DE2233223A1

DE2233223A1 - Dibasische ester und amide des xanthens und xanthons

Info

Publication number: DE2233223A1
Application number: DE2233223A
Authority: DE
Inventors: Albert Anthony Carr; Robert Willerton Fleming; Arthur Dewitt Sill
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1972-07-06
Publication date: 1973-02-01
Also published as: GB1350520A; US3859307A; CH587838A5; NL7209761A; FR2145717B1; IL39725A; FR2145717A1; IL39725A0; CA976962A; JPS5725553B1

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DtPL-CHEM. WALTER BEIL

5. Juli 1372

Di?. Jljfi. W-'.::}-,.\. H.-J. WOLFF EiR. J U Ä. iiv'S Lei BEIL

023 FP A ·-! R ? . '- T λM MAI N - HOCHSf

Unsere IMr. 17 977

Richardson-MerrellIne. lew York, Ii. Y., V. St. A.

Dibasische Ester und Amide des Xanthens und Xanthons

Die Erfindung betrifft neue dibasische Ester und Amide des Xanthens und Xanthons, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören sowohl die basische Form als auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Form^ wobei sich die basische Form durch die Formel

C-Y-A-N:

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darstellen läßt, in der Z ein Sauerstoffatom oder EU und R und R Wasserstoffatome, (niedere)-Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkylreste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenyl-

1 2

rests befindet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, N-(nieder)-Alkylpiperazin- oder eine Morpholingruppe darstellen, A einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoifatomen bedeutet und das benachoarte Y und das Aminostickstoifatom durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen trermt und I ein Sauerstoffatom oder die Gruppe J>N-R darstellt, in der R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen)-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Wie aus der vorstehenden Formel I ersichtlich ist, kann jede basische Nebenkette, d.h. der Rest

Il

an das tricyclische Ringsystem gebunden werden, indem jedes der 4 Wasserstoffatome an dem benzöiden Ring, an den der Rest gebunden ist, ausgetauscht wird. Einer der Reste kann sich also in je " "r· Stellung von 1 bis 4 des tricyclischen Ringsystems und der andere in jeder Stellung von 5 bis 8 befinden„ Vorzugsweise befindet sich eine der basischen Nebenketten in 2-Stellung und die andere in 7-Stellung des tricyclischen Ringsystems.

Jeder der Alkylenreste, die in der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel I .durch "A" dargestellt werden,

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ist ein Alkylenrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, der entweder gerad- oder verzweigtkettig sein kann und sein benachbartes Y durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen von dem Aminostickstoffatom trennt. Somit befinden sich der Rest Y und das. Amino- . stickstoffatom nicht an demselben Kohlenstoffatom des Alkylenrests. Alle durch A dargestellten Alkylenreste können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind diese Reste gleich. Zu den durch A dargestellten Alkylenresten gehören beispielsweise/1,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 2-Methyl-1,4-butylen, 2-Äthyl-1,4-butylen, 3-Methyl-1,5-pentylen, · 2,2-Dimethyl-i,5-pentylen und ,dergl. Vorzugsweise ist A ein Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Jeder Aminorest, d. h. der Rest -3J ₉ der Formel I,

■ T? kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Amino-

1 2 ·

rest sein. Jedes R und R bedeutet jeweils ein Wasserstoff atom, einen (niederen)-Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in·der 1-Stellung des Alkenylrestes

1 2

befindet, oder R und R bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Rest.

12
Zu den durch R und R dargestellten Cycloalkylresten gehören beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,

1 2 Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste. Stellen R und R Alkenylreste dar, befindet sich die Vinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrests. Zu den durch

1 2

R und R dargestellten Alkenylresten gehören beispielsweise Allyl-, 3-Butenyl- oder 4-Hexenylreste und dergl.

12 Beispiele für heterocyclische Reste, die durch R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, dargestellt werden, sind verschiedene gesättigte

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monocyclische heterocyclische Reste wie diejenigen,
die den Di(nieder)-alkylaminoresten auf dem Arzneimittelgebiet im allgemeinen äquivalent sind, z. B. Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N(nieder)-Alkyl-

piperazinreste, wie N-Methylpiperazin-, N-Äthylpipera-

1 2

zinreste und dergl. Alle Reste R und R können gleich

1 oder verschieden sein. Vorzugsweise sind'alle Reste R

und R gleich. Die Aminoreste sind vorzugsweise tertiäre Aminoreste, wie Di(nieder)-alkylamino- oder Dialkenyl-

1 2
aminoreste, oder R und R stellen zusammen mit dem

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin-, Piperidin-, W-(nieder)-Alkylpiperazin- oder Morpholinreste dar.

Jeder Rest Y in der Formel I kann ein Sauerstoffatom
oder den Rest ^>H-R darstellen, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen)-Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom.

Der hier gebrauchte Ausdruck (niederer)-Alkylrest oder (niederer)-Alkoxyrest betrifft Reste mit 1 bis 6, vorzugs-

1 weise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu den durch R und R dargestellten (niederen)-Alkylresten gehören beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- öden? n-Hexylreste
und dergl.

Aus der allgemeinen Formel I und der dazugehörigen Erläuterung ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen (a) Xanthen- oder Xanthonester oder (b)
Xanthen- oder Xanthonamide sein können, die sich mit
den nachstehenden Formeln darstellen lassen:

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(a)

R⁴-. R³'

sN-A-O-C

-Ο-Α-Γίί

(b)

-R^a

12

wobei R, R , R , Z und A die vorstehend für die Formel I genannten Bedeutungen besitzen.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören beispielsweise Bis-(3-diäthylaminopropyl)-*9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat-dihydrochlorid, Bis-(3-diäthylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylatdihydroehlQrid, Bis-(3-di-nbutylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid, Bis-(3-di-n-rbutylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid, Ν,Ν'-Bis—(3-di-n-butylaminopropyl)-*9-OXOxanthen~2,7-dicarboxainid, N,N' -Bis (3-di-nbutylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxamid, Bis^(3-piperidinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-pip.eridinopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(5-dimethylamino-2,2-dimethylpentyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(5-dimethy_lamino-2,2-dimethylpentyl)-xanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-dicyclohexylaminopropyl)· 9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-allylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-morpholinopropyl)-9-oxoxanthen-S^-diearboxylat, H,U'-Bis-(3-pyrrolidinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid und U,N' -Bis-'{"3- ■

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(n-methylpiperazino)-propyl ] -Si-oxoxanthen-^jT-dicarboxamid, N,N^f-Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-Έ,Έ'-dimethylxanthen-2,7-dicarboxamid, I,N'-Bis-(tert.-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxamid, Bis-(3-diäthylaminopropyl)-xanthen-1,8-dicarboxylat sowie Bis-(3-dibutylaminopropyl)-xanthen-4,5-dicarboxylat.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen sind Salze geeigneter anorganischer oder organischer Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Br cn:- wasserstoifsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Karbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsr'ure, Milchsäure, Brenztraubensäure,'Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Apfelsäure, Weint·;'."ure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure,' Hydroxyben zoesäure ,Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesaure und dergl., oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure und dergl. Mono- und disaure Salze können gebildet werden, und die Salze können hydratisiert oder wasserfrei sein.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen "Verbindungen zur Inaktivierung oder Hemmung einer großen Zahl von Viren geeignet sind und .daher als antiviräle Mittel verwendet werden können. Diese Verbindungen sind bei einem Wirt zur Verhinderung oder Hemmung von charakteristischen viralen Krankheitssymptomen durch eine große Zahl von Anwendungsverfahren und Präparaten wirksam. Zur Erzielung der antiviralen Wirkung können sie so verabreicht werden, daß ein Wirt oder ein Wirt und ein Virus mit den Wirkstoffen in Berührung gebracht wird. Dies geschieht dadurch, daß man den Wirkstoff auf den Wirt aufbringt oder mit demselben in Kontakt bringt oder den Wirkstoff an den Wirt einfach verabreicht. Dies kann vor der Virusinfektion, d.h. prophylaktisch, oder auch nach

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der Infektion, -also therapeutisch erfolgen. So wird bei lebensfähigen biologischen Wirten, die mit den Wirkstoffen behandelt wurden, die Vermehrung der Viren gehemmt, wenn der Wirt vor oder nach der Behandlung mit solchen Wirkstoffen infiziert wird. Auch die Verabreichung der Wirkstoffe an ein Wirttier auf verschiedenen Wegen vor oder nach der Infektion mit einem Virus verhindert oder hemmt die Vermehrung des Virus und die Entwicklung der verschiedenen Krankheitszustände, die für das bestimmte Virus charakteristisch sind. Unter dem Ausdruck "Infektion" versteht man einfach das Befallenwerden des Wirts von einem pathogenen Virus. Unter dem Ausdruck "Wirt¹¹ versteht man ein lebensfähiges biologisches Material oder intakte Tiere, die in der Lage sind, die,Bildung von Interferon anzuregitiNund die Vermehrung eines Virus unterstützen können. Der Wirt iat^orzugsweise ein Tier, ^insbesondere ein Warmblütler oder Säugetier^. ^ Wirte "für verschiedene Viren sind beispielsweise lebensfähige biologische Materialien wie sie zur Herstellung von Vaccinen verwendet werden, beispielsweise Gewebekulturen der Niere, Lunge, Amnionzellen, Embryos, beispielsweise Küken-Allantoisflüssigkeit (chick allantoic fluid) und verschiedene Tiere wie beispielsweise Warmblütler wie Vögel und Säugetiere einschließlich Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Rennmäuse (gerbils), Frettchen (ferrets) und dergl. ■

Die Wirkungsweise der Wirkstoffe ist nicht genau festgelegt. Unter anderem regen die Wirkstoffe die Bildung von Interferon an, wenn der Wirt mit diesen Wirkstoffen behandelt wurde. Interferon ist eine bekannte antivirale Substanz, die zur Hemmung der Vermehrung von Viren in der Wirtzelle beiträgt. Einige Viren, die gegen eine Vermehrungshemmung durch Interferon empfindlich sind, sind in der Monographie Hörsfall and Tamm "Viral and Rickettsial Infections of Man", vierte Auflage (1965), J.B. Lippencott Company, Seite 328-329 aufgeführt.

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Die erfindungsgemaßen Verbindungen können an Tiere wie Warmblütler und insbesondere Säugetiere verabreicht werden, um Infektionen durch Picornavirus, z.B. Encephalomyocarditis, Myxovirus, z.B. Influenza Ap (Jap/305), Arbovirus, z.B. Semliki forest, Herpesvirus, z.B. Herpes simplex, und Pockenvirus, z.B. Vaccinia IHD, zu verhindern oder zu hemmen. Bei Verabreichung vor der Infektion, d.h. bei prophylaktischer Verabreichung, erfolgt ■ die Verabreichung vorzugsweise 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Tiers mit einem pathogenen Virus. Bei therapeutischer Verabreichung zur Hemmung der Infektion erfolgt die Verabreichung vorzugsweise etwa einen bis zwei Tage nach der Infektion mit dem pathogenen Virus,

Die verabreichte Dosis hängt von dem Virus, für den die Behandlung -oder Prophylaxe erwünscht ist, der Art des Tieres, seinem Alter, der Gesundheit, dem Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art der sonstigen Behandlung, falls eine erfolgt, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt im allgemeinen beispielsweise weniger als etwa 0,1 bis mehr als etwa 500 mg pro kg des Körpergewichts. Dosen der zu verabreichenden Wirkstoffe sind beispielsweise intravenös 0,1 bis etwa 10mg/kg, intraperitoneal 0,1 bis etwa 50 mg/kg, subcutan 0,1 bis etwa 250 mg/kg, oral 0,1 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise 1 bis etwa 250 mg/kg, bei intranasaler Instillation 0,1 bis etwa 10 mg/kg und bei einem Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg/kg des Körpergewichts des Tiers.

Die neuen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern wie Feststoffen in Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung und für Injektionen, oder als flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergl. für parenterale Ver-

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abreichung verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs in jeder Dosis ist in der Regel je nach der Art der Dosierungseinheit, der Art des Tieres und seinem Gewicht verschieden. Jede Dosis kann weniger, als 2,0 mg bis mehr als 3 g des Wirkstoffs in einer wesentlichen Menge eines nicht toxischen pharmazeutischen Trägers, der für orale Verabreichung: und für lokale, buccale und parenterale Applikation geeignet ist, enthalten.

Die pharmazeutischen Träger können eine sterile Flüssigkeit wie,,V/asser und Öle, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels, sein. Beispiele für Öle sind Erdöle, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle, beispielsweise Erdnußöl, Soj'abohnenöl, Mineralöl, Sesamöl, und dergl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösungen, wässrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyäthylen glycol als flüssige Träger insbesondere für Injektionslösungen bevorzugt. Sterile Injektionslösungen wie Kochsalzlösungen, beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen enthalten in der Regel etwa 0,5 bis 25 %, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in der Zu

V/ie vorstehend erwähnt, kann die orale Verabreichung in geeigneten Suspensionen oder einem Sirup erfolgen, in denen der Wirkstoff in der Regel etwa 0,5 bis 10, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew.-% ausmacht*. Der pharmazeutische Träger kann ein wässriges Vehikel wio ein aromatisches Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Scnleim sein; auch können Suspendiermittel zur Viskositätskontrolle wie Magnesiumaluminiumsilikat, Carboxymethylcellulose und dergl. sowie eine Puffersubstanz, Konservierungsmittel etc. verwendet werden.

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Die Wirkstoffe können auch in Tierfütter oder in das Trinkwasser für Tiere eingemischt werden. In den meisten Fällen wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die etwa 0,0001 bis 0,1 Gew.-% des gesamten Gewichts der Futteraufnahme ausmacht. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew.-% verwendet. Die Wahl des bestimmten Futters ist in der Technik bekannt und hängt von dem Tier, den wirtschaftlichen Bedingungen, dem vorhandenen natürlichen Materialien und der Art des gewünschten Effekts ab.

Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate eingemischt werden, die zur Herstellung und zum Verkauf an

.oder

LandwirteN Schlachtviehzüchter als Zusatz zu dem Tierfutter in geeigneten Mengen geeignet sind. Diese Konzentrate enthalten in der Regel etwa 0,5 bis etwa 95 % des Wirkstoffs, gemischt mit feinteiligen Feststoffen, vorzugsweise Mehl aus Weizen, Mais, Sojabohnen und Baumwollsamen. Je nach dem Empfängertier kann das feste Streckmittel gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullererde, Austernschale und dergl. sein. Feinteiliger Attapulgit und Bentonit können ebenfalls verwendet werden.

Die Futtermittel und Futterkonzentrate können zusätzlich noch andere Komponenten von Futterkonzentraten oder Tierfuttermitteln enthalten. Weitere wichtige Zusätze sind Proteine, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Minerale, Antibiotika und dergl.

Zur Verwendung als Aerosole können die Wirkstoffe in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen mit gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan etc. mit den üblichen Adjuvantien wie Golösungsmitteln und Netzmitteln je nach Bedarf oder Wunsch eingebracht werden.

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Typische oberflächenaktive Mittel (Kirk and Othmer, Encyclopedia of Chemical Terminology, 1954, Band 13» Seite 513), insbesondere Emulgier- und Dispergiermittel, die für die erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden können, sind beispielsweise Fettalkoholsulfate wie Natriumlaurylsulfat, aliphatische oder aromatische Sulfonate wie sulfoniertes Rizinusöl, und nicht-ionische Arten von Emulgier— und Eispergiermitteln wie die Alkylpolygly-coläther mit hohem Molekulargewicht, wie z. B. Dodecylpolyglycoläther mit etwa 25 bis 75 Kohlenstoffatomen.

Eine geeignete Form der Verabreichung der erfindungs-; gemäßen Verbindungen (Wirkstoffe) ist die parenterale Verabreichung beispielsweise von normalerweise flüssigen injizierbaren Präparaten, die zur intramuskulären.oder ■subcutanen Verabreichung geeignet sind. Bei solchen Präparaten kann die Menge des Wirkstoffs etwa 0,05 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparats betragen. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum zu reduzieren oder auszuschalten, können die parenteralen Präparate nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie diejenigen mit einem _iHLB (hydrophillipophiles Gleichgewicht) von etwa 12 bis 17 enthalten. Solche Formulierungen können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in herkömmlichen flüssigen pharmazeutischen Trägern, z.B. sterilen Flüssigkeiten wie V/asser, Kochsalzlösungen, und wässrigen Dextrose- (Glucose) und ähnlichen Zuckerlösungen sein. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in der Formulierung kann etwa 5 bis 15 Gew.-% der.Formulierung betragen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, entweder in der Form der Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, in solchen Formulierungen kann, wie vorstehend erwähnt, in weiten Grenzen schwanken, d.h. von

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0,05 bis 20 Gew.-% der Formulierung. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff in Form der Base vor. Die restlichen Bestandteile solcher Formulierungen können normalerweise flüssige pharmazeutische Träger, z.B. physiologische Kochsalzlösungen, entweder allein oder in Verbindung mit herkömmlichen Exzipientien für injizierbare Präparate sein. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges oberflächenaktives Mittel mit dem vorstehend genannten HLB oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln mit dem angegebenen HLB sein. Es können beispielsweise folgende oberflächenaktive Mittel verwendet werden:

(A) Polyoxyathylenderivate von Sorbitanfettsäureestern, wie die TWEEN-Reihen von oberflächenaktiven Mitteln, z.B. TWEEN 80 und dergl. (Handelsprodukte der Atlas Powder Company, U.S.A.)_r (B) hochmolekulare Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, hergestellt durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol, z.B. PLUROWIC P-68, (Handelsprodukt der Wyandotte Chemical Company). Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist Polysorbat 80, U₀S.P., ein Polyoxyäthylensorbitanmonooieato

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einer Vielzahl von Verfahren einschließlich der nachstehend wiedergegebenen Verfahren herstellen:

1. A. Eine Xantlien- oder Kanthondicarbonsäure oder deren reaktionsfähiges Derivat, wie z.B. ein Säurehalogenid, Azolid oder Ester der Formel

C-W

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in der Z ein Sauerstoffatom oder H₂ und W einen Hydroxyrest, ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein Azolid oder einen niederen Alkoxyrest, wie einen Methoxy- oder Äthoxyrest, bedeuten, wird mit einem Aminoalkanol oder einem Aminoalkylamin der Formel

H-Y-A-N c

■ ' ^R

umgesetzt, in der Y ein Sauerstoffatom oder den Rest ^>N-R bedeutet, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen)-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, A einen Alkylenrest mit

4 5 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und R und R-(niedere)-Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Yinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrests befindet, oder

4 5 -

R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der einem Di(nieder)-alkylaminorest auf dem Arzneimittelgebiet im allgemeinen äquivalent ist.

B. Die Veresterung wird dadurch erreicht, daß man die Xanthen- oder Xanthondicarbonsäure, in der das W der vorstehenden Formel einen Hydroxyrest bedeutet, sich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und unter Verwendung allgemein üblicher Methoden zur Entfernung des Wassers aus dem-Reaktionsmedium mit dem entsprechenden Aminoalkanol umsetzen läßt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Isopropanol, Dioxan, Toluol und dergl. Die Reaktion läßt sich durch anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder

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durch bestimmte organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, katalysieren. Zu den Methoden, mit denen das Wasser aus dem Reaktionsmedium entfernt werden kann, gehört beispielsweise die Verwendung von Wasserabführmitteln, wie z.B. die Carbodiimide, oder die azeotrope Wasserentfernung. Die Reaktion läuft bei Temperaturen im Bereich von 100 - 250 C je nach dem Lösungsmittel und dem Katalysator in 6 bis 72 Stunden ab.

C. Vorzugsweise läßt sich die Veresterung dadurch erreichen, daß man das Säurehalogenid, in dem das .W der vorstehenden Formel ein Halogenatom bedeutet, sich mit dem entsprechenden Aminoalkanol umsetzen läßt. Die Ester der vorliegenden Erfindung lassen sich in einer Vielzahl inerter Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperatur- und Reaktionszeitenbereiches herstellen. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran und die aromatischen Lösungsmittel wie Benzol und Toluol. In Chloroform ist die Reaktion bei einer Temperatur von 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels im allgemeinen innerhalb einer Stunde abgeschlossen, obwohl die Reaktionszeit im Bereich von 15 Minuten bis 3 Tage liegen kann. In der gleichen Weise können die Amide der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, wobei man das Xanthen- oder Xanthondisäurehalogenid sich mit dem entsprechenden Aminoalkylamin umsetzen läßt. Reaktionsbedingungen, bei denen Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt und 2 bis 18 Stunden lang auf Rückf-lußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt wird, werden bevorzugt.

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D. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Transveresterung hergestellt werden, wobei man einen (niederen) Alkoxyester -der Xanthen- oder der Xanthondicarbonsäure, in der W beispielsweise einen Methoxy- oder Äthoxyrest in der vorstehenden Formel darstellt, sich unter geeigneten Bedingungen mit dem entsprechenden Aminoalkanol umsetzen läßt. Diese Reaktionsart wird durch alkalische oder saure Katalysatoren katalysiert und ist reversibel. Die erfindungsgemäßen Verbindung gen können dadurch hergestellt werden, daß man das Gleichgewicht sich durch Entfernen der niederen Alkanolkomponente oder, durch Verwendung eines großen Aminoalkanolüberschusses verlagern läßt. Vorzugsweise wird die Reaktion in der Art durchgeführt, daß man die niedere Alkanolkomponente mit einem alkalischen Katalysator entfernt. Das niedere Alkanol läßt sich durch direktes Destillieren oder durch Destillieren mit einem geeigneten Lösungsmittel entfernen. Als alkalische Katalysatoren eignen sich Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Alkali-nieder-Alkoxide, wie Hatriummethoseid oder Natriumäthoxid, Alkaliamide, wie Lithiumoder Natriumamid, und dergl. Als Lösungsmittel eignen sich solche Lösungsmittel, die mit dem niederen Alkanol ein azeotropes Destillationsgemisch bilden, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder ein Lösungsmittel, das bei einer höheren Temperatur als das Alkanol siedet, so daß sich das Alkanol durch Destillation bei einer Temperatur unterhalb des Siedetemperaturbereiches des.Lösungsmittels entfernen läßt. Die Amide der vorliegenden Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, daß man den niederen Alkoxyester der Xanthen- oder Xanthondicarbonsäure sich unter den gleichen Bedingungen wie für die

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Ester mit dem entsprechenden Aminoalkylamin umsetzen läßt.

E. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch herstellen, indem das Xanthen- oder Xanthondicarbonsäureazolid 1 bis 24 Stunden lang bei Temperaturen von 25 - 175⁰C mit oder ohne ein aprotisches Lösungsmittel mit einem Diamin oder einem tert.-Aminoalkohol und einer katalystischen Menge eines Alkoxids umsetzt. Typische, verwendbare Azolide sind beispielsweise Imidazolide, 1,2,3-Triazolide und dergl.

2. Die Ester der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man die Xanthen- oder Xanthondicarbonsäure oder deren aktiviertes Salz sich mit einem Aminoalkylhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Isopropanol, umsetzen läßt. Der Aminoalkylteil des Reaktionsteilnehmers ist der gleiche wie vorstehend in 1A, Die Reaktionsbedingungen können in Gegenwart oder Abwesenheit einer aktivierenden Gruppe, wie anorganischen Kationen, z.B. Natrium oder Silber, oder organischen Aktivatoren, wie-z.B. Benzyltrimethylammoniumchiorid, innerhalb eines Temperaturbereichs von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zwischen 6 bis 72 Stunden variieren. Diese Aktivatoren .können in stöchiometrischen oder katalytischen Mengen vorliegen. Da die Reaktionszeit mit diesen Aktivatoren erheblich reduziert wird, wird vorzugsweise unter Bedingungen gearbeitet, bei denen eine katalytische Menge Benzyltrimethylammoniumchlorid eingesetzt und die Reaktion 6 bis 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur des Isopropanols durchgeführt wird.

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3. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können stellt werden, indem man einen nach üblichen Verfahren hergestellten Xanthen- oder Xanthon-w-halogenalkyldiester oder ein nach üblichen Verfahren hergestelltes Xanthen- oder Xanthon-tw-halogenalkyldiamid der Formel

HaI-A-Y

in der Z, Y und A die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, sich mit einem Amin der Formel

6 7
in der R und R (niedere) Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der einem Dialkylaminorest im allgemeinen äquivalent ist, umsetzen läßt. Der Xanthen- oder Xanthon-w-halogenalkyldiester und das Xanthen- oder Xanthon-w-rhalogenalkyldiamid können hergestellt werden, indem man ein Xanthen- oder Xanthondicarbonylchiorid mit einem w-Halogenalkanol oder einem w-Halogenalkylamin in einem geeigneten Lösungsmittel zu den jeweiligen Produkten umsetzt. Das Halogenatom in der vorstehenden Formel ist vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, pie Reaktion wird in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge eines Mittels durchgeführt, durch das die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure wirksam entfernt wird. Als Säure bindende Reagentien eignen sich-wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat, Kaliumbicar-

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bonat oder zusätzliche Äquivalente des Amins. Als Lösungsmittel kommen nichtprotonische organische Flüssigkeiten wie Toluol, Chloroform, Diäthyläther und Dioxan in Betracht. Bedingungen, unter denen sich die Komponenten 3 his 72 Stunden lang bei 50 - 15Q⁰C in Äthanol in Gegenwart von Kaliumiodid umsetzen können, werden bevorzugt.

4. Die sekundären oder primären Aminoderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, vorstehend unter 1 genannten Verfahren hergestellt werden, wenn die Reaktionsfähigkeit der Aminogruppe des Amino alkanols durch Bildung eines Salzes oder vorzugsweise durch Substitution durch einen leicht entfernbaren blockierenden Rest, z.B. einen Trifluoracetyl- oder einen CJarbobenzoxyrest und dergl., in geeigneter Weise blockiert und der blockierte Rest anschließend mit geeigneten Verfahren, wie z.B. schwach saure Hydrolyse oder katalytische Reduktion, entfernt wird.

5. Die primären Aminoderivate der erfindungsgemäßen

1 2 Verbindungen, in denen R und R Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Disäuren in Cyanoalkylderivate der Formel

in der Z, Y und A die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, überführt und diese Cyanoalkylderivate beispielsweise durch Hydrierung über einem Platinoxid- oder Raney-Uickelkatalysator im Verlauf von' 3 bis 73 Stunden bei 25 - 75°C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äthanol oder Essigsäure, bei

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einem Wasserstoffdruck von etwa 4,22 kg/cm oder weniger zu primären Aminoderivaten reduziert» Um die Bildung von sekundären oder tertiären Aminen als Nebenprodukten zu verhindern, kann zusammen mit nichtsauren Lösungsmitteln Ammoniak verwandt werden.

6. Andere Verbindungen der Formel I, in der Z ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich durch Oxidation der entsprechenden Xanthenverbindungen herstellen. Die Oxidation kann beispielsweise im Verlauf von 15 Minuten bis 12 Stunden durch Luftoxidation in einer eine katalytische Menge Tetramethylammoniumhydroxid (Triton B) enthaltenden Pyridinlösung durchgeführt werden.

7. Andere Verbindungen der Formel I, in der Z Hp bedeutet-, lassen sich durch Reduktion der entsprechenden Xanthonverbindungen herstellen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung der Xanthonverbindungen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.

Die als Zwischenprodukte erhaltenen Xanthen- and Xanthondicarbonsäur^verbindungen sind beispielsweise aus J. Pharm. Soc. Japan, jjJ3, 462 (1933)» Ber. 44, 852 (1911), Beil. Ji3, 499 und Chemical Abstracts, 37, 374¹ allgemein bekannt.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-diearboxyIatdihydrochlorid

14,2 g (0,05 Mol) Xanthon-2,7-dicarbonsäure wurden mit 150 ml (2,1 Mol) Thionylchlorid und 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Lösung wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und dann wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat, das das Xanthon-2,7-dicarbonsäurechlorid enthielt, wurde mit 17 g (0,13 Mol) 3-Diäthylamino-1-propanol behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 3 Tage lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer 15 %igen Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Lösung wurde mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer HCl in das Dihydrochlorid überführt. Das Produkt wurde mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert und mit Isopropanol/Methanol gereinigt, wobei 8,7 g (29,8 %) Bis-(3-diäthylaminopropyl)· 9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid erhalten wurden; P. 269, 5 - 270,5⁰C

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Beispiel 2

BIs-C 3-di-η-butyl aminopropyl )-9-oxoxanthen—2,7-diearbοxylat-dihydrochiorid

Hack dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 28,4 g (0,1 Mol) Xanthon-2,7—dlcarbonsäure in das entsprechende BisäureChlorid überführt 'Und mit 38 g (G,20 Mol) 3-Bin-buty 1 amino-1-propanol umgesetzt, wobei 9,0-g (12,9 %) des Bihydrochlorids von Bis—(.3-di-n-butylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat erhalten wurden;: F. 222,5 ·

223,5 G- aus Isopropanol.

Beispiel 3

IT,.H ' -Bis-(3-di-n—butylaminopropyl)-9-oxoxanthen—2 ,,7-dicarboxamid

28,4 g (0,1 Mol) Xanthon-2,7-dicarbonsäure wurden mit 200 ml (2,8 Mol) Thionylchlorid und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. ■ Bie erhaltene Lösung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden unter vermindertem Brück bei einer Temperatur unt_er=-60°G entfernt. Bann wurde trockenes Benzol zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde zur Entfernung der letzten Spuren Thionylchlorid auf ecwa die Hälfte ihres Volumens und anschließend zu einem festen Rückstand konzentriert. Bieser Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 37,2 g (0,2 Mol) HjH-Bi-n-butylpropylendiamin, das langsam zugesetzt wurde, behandelt. Hach 5minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Brück entfernt. Bie erhaltene Substanz wurde zwischen Chloroform und einer 5 folgen Hatriumhydroxidlösung verteilt. Bie

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abgetrennte Chloroformschicht und die zwei Chloroforrcwaschlösungen der wäßrigen Schicht wurden vereinigt, ■mit Wasser gewaschen, (über wasserfreiem Magnesiumsulfat) getrocknet und unter vermindertem Druck zu^einem festen Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wurde aus Diäthyläther umkristallisiert,, wobei 17 g (27,4 %) Ή,Έ ^l-Bis(3-d.i-n-butylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid erhalten wurden; F. 89 - 92°C.

Beispiel 4

Bis~( 3-di-n-butylaminopropyl)-xantlien-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid

17,4 g (.0,06 Mol) Xanthen-2,7-dicarbonsäure wurden mit loo'ml (1,4 Mol) Thionylchlorid und 4 Tropfen Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel und das Überschüssige Thionylchlorid wur-den entfernt. Das als Zwischenprodukt erhaltene DisäureChlorid in Benzol-Methylenchlorid wurde mit 24 g (0,13 Mol) 3-Di-n-butylamino-1-propanol umgesetzt, wobei drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwei Tage lang stehengelassen. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und 10 %iger Salzsäure verdünnt.· Die organische Schicht und zwei Methylenchlorid-Waschlösungen der wäßrigen Schicht wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand konzentriert. Dieser wurde mit Isopropanol gereinigt, wobei 12,9 g (29,6 %) Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid erhalten wurden; P. 187,5 190⁰C.

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Beispiel 5

Έ,H'-Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxamid ■ . ^:- ■

Eine alkoholische Lösung des in Beispiel 3 hergestellten Έ ,Έ' -Bis- (3-di-n-butylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamide kann mit einem Palladiumkatalysator zur Hydrierung verwendet werden, wobei das ¥,N^f-Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dlcarboxamid erhalten wird.

Beispiel 6

lach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei nur das 3-Diäthylaminopropanol durch das entsprechende Moläquivalent 3-Piperidinopropanol, 5-Dimethylamino-2,2-dimethylpentanol, 3-Dicyclohexylaminopropanol und 3-Morpholinopropanol ersetzt-wurde, ließen sich die nachstehenden Verbindungen, nämlich das Bis-(3-piperidinopropyl)-9-oxoxantlien-2,7-dicarboxylat-dihydroChlorid, Bis- (5-dimeJbiiylamino-2,2-dimethylpentyl)-9-oxoxanthen-2,7-dlcarboxylatdihydrochlorid, Bis-(3-dicyclohexylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid und das Bis-(3-morpholinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid, herstellen.

Diese Verbindungen wurden durch Reduktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in die entsprechenden Xanthendicarboxylatverbindungen überführt.

Beispiel 7 ',-.-..

Nach dem Verfahren des Beispiels 3y wobei nur das'N,E-Din-butylpropylendiamin durch die entsprechenden Moläquivalente 3-Pyrrolidinopropylamin und 3- (If-Methylpiperazino) -

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propylamin ersetzt wurde, ließen sich die nachstehenden Verbindungen, nämlich das N,N'-Bis-(3-pyrrolidinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid und das N,Ή'-Bis- £3-(N-methylpiperazino)-propyl] -9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid herstellen.

Diese Verbindungen wurden durch Reduktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in die entsprechenden Xanthendicarboxamidverbindungen überführt.

Beispiel 8

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Hartgelatinekapseln wird wie folgt dargestellt:

Pro Kapsel

(a) Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-

" 2,7-dicarboxylatdibydrochlorid 200 mg

(b) Talkum ' 35 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb geleitet und gut vermischt wurden. Das Pulver wurde anschließend in Hartgelatinekapseln Nr. 0 mit einer Nettofüllung von 235 mg pro Kapsel gefüllt.

Beispiel 9

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Tabletten wird wie folgt dargestellt:

Pro Tablette

(a) Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid 100 mg

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Pro'Tablette

(b) Weizens.tärke 15 ag

(c) Lactose · 33*5 mg

(d) Magnesiumstearat . ' 1i5 mg

Herstellung! Durch Vermischen von Lactose mit der Stärke und der granulierten Stärkepaste erhaltene Granalien wurden getrocknet,, gesiebt und mit dem Wirkstoff* und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die je 150 mg wogen.

Beispiel 10

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Pillen wird wie folgt dargestellt:

Pro Pille

(a) Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlörid TQO mg

(b) Starke (Mais) . - ■ 90 mg

(c) Hüssige Glucose , ' . 10 rag ■

Die Pillen wurden hergestellt, indem der Wirkstoff mit der Stärke vermischt und anschließend flüssige Glucose unter gründlichem Kneten zugesetzt wurde, wobei eine plastische Masse entstand. Die Pillen wurden anschließend aus der plastischen Pillenmasse herausgeschnitten und geformt» . ■

Beispiel, 11 . '

Sirup, der 2 Gew.-% Bls-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-SjT-dicarboxylatdihydro.chi'orid pro Volumen den Sirups enthielt, wirde nach üblichen pharmazeutischen Verfahren gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

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Gramm, ·■

(a) Fein teiliges. BIs-(3~dIäthylamInxjpropyl!-9— oxoxanthen-2,7-di carboxylatdlhydracnlorld 2 »0

(b) Saccharose '33»3

(c) Chloroform ' 0,25

(d) EFa triumbenzoat 0,4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

(f) Vanillin C,04

(g) Glycerin 1,5 (h) Gereijigtes Wasser ad 100,0 ml

Beispiel 12

Βίε-(3-diäthj^rIaT;i£icpropyl)-S'-ojioxa/· t η'-Τί-2,7-dIcarDoxj?- latdih.ydrocii'01'iä v/ui-ds r-.li bojalci-.iTVier^ i,^~~ :^Ί" *"". ~" ·..'i. Γ'.'.νί.·'." it !:.;:/'r j λΐ zertrat :iOL*i js teilen, das 10 £ J^r Oxoxantlienverciiidimg pro 454 g de;- fr-it dem Heilmittel versehenen Fufcters enthielt. Das Konzentrat wurde anschli.essend mit einer gemischten Getreideration verdünnt, wobei ein mit Heilmitteln vei-sehenes Futtermittel mit 50 mg dsr Oxoxanthenverbindung pro 454 -g dieses Futtermittels erhalten wurde.

Beispiel 13

Die folgende Formulierung int ein Beispiel für ein otaubpulver:

pro kg

(a) Bis-(3-diäthylaminopropylJ-^-oxoxanfchen-

2,T-dicarboxylatdihydrochlorid 20 g

(b) Silica-Aerogel 980 g

Das Staubpulver wurde durch inniges Vermischen der Be-

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BAD

If

otäudieile hergestellt. Das Gemisch wurde anschließend in Medizinbeliältef gebracht.

Beispiel 14

AIg Beispiel für eine Zusammensetzung für eine parenterale Injektion dient die folgende wäßrige Emulsion:

Jeder ml

enthält Bestandteile Menge

50 mg Bis-(3-diäthylaminopropyl)-^a-oxoxan-

then-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid 1,000 g

100 mg Polyoxyätliylensorbitanmonooleat ■ 2,000 g

0,0064 g natriumchlorid . ' 0,128 g

Wasser für Injektion ad 20,000ml

Das Präparat des Beispiels 14 wurde hergestellt, indem man 0,64 g ET atrium chi orid in 100 ml Injektionswasser löste, das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit dem Oxoxanthen mischte, den Wirkstoff und das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit einer ausreichenden Menge der Lösung von natriumchlorid in Wasser versetzte, um 20 ml zu erhalten, das Gemisch schüttelte und anschließend 20 Minuten bei 110⁰C und einem Dampfdruck von 2,05 kg/cm in einem Autoklaven hielt. Das Präparat kann für eine Mehrfachdosierung in eine einzige Ampulle oder in 10 oder 20 Ampullen für Einzeldosierungen gefüllt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

N-A-Y-

in der Z ein Sauerstoffatom oder H,

und R¹ und R²

stof-f;

Alkjlreste, Cycloalkylreste mit

3 bis 6 Ringkohlenstoffatoihen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrests

1 2

befindet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, 1-(nieder)-Alkylpiperazin- oder eine Morpholin- - gruppe darstellen, A einen Alkylenrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und das benachbarte Y und das AminostickstoffatoiT; durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt μnd Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe J>K-R darstellt,- in der R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen) Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A einen Alkylenrest.mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, jede der Gruppen '-!■C_R2 einen Di-(nieder)-alkylamino- oder einen Dialken-

12 ylaminorest bedeuten oder R und R zusammen mit dem

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, N-(nieder)-Alkylpiperazin- oder eine Morpholingruppe bilden.

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3. Verbindung nach. Anspruch 1 der Formel

ο ₁

in .der die Substituentengruppen -C-O-A-N.^ ρ sich in

2- und 7-Steilung befinden und Z ein Sauerstoffatom oder H₂, R und R*" Wasserstoffatome, (niedere) Alkylre-te, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringkohlenst.offatotnen oder Alkenylreste mät 3 bis 6-Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei ,sich die Vin_vldoppelbindung nicht in 1-

12

Stellung des Alkenylrests befindet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin^, Piperidin-, N-(nieder)-Alkylpiperasin- oder Morpholingruppe bilden und A einen Alkylenrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und das benachbarte 0 und das Aminostickstoffatom durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt, oder deren pharmazeutisch vertragliches Säureadditionssalz.

4. Verbindung nach Anspruch 3, in der A e Inen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und jede der Gruppen

einen Di-(nieder)-alkylamino- oder einen Dialkenyl-

■ -^Rt - - 1 2

aminorerrt bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, N-(nicder)-Alkylpiperazin--oder eine Morpholingruppe bilden.

"5. Verbindung nach Anspruch 4, In der R und R² (niedere) Alkylresto mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2-0 9 8 85/ 1 3 90

BADORIO'MAL

• - 30 -

6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

TKJ
I

^N-A-N-C

0 K „1

Il I ^-^K

in der die Substituentengruppen -C-If-A-K _o sich in

IT 2- und 7-Stellung befinden und Z ein Sauerstoffatom oder Hp und R und R Wasserstoffatome, (niedere) Alkylreste, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Hingkohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in !-Stellung

1 2

des Alkenylrests befindet oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden, sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, N-(nieder)-Alkylpiperazin- oder eine Morpholingruppe bilden und A einen Älkylenrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und sein benachbartes Amidstickstoffatom und Aminootickstoffatom durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt und R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen) Alkylrest bedeutet,

oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.

7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R ein Wasserstoffatom, A einen Älkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und jede der Gruppen ~^r2 einen Di-(nieder )-älkyl-

amino- oder einen Dialkenylaminorei t bedeuten oder R¹

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine PyrroLLdin-, Piperidin-, N-(nieder)-AlkylpiperazLn- oder eine Morpholingruppe bilden.

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BAD

Ii

1 ρ

8. Verbindung nach Anspruch 7, in der R und R (niedere) Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

9. Pharmazeutisches Mittel in Dosierungseinheitsforra, bestehend aus einer bedeutenden Menge eines pharmazeutischen Trägers und etwa 0,1 bis 500 mg einer Verbindung nach Anspruch 1.

10. Verfahren zur Verhinderung oder Hemmung einer Virusinfektion, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Warmblütler eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 verabreicht.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

- _ ι ρ

in der Z ein Sauerstoffatom oder Hp und R und R Wasserstoff atome, (niedere) Alkylreste, Cycloalkylreste mit bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in 1-Stellung des Alkenylrests befin-

1 2
det, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Έ-(nieder)-Alkylpiperazin- oder eine Morpholingruppe bilden, A einen Alkylenrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und sein benachbartes Y und das Aminostickstoifatom durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt und Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe ^H-R bedeutet, in der R ein Wasserstoffatom

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oder einen (niederen) Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Xanthan- oder Xanthondicarbonsnure oder deren reaktionsfähigen Derivat der Formel

W-C

C -W

in der Z die verrtehend genannte Bedeutung besitzt· und Vif einen Ilydroxyrest, ein Halogen atom, ein Azolid, einen niedreren Alkoxyrest oder ein geeignetes I/.etallkation bedeutet, mit einem Anin der Formel

Ii-Y-A-If

umsetzt, in der A una Y die vorstehend genannten Eedeu-

'45
tun/'en besitzen und R und R die gleichen Bedeutungen

1 ?
wie vorstehend für R una R" genannt, haben, wobei, wenn W ein Letailkation darstellt, Y ein Sauerstoff atom ist.,

(2) ein Xanthen- oder Xanxhon.—w-haloperalkyldorivat der Formel

Hal -A-Y-C-

C-Y-A-HaI

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in der Z, Y und A die vorstehend genannten. Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel

H-Ii

^>s>* 7

R'

umsetzt, in der R und R' (niedere) Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin-, Piperidin-, N-(nieder)-Alkylpiperazin- oder Morpholinreste dai'st.ellen*

(3) wenn R und R Wasserstoffatome in der Formel bedeuten, ein Cyanoalkylderivat der Formel ·

in der A, Y und Z die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, reduziert,

(4) wenn"Z ein Sauerstoffatom in der Formel I bedeutet_s die entsprechende Xanthenverbindung der Formel I, in der Z Hp bedeutet, oxidiert, und

(5) wenn Z H₂ in der Formel 1 bedeutet, die entsprechende Xanthon—verbindung der Formel I, in der Z ein Sauerstoffatom bedeutet, reduziert.

Für: Richardson-MenPell Ine» New York, N»y/_s V.St,A.

<Dr.H.J.wolff) Rechtsanwalt

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