhalten wurden.

Beispiel 4; 2,8TBis(4-phlor-l_rl-diäthoxybutyl)phenoxathiin

Ein Gemisch aus 12,5 g (0,03 Mol) 2,8-Bis(4-chlorbutyryl) phenoxathiin, 13,3 S (0,9 Mol) Triäthyldrthoformiat, 200 ml getrocknetem absolutem Äthanol und 5 Ml äthanolischar HGl wurde 96 Stunden in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriummethoxid aufgetrennt. Die Lösung wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei daö gewünschte Produkt erhalten wurde. ;

Beispiel 5<

2,7-Bis (4-^hIQr-I _fl-diäthoxybut.Yl)phenuxathiin

Das Verfahren dea Beispiels 1 wuyde wiederholt, wobei 2,8-Bis-(4-chlc?rbutyryl)phenoxathiin durch 8,9 g (0,022 Mol) 2,7-Bis-(4-ehlQrbutyryl)phenoxathiin ersetzt wurde« Es wurde das gewünschte Produkt erhalten.

20-9883/122$

ORIGINAL iNSPECTEß

Beispiel 6i 2,8-Bia(5-pips:ridinovaler;yl)phenoxathiin

Ein Gemisch aus 35 g (0,08 Hol) 2,8-Bis(5-chlorvaleryl) phenoxathiin, 2 g Kaliumiodid, 100 ml Piperidin und 100 ml ■ Tetrahydrofuran wurde 24 Stunden unter Itühren in einer Paar-Bombe auf 110⁰C erhitzt. Nach Abtkühlen wurde .das Gemisch filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das FiItrat wurde zur Trockne einjedampft. Der Rückstand wurde gekühlt und mit V/asser verdünnt. Das Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden vereint und filtriert. Das Filtrat wurde r - Trockne eingedampft, abgekühlt und mit Pentan verdünnt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet wurde. Der liückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Schmelzpunkt: 128,5-129,5°C, λ ί*°^Η 267 (984).

Ma χ

Beispiel 7t

2,7-Bis(5-piperidinovaleryl)phenoxathiin

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde wiederholt, wobei 2,8-Bis(5-chlorvaleryl)phenoxathiin durch 9,2 g (0,021 Mol) 2,7-Bis-(5-chlorvaleryl)phenoxathiin ersetzt wurde, ils wurde das gewünschte Produkt erhalten. Schmelzpunkt! 93-94 C₁

Beiapiel 8t

Ein Gemisch aus 16,7 g (0,03 Mol) 2,8-Bis(4-chlor-l,l-di- ·

209083/1226 original inspected

äthoxybutyl)phenoxathiin, 1 g Kaliumiodid, 50 ml Piperidin und 50 ml Tetrahydrofuran wurde 24 Stunden unter Rühren in einer Paar-Bombe auf 10 C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde abgekühlt, in 10 ^i-iger HCl gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit 20 fo-igem KaOH alkalisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Heptan umk-ristallisiert. Nach Trocknen wurde das gewünschte Produkt erhalten. Schmelzpunkt! 115-ll6°C, J\ **°^H 266 (IO52).

Beispiel ft ι 2_t7-Bis(4-piperidinobutyryl)phenoxathiin

Bae Verfahren des Beispiels θ wurde wiederholt, wobei 12,3 g (0,022 Mol) 2,7-Bis(4-chlor-l,l-diäthoxybutyl)phenoxathiin anstelle von 2,8-Eis(4-chlor-l,l-diäthoxybutyl)phenoxathiin zusammen mit 1 g Kaliumiodid, 50 ml Piperidin und 50 ml Tetrahydrofuran verwendet "wurden. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Heptan wurde das gewünschte Produkt erhalten. Schmelzpunkt! IO6-

107°C, AMaf ²⁵°

Beispiel IQi

2_t7-Bis(2-diäthylaminoacetyl)phenoxathiindihydrochlorid

Ein Gemisch aus 24,7 g (0,07 Mol) 2,7- und 2,8-Bis(2-chloracetyl)phenoxathiin (Gemisch des Beispiels 2), 2g Kaliumiodid, 200 ml Diäthylamin und 500 ml Tetrahydrofuran ließ man 7 Tage stehen, wonach es filtriert und das Filtrat eingeengt wurde.

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Das verbleibende Konzentrat wurde in 10 fo-lger HCl gelöst, filtriert und das Filtrat alkalisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, filtriert, und das Filtrat wurde auf etwa l/2 seines Volumens eingeengt. Nach Abkühlen wurde das Filtrat mit ätheri scher HCl auf Kongorot angesäuert. Der erhaltene Nieder schlag wurde zweimal mit Äthyläther verdünnt und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Schmelzpunkts 176-179°C (Ze«.), Λ Ϊ1Τ 253 (489).

lit

2,7-Bis(g-diäthylaminopropionyl)phenoxathiindihydrochlorid

Ein Gemisch aus 11,4 g (0,03 Mol) 2,7-Bis(3-chlor propionyl)-phenoxathiin, 1 g Kaliumiodid, 75 ωΐ Diäthylamin und 75 ml Tetrahydrofuran ließ man 3 Tage stehen, wonach es filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl auf Kongorot angesäuert. Die Lösung wurde mit Äthyläther verdünnt und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde drei mal in Methanol gelöst, filtriert, mit Äthyläther ausgefällt und wieder filtriert. Das erhaltene Produkt wurde getrocknet und ergab das gewünschte Produkt. Schmelzpunkt: I89-I9O C,

Beispiel 12t

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde wiederholt, wobei Piperidin durch die geeigneten molaren Äquivalentmengen an N

209883/1226

ORIGINAL INSPECTED

Methylpiperäzin, 4-Methylpiperidin, 4-P^opylpiperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Methylcyclohexylamiii und Diallylamin ersetzt wurde. Es wurden folgende Verbindungen erhalten»

2,8-Bis/"5-(4-methyl-l-piperaisinyl)valeryl J^phenoxathiin, 2,8-Bis /"5-(4-methylpiperidino)valeryl_7phenoxathiin, 2,8-Bis f 5-(4-propylpiperidino)valeryl_2'phenoxathiin, 2,8-Bis £ 5-py^r;colidinovaieryl)phenoxathiin,

2,8-Bis(9-morpholinovaleryl)phenoxathiin,

2,8-Bis/*5-(ir-methyloyolohexylamino)valeryl J pkenoxathiin, und

2,8-Bis(3-diallylaminovaleryl)phenoxathiin,

Beispiel 131

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Hartgelatinekapseln wird wie folgt dargestelltι

Pro Kapsel

(a) 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)

phenoxathiin 200 mg

(ι) Talk 35 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieh geleitet und gut yermischt wurden. Das Pulver wurde anschließend in Hartö'eleifciriekapseln Kr. 0 mit einer lettofüllung von 235 mg pro Kapsel gefüllt*

Beiopiel .14;

Kin Jjüiapiel für die Zusammensetzung von 'Datierten wird

209883/1226

m_SPecTED

wie folgt hergestellt:

Pro Tablette

(a) 2,8-Bis (5-.piperidinovaleryl) phen-

-♦ oxathiin 100 mg

(b) Weizenstärke 15 mg

(c) Lactose 33,5 og

(d) Magnesiumstearat 1,5 mg

Herstellung:: Durch Vermischen von Lactose mit der Stärke und der granulierten -tärkepaste erhaltene Granalien wurden getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die je I50 mg wogen.

Beispiel 15:

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Pillen wird wie folgt dargestellt:

Pro	Pille	mg
100 mg	mg
90
10

(a) 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)phenoxathiin

(b) Stärke, Mais

(c) Flüssige Glucose

Die Pillen wurden hergestellt, indem der Wirkstoff mit der Stärke vermischt und anschließend flüssige Glucose unter sorgfältigem Kneten zugesetzt wurde, wobei eine plastische

209883/1226

Masse entstand. Die Pillen wurden anschließend aus der plastischen Pillenmasse herausgeschnitten und geformt.

Beispiel l6t

Ein Sirup, der 2 Gew.-^ 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)phenoxathiin pro Volumen des Sirups enthielt, wurde nach üblichen pharmazeutischen Verfahren gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

Q-ramm

(a) Feinteiliges 2,8-Bis(5-piperidino-

valeryl)phenoxathiin 2,0

53,3 0,25

0,4 0,02

0,04 1,5

	Saccharose
(c)	Chloroform
(1)	Natriumbenzoat
(β)	Methyl-p-hydroxybenzoat
(f)	Vanillin
(β)	Glycerin
(h)	Gereinigtes V/asser ad 100,0 ml
Beispiel 17«

2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)phenoxathiin wurde mit Sojabohnenmehl gemischt, um ein Tierfutterkonzentrat herzustellen, das 10 g der Phenoxathiinverbindung pro 454 g &^e& mit Heil mitteln versehenen Putters enthielt. Das Konzentrat wurde anschließend mit einer gemischten Getreideration verdünnt, wobei ein mit Heilmitteln versehenes Futtermittel mit 50 mg Phenoxathiin peo 454 g dieses Futtermittels erhalten wurden.

20 9 8 # 3/

Beispiel 18t

Die folgende Formulierung ist ein Beispiel für ein Staubpulver.

pro kg

(a) 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)-phenooxathiin 20 g

(b) Silica-Aerogel 980 g

Das Pulver wurde durch inniges Vermischen der Bestandteile hergestellt. Das Gemisch wurde anschließend in Medizinbehälter gebracht.

Beispiel 1?ι

ι Alß Beispiel für eine Zusammensetzung für eine parentera- ! Ie Injektion dient die folgende wässrige Emulsion,

Jeder al

enthält Bestandteile Men^e

50 ng 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)phen^f oxathiin 1,000 g

100 mg PolyoxyäthylenBorbitanmönooleat 2,000 g j 0,0064 mg Natriumchlorid 0,128 g

faeeer für Injektion ad 20,000 ml

Das Präparat des Beispiels 19 wurde hergestellt, indem man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Injektionswasser löste, daß Polyoxyäthyleneorbitanmonooleat mit dem Phenoxathiin mischte, den Wirkstoff und das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit einer

2098B3/1226 original inspected

ausreichenden Menge der Lösung von Natriumchlorid in Wasser versetzte, um 20 ml zu erhalten, das Gemisch schüttelte und anschließend 20 Minuten bei 110 0 und einem Druck von 2,05 kg/cni in einem Autoklaven hielt. Das Präparat kann für eine Mehr fachdosierung in eine einzige Ampulle oder in 10 oder 20 Ampullen für Einzeldosierungen gefüllt werden.

Die Beispiele 20 bis 27 stellen antivirale in-vivo-Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffen dar. In jedem der Beispiele waren die Verbindungen antiviral wirksam. In den Beispielen zeigt sich die antivirale Wirkung der Verbindungen darin, daß die Durchschnittszeit bis zum Tode bei den behandelten Tieren im Beobachtungszeitraum länger war als bei den Kontrolltieren. Die in den Beispielen verwendeten Dosen der Verbindungen betrugen 10 bis!25O mg pro kg des Körpergewichts das Tieres für jede Verabreichung der Verbindung.

In der Tabelle A ist der Wirkstoff aufgeführt, der jeweils in den Beispielen verabreicht wurde. Obwohl die Überschriften in den Beispielen wohl keiner Erklärung bedürfen, werden einige Überschriften im folgenden erläutert. Die "Infektion" (challenge), d.h. die Inokulierung mit einem Virus war im allgemeinen für alle unbehandelten Tiere, d.h. Kontrolltiere in dem Versuch tödlich. " Zeit bis zum Tode" bezieht sich stuf die durchschnittliche Zeit bis zum Tode bei den unbehandelten Tieren. Die "Behandlung" war prophylaktisch oder Therapeutisch oder beides. Der Ausdruck "Volumen" bezieht sich auf das Volumen des Präparats, das pro Dosis verabreicht wurde, das den Wirkstoff, gelöst in sterilem Wasser und 0,15 $ ilydroxyäthylcellulose enthielt. Die Kontrolltiere erhielten eine aumulierte Dosis mit dem gleichen Volumen des Vehikels, das keinen Wirkstoff enthielt. Die Abkürzung "STB¹! bedeutet

209883/1226 _eDprT

OHMN AL WSPECi

das Überlebenszeit-Verhältnis, das berechnet wurde, indem man die Durchschnittszeit bis zum Tode der behandelten Tiere während des Beobachtungszeitraums durch die Durchschnittszeit bis zum Tode der Kontrolltiere dividierte. Die Wirkung der Verbindung in den Beispielen wird weiter beispielsweise durch niedrig, mittel, hoch usw. charakterisiert. Ein. Überlebenszeit-Verhältnis (STß) von weniger als 0,90 zeigt an, daß die Verbindung toxisch war} ein Verhältnis von 0,90 bis 1,09 zeigt an, daß sie keine Wirkung hatte} ein Verhältnis von 1,10 bia 1,19 zeigt eine schwaohe oder niedrige Wirkung an; ein Verhältnis von 1,20 bis 1,29 zeigt eine mittlere Wirkung an und ein Verhältnis von 1,30 und mehr zeigt eine hohe Wirkung an.

Tabelle Aj

Beispiele 20 und 21 j 2,8-Bis(5-piperidinovaleryl)phenoxathiin, Beispiel 22:

Beispiel 23 und 24»

2,7-Bis(2-diäthylaminoaoetyl)phenoxathiindihydrochlorid,

2,7-Bis(3-diäthylaminopropionyl)phenoxathiindihydrochlorid,

Beispiel 25« 2,8-Bis(4-piperidinobutyryl)phenoxathiin, Beispiel 26 und 2Jt 2,7-Bis(4-piperidinobutyryl)phenoxathiin.

209881/122B

O (O OO CO

CO

	Beispiel 20	Beispiel 21	Beispiel 22
VIRUS .	Encephalomyocarditis	Enc e phalomyo cardit i s	Encenphalomyocarditis
Art	RKAj Picornavirus	MAj Picornavirus	RHA; Picornavirus
Infektion	10 LD₅₀	10 LD-	5 LD₅₀
Weg	subcutan	subcutan	subcutan
Zeit bis-zum Tod	4,5 Tage	4,5 Tage	4,5 Tage
Beobachtungszeit	9 Tage	9 Tage	9 Tage
Tier	Mäuse	Mäuse	Mäuse
Gewicht	12-15 g	12-15 g	12-15 g
Anzahl in der behan
delten Gruppe	10	9	10
Anzahl in Kontroll
gruppe .	20	20	20
Behandlung	propylaktisch und	prophylaktisch und	propylaktisch und
	therapeutisch	therapeutisch	therapeutisch
Dosis	10 mg/kg	50 mg/kg	250 mg/kg
Weg	subcutan	oral	subcutan
Volumen	0,25 ml	0,25 ml	0,25 ml
Zeit vor Infektion	28, 22, 2 Stunden	28, 22, 2 Stunden	28, 22, 2 Stunden
Zeit nach Infektion	2 Stunden	2 Stunden	2 Stunden
Ergebnisse
STR	1,60	1,20	1.51

V»

cn

O CO OO

Virus

Art Infektion

'«< eg Zeit "bis zum Tod Beobachtungszeit

Beispiel

Encephalomyocarditis

RUA; 12 L

Picornavirus

subcutan 4,5 Tage 9 Tage

Tier Mäuse

Gewicht j 12-15 Anzahl in der behandelten Gruppe Anzahl in Kontroll-j gruppe j

Beispiel 24

Encephalomyocarditis

RHA} PicornaTirus 12 LD₅₀

subcutan 4,5 Tage 9 Tage

Beispiel

Mäuse 12-15 g

I 10
20

Behandlung

I prophylaktisch

Dosis Weg Volumen Zeit vor Infektion Zeit nach Infektion !

50 mg/kg

subcutan

0,25 ml

28, 22, 2 Stunden

prophylaktisch

250 mg/kg oral
0,25 ml 22 Stunden

Ergebnisse

1,87

1,18

Encephalomyocarditis

RHA; PicornaTirus 12 LD₅₀ subcutan 4,4 Tage 9 Tage

Mäuse 12-15 g

ro ι

prophylaktisch und therapeutisch 10 mg/kg subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 Stunden 2 Stunden

1,4;

CD CO (XSr

	Beispiel 26	Beispiel 27
Virus	Encephalomyoearditis	Encephalomyoearditis
Art	BHA; Pi c ornavirus	EITA; Pi c ο rna virus
Infektion-	12 ItDc_n	12 LDc_n
ϊϊ eg	subcutan	subcutan
Zeit bis zum Tod	4,4 Tage	4t4 Tage
Beobachtungszeit	9 Tage	9 Tage
Tier	Mäuse	Mäuse
Gewicht	12-15 g	12-15 g
Anzahl in der be
handelten Gruppe	10	10
Anzahl in Kontroll
gruppe	20	20
Behandlung	prophylaktisch und	prophylaktisch und
	therapeutisch	therapeuti s ch
Dosis	10 mg/kg	50 mg/kg
Vi eg	suboutan	oral
Volumen	0,25 ml	0,25 ml
Zeit vor Infektion	28, 22, 2 Stunden	28, 22, 2 Stunden
Zeit nach Infektion	2 Stunden	2 Stunden
Ergebnisse
STR⁺	1,34	1,11

Überlebenszeit-Verhältnis

O CD

Claims

Patentansprücheι

Wasserstoffatom» einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem die Vinylbindung nicht in der 1-Stellung der Alkenylgruppe ist, bedeuten, oder

(b) den Rest -H. X j ^tei äem ^{x ein} Sauerstoffatom oder

eine NR^-Gruppe und r4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, O

Il

daß sich einer der -C-A-Y -Reste in der 2-Stellung des tri-

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cyclischen Ringsystems und der andere in der 7- oder 8-Stellung "befindet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß jedes Y den Rest ,

bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Y den Rest

bedeutet.
5. 2_J,7-Bis(diäthylaminoacetyl)phenoxathiin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2_;und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 2,7-Bis(3-diäthylaminopropionyl)phenoxathiin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2,-und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(i) ein Bis( (J -halogenalkanoyl)phenoxathiinderivat der allgemeinen Formels

205883/1276

C-A-HaI

in der A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung¹ hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einer Aminverbindung der Formel

YH
in der Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt,

(il) oder v/enn eine Verbindung der Formel' I, bei der A eine Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, er wünscht ist, ein Bisamid von Phenoxathiin der allgemeinen Formel

in der Ir und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen nie deren Alkylrest oder HR R zusammen einen gesättigten hetero-

2 0 9 8 0 3/1226

- 57 -

cyclischen Rest bedeuten, mit einem Grignard-Reagens der Formel

Xiäg (CH₂)_pY

in der X ein Chlor- oder Bromatom, ρ eine ganze Zahl von 3 "bis 6 und Y einen wie vorstehend definierten Rest, mit Ausnahme derjenigen, bei denen ein Wasserstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten, umsetzt,

(ill) oder wenn eine Verbindung der Formel I, bei der A eine -CHpCHp-Gruppe und Y einen wie vorstehend definierten Rest, mit Ausnahme derjenigen, bei denen zwei Wasserstoffatome an das Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten, erwünscht ist, ein Diacetylphenoxathiin der allgemeinen Formel

mit einem Amin der Formel

YH

in der Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, in Gegenwart

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you Formaldehyd umsetzt,

8* Pharmazeutisches Präparat sur Bekämpfung von Virusinfektioaan, enthaltend eine Verbindung dar allgemeinen Formel

in der A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen bedeutet und jedes Y

pi

la; den Rest -Il _? , bei dem K und Ά jeweils ein Wasser-

Ii

stoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen s einen Cycloalkylrest mit J bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen, bei dem die Vinylbindung nicht in der l-Stelltiag der Alkenylgruppe ist, bedeuten, oder 3

ι (b) den Rest -N (CH₉). , bei dem η eine ganze Zahl von 4 bis 6 und Ir ein Wasserstoffetom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dt a.n jedas Kohlenstoffatom des heterocyclischen Restes gebunden sain kann, bedeuten · oder

(c) den Rest -N X, bei dem X ein Sauerstoffatom oder

4 4

eine Gruppe ΕΉ7 bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein

niederer Alkylrest mit 1 bie 4 Kohlenstoffatomen ist,

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ORIGINAL INSPECTED

- 59 und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

9· Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungseinheitsform eine wesentliche Menge eines pharmazeutisch verträglichen Trägers und etwa 2 mg tis etwa 3 g der Verbindung enthält.

Pur: Richardson/i- Merrel Ine

Dr,H.J?Wo!i

Rechtsanwalt

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