DE2508225A1

DE2508225A1 - N,n-dioxide bis-basischer cyclischer ketone

Info

Publication number: DE2508225A1
Application number: DE19752508225
Authority: DE
Inventors: Frank Patrick Palopoli; John Peter Paolini
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1974-03-08
Filing date: 1975-02-26
Publication date: 1975-09-18
Also published as: JPS50121258A; IL46663A; CA1042442A; US3890328A; IL46663A0; AU7824875A; NL7502207A; GB1447023A; SE7502604L; BE826427A; FR2262969B1; CH612927A5; FR2262969A1

Description

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2 5. Feb. 1975

Unsere Nr. 19 711

Richardson - Ivierrell Inc.
Wilton, Conn., V.3t.A.

Ν,Ν-Dioxide bis-basischer cyclischer Ketone

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate bis-basischer
Ketone, das Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die erfindungsgemäiien Verbindungen sind N,N-Dioxide bestimmter cyclischer bis-basischer
Ketone, die als Antivirus-Mittel brauchbar sind. Die erfindungsgemäiien Verbindungen entsprechen folgender Formel:

(D

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worin Z Sauerstoff cder EL·, R.. ein Kohlenstoffatom, R₂ Sigma-Bindung oder Sauerstoff, R-, .den Methylidinrest, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R. und R₅ jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest und Rg Wasserstoff oder einen Rest der Formel

darstellen, unter der Maßgabe, daß ein und nur einer der Reste Rg Wasserstoff bedeutet, oder R., Z und R-, zusammen den Rest

XH 0 0 R

CH ^NC-C-A-NC J

bilden, falls beide Reste Rg Wasserstoff und R„ eine Sigma-Bindung bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

Im allgemeinen werden die vorliegenen Ν,Ν-Dioxide hergestellt, indem man ein bis-basisches cyclisches Keton mit Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure umsetzt. -Uiese Umsetzung kann wie folgt wiedergegeben werden:

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-R₄

(H)

COJ

(I)

In der obigen Gleichung besitzen die Symbole Z,

R., R,- und

die vorstehend angegebene Bedeutung.

Um eine Antivirus-Wirkung zu erzielen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Zubereitungen an geeignete Empfänger verabreicht. Die Formulierungen können entweder vor
der Infektion zur Prophylaxe oder nach der Infektion zur Therapie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können äußerlich oder topisch direkt an der Infektionsstelle angewandt werden, oder man kann sie innerlich oder systemisch
verwenden, unabhängig davon, ob es sich um prophylaktische oder heilende Behandlung handelt. In jedem Fall wird die Vermehturang des infizierenden Virus inhibiert oder verhütet, wobei gleichzeitig die für die Infektion durch den pathogenen Virus charakteristischen Krankheitssymptome verschwinden.

Es liegen ständig wachsende Kenntnisse vor, daß Viren bei zahlreichen Krankheiten, zu denen die gefährlichsten Krankheiten
des Menschen gehören, eine wesentliche Rolle spielen. Arthritis, jugendliche Arthritis, Diabetes, die Hodgkin'sche-Krankheit und verschiedene immunologische Krankheiten und degenerative Krankheiten des Zentralnervensystems konnten mit Viren als Verur-

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sachern in Verbindung gebracht werden.

Zur Zeit erfolgt die Bekämpfung von Vireninfektionen in erster Linie durch Impfung. Zum .Beispiel handelt es sich bei Kinderlähmung, Pocken, Masern und Grippe um bekannte Krankheiten, bei denen sich Impfungen als wirksam erwiesen haben. Im allgemeinen wird jedoch mit Virenimpfstoff bei der Prophylaxe bei fieren nur ein mäßiger Erfolg erzielt. Jeder Impfstoff wirkt in erster Linie gegen einen spezifischen Virus und bietet daher keinen heterophilen Schutz. Impfungen lieferten daher keine praktische Lösung gegen das große Aufgebot infektiöser Viren, allein zum Beispiel der Viren im Bereich der Atmungsorgane.

Zur Bekämpfung der durch Viren verursachten Krankheiten, insbesondere der Ausbreitung dieser Krankheiten, wurde nach Arzneimitteln bezw. chemotherapeutischen Mitteln gesucht, die das Wachstum der Viren inhibieren können, wodurch die Ausbreitung der Krankheit verhütet und weitere Beschädigungen an Zellen und Geweben des Wirtes, die bislang noch nicht infiziert worden waren, verhindert werden. Bislang konnten nur einige Virusinfektionen wie Pocken, asiatische Grippe und Herpes keratitis durch chemische Antivirusmittel bekämpft werden. Sulfonamide und Antibiotika, die die Behandlung bakterieller Infektionen revolutioniert haben, besitzen praktisch keine Wirkung auf Virusinfektionen. Einige durch große Viren verursachte Infektionen, zum Beispiel Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma konnten mit Antibiotika und Sulfa-Arzneimitteln erfolgreich behandelt v/erden. Die Mehrzahl der Virusinfektionen spricht jedoch auf chemotherapeutische Mittel nicht an.

Die bis-basischen Ketone bestimmter cyclischer Reste wurden nun als brauchbare Antivirusmittel zur Behandlung von Virusinfektionen bei i'ieren und Menschen erkannt. Diese Verbindungen besitzen jedoch toxische Nebenwirkungen bei Sieren, die bei

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—ρ—

steigender Dosis stärker sichtbar werden. Verschiedene Derivate dieser bis-basischen Ketone wurden daher erprobt, die die Antivirus-Wirksamkeit der Stammverbindungen besitzen sollen, ohne jedoch die unerwünschte Toxizität beizubehalten.

Als .Ergebnis umfangreicher Untersuchungen wurde nun gefunden, daß die milde Oxidation bestimmter bis-basischer Ketone zur Bildung einer Klasse von Ν,Ν-Dioxid-derivaten führt, die überraschenderweise die ausgezeichnete Wirkung der Stammverbindungen beibehalten und in manchen Fällen sogar Überschreiten. Noch überraschender ist jedoch, daß diese Ν,Ν-Dioxide im allgemeinen weniger toxisch sind als die entsprechenden Stammverbindungen. Diese Ν,Ν-Dioxide sind wirksam gegen zahlreiche Virusinfektionen und können sowohl zur prophylaktischen wie zur therapeutischen Behandlung derartiger Infektionen eingesetzt werden.

Den nächsten Stand der iechnik bilden die Ausgangsmaterialien zur -herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Über die Antivirus-'wirkung irgendwelcher Ν,Ν-Dioxide bis-basischer cyclischer Verbindungen ist bisher nichts bekannt.

Wie aus der allgemeinen .Formel I und obiger Beschreibung ersichtlich, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen die N,N-Dioxid-derivete von Fluoren-, Xanthen- und üTuorantheni-bis-basischen Ketonen. Allen diesen erfindungsgemäßen Verbindungen sind zahlreiche chemische und biologische Eigenschaften gemein. Sie enthalten alle bis-basische Ketonseitenketten. Diese Seitenketten bestehen im wesentlichen aus einer brückenbildenden Ketöfunktion an den benzenoiden Teilen des aromatischen Kerns, einer basischen tertiären Aminogruppe am Ende :der Seitenkette und einer unverzweigten oder verzweigten Alkylenkette aus zwei bis vier Kohlenstoffatomen, die die brückenbildende Funktion von der endständigen basischen Funktion trennt. Außerdem sind die Verbindungen alle Ν,Ν-Dioxide der bis-basischen Aminfunk-

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—Ο —

tion, die alle in gleicher v/eise hergestellt werden und die gleiche Brauchbarkeit als Antivirusmittel besitzen.

Ist Rp eine Sigma-Bindung, so handelt es sich um die N,N-Diaxide 2,6- oder 2,7-bis-basischer Ketone des j?luorens und 2,6- oder 2,7-bis-basischer Ketone des jbMuoren-9-onso Unter "Sigma-Bindung" wird die übliche Einfachbindung zwischen.zwei benachbarten Kohlenstoffatomen verstanden, die aus der Überlappung ihrer Orbitale resultiert. Diese Verbindungen ergeben eine bevorzugte Untergruppe, die durch folgende iOrmel wiedergegeben wird, worin Z, A, R., R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen:

(πι)

Beispiele für ίΤ-Oxid-derivate bis-basischer Fluorenketon-Verbindungen der allgemeinen Formel III sind: 2,6-Bis/2-(dimethyl= amino)propionyl7fluoren-N,N-dioxid, 2,6-Bis-/3-(piperidino)-propionyl7fluoren-9-on-K,IJ-dioxid, 2, 6-£is/_5-(diisopropylainino)-butyryl7fluoren-9-on-N,W-dioxid, 2,6-Bis/~3-(diäthylamino)-propionyl/fluoren-NjN-dioxid, 2,7-Bis/2-(pyrrolidinyl)valeryl7~ fluoren-N,N-dioxid, 2,7-Bis/4-(dipropylamino)butyryl7fluoren-9-on-IT,N-dioxid, 2,7-Bis/3~(morpholinoJ_propionyl7fluorsn-9-on-Ν,Ν-diOxid und 2,7-Bis_i(/5-(diäthylamino)valeryJL7fluoren-N,N-dioxid.

Ist R₂ Sauerstoff, so handelt es sich um die N,N-Dioxide 3₄6- oder 3»7-bis-basischer Ketone des Xanthens und 3,6- oder 3,7-bis-basischer Ketone des Xanthenfe9-ons. Diese Verbindungen

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können durch folgende Formel IV wiedergegeben werden, worin Z, A, &., Rf- und Eg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen:

Beispiele für N,H-Dioxid~derivate bis-basischer Xanthenketon-Verbindungen der allgemeinen Pormel IV sind: 3»6-Bis/2-(diiso= propylamino)butyryl7xanthen-N,N-dioxid, 3» 6-Bis/5-(morpholino)-propionyl7xanthen-9-on-N,N-dioxid, 3,6-Bis/4-(dimethylamino)-butyryl/xanthen-g-on-NjN-dioxid, 3,6-Bis/5-(pyrrolidinyl)-propionyl7xanthen-N,N-dioxid, 3,7-Bis/5-(dimthylamino)valeryl7-xanthen-N,N-dioxid, 3,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7-xanthen-IT,N-dioxid, 3,7-Bis/3-(morpholino)propionyl7xantb.en-9-on-N,Ii-dioxid und 3>7-Bis/3-(dipropylamino)valeryl7xanthen-9-on-li,Ii-dioxid.

Auch die Ν,Π-Dioxide 3» 9-Üs-basischer Ketone des Fluo rant hens fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung. Diese Verbindungen liegen vor, wenn die Symbole R₁, Z und R, zusammen die Gruppierung

CH

Il

bilden und beide Reste Rg Wasserstoff und Rp eine Sigma-Bindung bedeuten. Die 3»9-bis-basischen Ketone des Pluoranthens können durch folgende Formel wiedergegeben v/erden, worin A, R. und R₁-die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen:

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(V)

Beispiele für Ν,Ν-Dioxid-derivate 3,9-bis-basischer Ketone von Fluoranthenverbindungen der formel V sind: 3»9-Bis₂/2-~(diäthyl= amino)propionyl7fluorenthen-N,N-dioxid, 3,9-Bis/4-(piperidino)-butyryl7fluoranthen-N,N-dioxid, 3,9-Bis/5-(diisopropylamino)-valeryl7fluoranthen-N,N_Tdioxid, 3,9-Bis/5-(morpholino)butyryl7"" fluoranthen-NjN-dioxid, 3,9-Bis/3-(dimethylamino)valeryl/fluor= anthen-N,N-dioxid, 3,9-Bis/3~(diäthylamino)propionyl/fluor= anthen-lTjN-dioxid, 3»9-Bis/4-(pyrrolidinyl)butyryl7fluoranthen-N,N-dioxid und 3,9-Bis/5-(piperidino)propionyl/fluoranthen-N,N-dioxid.

Die durch das Symbol A wiedergegebene Alkylenkette, die die brückenbildende Ketogruppe von der endständigen basischen Aminogruppe trennt, besteht aus einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette. Die Reste A können nach den Nomenklaturregeln der Chemical Abstracts auch als 1,2-, 1,3—und 1,4—Alkandiyl—reste bezeichnet werden- Sie werden jedoch in der vorliegenden Beschreibung entsprechend der bisher üblichen Nomenklatur als Alkylenreste bezeichnet. Beispiele für Alkylenreste, die durch das Symbol A wiedergegeben werden, sind der Äthylen-, Trimethylen-, Butylen-, Isopropylen- und Isobu= tylenrest. Verbindungen, bei denen α den Trimethylenrest bedeutet, stellen eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäüen Verbindungen dar.

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Die am äußeren &nde jeder Seitenkette befindliche basische Aninogruppe muß tertiär sein. Allgemein kann man diesen des Moleküls durch den Rest d.

wiedergeben, worin R. und R,- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten« Unter niederen Alkylresten werden einfache aliphatische Kohlenstoffseitenketten verstanden. Beispiele für derartige Reste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest« Bedeuten R. und R,- beide niedere Alkylreste, so handelt es sich um Vertreter einer bevorzugten Untergruppe erfindungsgemäßer Verbindungen.

R^, und R₅ können auch zusammen mit dem Aminstickstoffatom, an das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte monocyclischheterocyclische Reste bilden. 'i_vpisch hierfür sind der Pyrroli= dinyl-, Piperidino- und Lorpholinorest. Derartige Reste enthaltende Verbindungen sind leicht herstellbar und allgemein anstelle der Di-niedrig-Alky!aminogruppen in den erfindungsgemässen Verbindungen brauchbar.

Die Symbole Rg beziehen sich auf die zweite basische Ketonseitenkette am J?luoren - oder Xanthengerüst. Nur ein und nicht mehr als ein derartiger Rest kann vorliegen, das heißt ein Rest Rg muß stets Wasserstoff sein. Die tris-basischen Ketone fallen nicht in den Rahmen vorliegender Erfindung. Die bis-basischen Ketoseitenketten können in der Fluoren- und Xanthenreihe jedoch in einer ν on zwei isomeren Stellungen vorliegen. So können die basischen Ketoseitenketten in der Fluorenreihe in 2,6- oder 2,7-Stellung vorhanden sein, in der Xanthenreihe in 3,6- oder 3,7-Stellung, entsprechend den verschiedenen Bezifferungssystemen.

Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige Säureadditions-

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salze" werden beliebige organische oder anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die nicht toxisch sind, verstanden. Im allgemeinen stellen diese Salze kristalline Stoffe dar, die im Vergleich zur freien Ease höhere Schmelzpunkte und erhöhte Stabilität aufweisen. Beispielefür zur Salzbildung geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie Metallsalze wie Natriumhydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für zur Salzbildung geeignete organische Säuren sind Mono-, Di- und Tricarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äthoxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, SäLicylsäu— re, 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren wie Methanaulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Sowohl die Mono- oder Disäuresalze können gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide bilden leicht Hydrate mit verschiedenem Hydratwassergehalt, je nach der Menge des vorhandenen Wassers und der Isolierungsmethode. Obgleich diese Hydrate genau genommen kein Salz darstellen, werden sie ebenfalls als unter den Ausdruck "pharmazeutisch zulässige Säure- ' additionssalze" fallend verstanden.

Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide sind bekannt. Die BE-PS 764 870 beschreibt die bis-basischen Ketone von Fluoren und Fluoren—9-on, die BE-PS 776 553 die Herstellung der bis-basischen Ketone von Xantheη und Xanthen-9-on, und die BE-PS 766 284 behandelt die Herstellung der bis-basischen Ketone des Fluoranthens.

Die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide werden durch milde Oxidation eines bis(tertiären)-basischen Ketons des Fluorens, Xanthene

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oder Pluoranthens der iOrmel II in Lösung hergestellt. Im allgemeinen sind die bis-basischen Amine auf Grund des stabilisierenden Effekts der Salzbildung in sauren Lösungen gegen Oxidation beständiger. Mit geeigneten Oxidationsmitteln können jedoch die bis—basischen tertiären Amine sowohl in alkalischer wie in saurer Lösung zu den entsprechenden Aminoxiden (das heiüt Ν,Ν-Dioxiden) oxidiert werden. Geeignete Oxidationsmittel sind zum Beispiel Wasserstoffperoxid und verschiedene Persäuren wie Peressigsisäure, Perbenzoesäure, Monoperphthaisäure und m-Chlorperbenzoesäure. Die Oxidation der bis-basischen Ketone kann auch mit Galciumhypochlorit in einem Lösungsmittelsystem aus Dioxan und Wasser oder mit organischen Hydroperoxiden, zum Beispiel tert-Butylhydroperoxid, in Benaol als Lösungsmittel in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators wie Yanadinpentoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung mit Peressigsäure oder m-Ghlorperbenzoesäure ist besonders vorteilhaft, da die Reaktion glatt verläuft und leicht steuerbar ist.

Die Oxidationsreaktion wird im Pail einer Peroxid-Oxidation im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol durchgeführt. Bei Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel wird die iieaktionslösung mit einer verdünnten Ammoniak- oder Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Bei der Oxidation mit Persäuren bevorzugt man im Pail der Peressigsäure Essigsäure als Lösungsmittel. Bei der Oxidation mit m-Ghlorperbenzoesäure stellen Chloroform und Methylenchlorid die bevorzugten Lösungsmittel dar. Wegen der starken Löslichkeit der Ν,Ν-Dioxide in Wasser werden die letztgenannten Lösungsmittel auch bevorzugt, um die Aufarbeitung des Produkts zu erleichtern.

Die Reaktionstemperatur wird nicht als kritisch angesehen. Sehr niedrige Temperaturen werden vorzugsweise vermieden, da die Um—

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setzung dann äuüerst langsam verläuft, andererseits sind auch sehr hohe Temperaturen wegen der beim Arbeiten mit Persäuren bestehenden Risiken zu vermeiden. Im allgemeinen werden Tercperatüren von etwa Raumtemperatur bis etwa 50 C angewandt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Stunde bis etwa 3 Tage, selbstverständlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur. Zweckmässigerweise werden die Oxidationen mit Persäure über Nacht bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide werden in bekannter Weise isoliert, zum Beispiel durch Extraktion, Ausfällung "mit einem Antilösungsmittel, Chromatographieren und dergleichen. Die N,IT-Dioxide vereinigen sich leicht mit Wasser unter Bildung von Ammoniumbasen. Diese Basen können als quaternäre Ammoniumhydroxide betrachtet werden, auf Grund der polaren Natur der fünften Wertigkeit des stickstoffatoms. Diese polare Natur des Stickstoffatoms ist zweifellos für die unüblichen Löslichkeitseigenschaften dieser Verbindungen verantwortlich, während die bis-basischen tricyclischen Ketone als freie Basen im allgemeinen in polaren Lösungsmitteln unlöslich sind, sind die entsprechenden Ν,Ν-Dioxide in polaren Lösungsmitteln extrem löslich« Auf Grund ihrer hohen V/asserlöslichkeit eignet sich zur Isolierung kleiner Mengen reinen Materials insbesondere die Silikagel-Verteilungschromatographie.

Bei der Oxidation sind verschiedene Oxidationsgrade vom Mono-N-oxid bis zum Di-N-oxid mit verschiedenen Übergangsstufen möglich. Mit zunehmendem Oxidationsgrad wird mehr und mehr Di-N-oxid gebildet. Die Oxidationsreaktion kann durch Dünnschichtenchromatographie in an sich bekannter Weise verfolgt werden. Die Oxidationsreaktion ist nur durch die Beständigkeit des Aus- ' gangsmaterials gegen oxidativen Abbau eingeschränkt und wird im allgemeinen so lang durchgeführt, bis vollständige Umsetzung zum N,N-Dioxid sichergestellt ist.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antivirusmittelo die werden vorzugsweise zur Verhütung oder Inhibierung von Virusinfektionen verabreicht. Die Verabreichung kann an beliebiges lebensfähiges biologisches Material oder xiere einschließlich Menschen erfolgen, die als Träger der Virusvermehrung dienen. Es kann an Säugetiere und Nicht-Säugetiere verabreicht werden, zum Beispiel an Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Wühlmäuse, Frettchen, Hunde, Katzen, Hinder, Pferde und Menschen. Auch anderes lebensfähiges biologisches Material, wie es zum Beispiel bei der Impfstoffherstellung verwendet wird, kann als Wirt dienen. So sind Gewebekulturen aus Organgeweben, zum Beispiel Säugetierniere oder Lungengewebe, und Gewebekulturen aus embryonalem Gewebe, wie diese zum Beispiel aus amniotischen Zellen und Allantois-Flüssigkeit von Küken erhalten werden, brauchbar.

Sowohl Verhütung wie Inhibierung der charakteristischen Krankheitssymptome durch eine Virusinfektion sind erfindungsgemälä vorgesehen. Beispiele jfür Virusinfektionen bei Säugetieren, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhütet oder inhibiert werden können, sind Infektionen durch Picorna-Viren wie Encephalomyoearditis-Virus, Myxoviren wie Influenza A« (Jap/305) Virus, Arboviren wie Semliki-Forest-Virus, Herpes-Viren einschließlich Herpes simplex und Pockenviren, zum Beispiel Vaccinia IHi)„ So wird sum Beispiel bei oraler oder subkutaner Verabreichung der erf indungsgemäiden Verbindungen an Mäuse in verschiedenen Dosen entweder kurz vor oder nach einer lebensgefährlichen Inokulierung durch einen neurotropen Virus wie Encephalomyocarditis-Virus mit einer LD von 5 bis 50 der Eintritt des Tojäes verzögert oder vollständig verhütet, balze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Zubereitungen verabreicht, die 0,15$ wässrige Hydroxyäthylcellulose als Träger enthalten, während man die freien Basen im all—

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gemeinen in Zubereitungen verabreicht, die 10$ eines wässrigen oberflächenaktiven Trägers enthalten, wodrluch die Solubilisierung der Verbindung unterstützt wird. Im allgemeinen werden in jeder Gruppe 10 Mäuse behandelt, weitere 20 Mäuse dienen als · Vergleichsgruppe. Zum Zeitpunkt der Verabreichung wird der Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder LD₁-Q des verwendeten Virusmaterials zu bestimmen. Die Vergleichstiere erhalten ein Placebo aus einem gleichen Volumen des Träger selbstverständlich ohne "Wirkstoff. V/egen der tädlichen Natur des verwendeten Testsystems stellt sich die Antiviruswirkung der Testverbindungen bei diesen Vergleichen nebeneinander dramatisch dar.

Viren der Atmungsorgane wie zum Beispiel Influenza Ap (Jap/305)-Virus, die ebenfalls für die verwendeten Versuchstiere tödlich sind, werden durch Einführung in die Nase verabreicht. Den auf diese Weise infizierten fieren wird der V/irkstoff in gleicher Weise wie der Testvirus verabreicht, und wiederum erfolgt Vergleich der Überlebenden bei behandelten und unbehandelten Vergleichstieren.

In unerklärlicher Weise überlebt gelegentlich eine mit Encepha= lomyocarditis- oder Grippevirus tödlich infizierte Maus ohne
Behandlung. Dies kann das Ergebnis einer früheren, interferonbildenden Infektion der Maus sein oder vielleicht auf einen
genetischen faktor oder auf einen anderen, bisher nicht erkannten natürlichen Verteidigungsmechanismus zurückgehen. Aus diesem Grund wird die Vergleichsgruppe genügend groß gewählt, so daß man den Einfluß solcher zufällig Überlebenden auf die Testergebnisse statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabmindern kann.

Der Vaccinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, die auf Behandlung mit die erfindungsgemäßen Verbin-

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dungen enthaltenden Zubereitungen ansprechen. Der Vaccinia-Virus ruft bei Mäusen im allgemeinen eine nicht lebensgefährliche Infektion hervor, es gibt charakteristische Schäden am Schwanz, wenn man den Virus subkutan in den Schwanz der I&sus verabreicht Die erfindungsgeisäßen Verbindungen werden entweder oral oder subkutan vor oder nach der Vaccinia-Infektion gegeben. Die Schäden am Schwanz werden am achten Tag nach der Infektion subjektiv bewertet, wobei gegen unbehandelte Tiere, die als Vergleichsgruppe dienen, verglichen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in verschiedenem Ausmaß wirksam gegen eine oder sämtliche dieser Testviren.

Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Viiirkstoffe ist nicht genauer definiert. Unter anderem könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interferonbildung einleiten. Interferon ist eine biologische Substanz unbekannter chemischer Struktur, vermutlich eiweißartig, die in Reaktion auf eine Virusinfektion von Wirtszellen gebildet wird. Das so entstandene Interferon wirkt auf Zellen, so daß diese eine Virus-inhibierende Substanz bilden, die iri bislang unbekannter Y/eise die intracelluläre Replikation des Virus inhibiert, ohne offensichtlich den Virus selbst zu inaktivieren. Einige Viren, deren Vermehrung durch Interferon inhibiert wird, sind in Horsfall und Tamm, "Viral and Rickettsial Infections of Man," 4. Aufl. (1965), J.B. Lippincott Company, S. 328-329 beschrieben.

Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden, um die Ausbreitung anstekkender Viruskrankheiten zu verhüten. Ferner kann man sie auch therapeutisch an bereits infizierte Wirte verabreichen. Bei prophylaktischer Verwendung bevorzugt man die Verabreichung innerhalb O bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtstieres mit einem pathogenen Virus. Bei Verwendung als Therapeutikum bevorzugt man die Verabreichung innerhalb etwa 1 bis 2 Tagen

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nach der ^xnfizierung, um den maximalen therapeutischen Effekt zu erzielen.

Die zu verabreichende Dosis hängt von Parametern wie dem jeweiligen Virus ab, gegen den prophylaktisch oder heilend geschützt werden soll, der Tierart, dem Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls gleichzeitig damit einhergehenden anderen Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung und der Art des angestrebten Effekts. Eine tägliche V/irkst off dosis wird im allgemeinen bei etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht liegen. Wirkstoffmengen zur intravenösen Behandlung liegen bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, zur intraperitonealen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, zur subkutanen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht, zur oralen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, zur Einführung in die Nase bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol-Inhalierung bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.

Die erfindungsgemätfen Verbindungen sind auch nützlich zur Unterdrückung verzögerter Hypersensitivität. Solche Erscheinungen treten häufig nach Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, Streptococcen- und Staphylococcen-Infektionen, typhoiden Fiebern und wellenförmigen -fiebern auf, ferner nach der Verabreichung von loxoiden und Impfstoffen, insbesondere Diphtherietoxoid und Pockenimpfstoff, bei tfberempfindlichkeit der Haut, nach Gewebetransplantationen und autoimmunen Krankheiten wie r-heumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Addiaon¹ scher und Graves'scher Krankheit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungseinheiten verabreicht werden, das heißt in oralen Zu-

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bereitungen wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen, in parenteralen Zubereitungen wie intramuskulären, intravenösen. oder intradermalen Präparaten und in Zubereitungen zur topischen Verwendung wie zum Beispiel Lotionen, Cremes und Salben. Die Wirkstoffmenge in jeder Dosiseinheit hängt selbstverständlich von der Dosiseinheit, dem zu behandelnden Wirtstier, und der Art der Behandlung, das heißt prophylaktischer oder therapeutischer Behandlung, ab. Eine jeweilige Dosiseinheit kann von etwa 2,0 mg bis mehr als 3,0 g wirkstoff enthalten, zusätzlich _s zu den darin vorliegenden Streckmitteln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit organischen oder anorganischen pharmazeutischen Streckmitteln verwendet werden. Geeignete feste Streckmittel sind Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Petrolatum. Geeignete flüssige Streckmittel sind "Wasser und Alkohole wie Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole, denen gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird. Zur Herstellung injizierbarer Präparate verwendet man als flüssige Streckmittel bevorzugt Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen wie zum Beispiel wässrige Propylenglycol- oder PoIyäthylenglycollösungen. Als sterile injizierbare Lösungen zu verwendende flüssige Präparate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.ji des Wirkstoffs in der Lösung. In einigen topischen und parenteralen Zubereitungen werden verschiedene Öle als !rager oder Streckmittel verwendet. Als Beispiele geeigneter Öle seien Mineralöle, GlyceridÖle wie Specköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesam— öl, Maisöl und Sojabohnenöl genannt.

Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale Eoute, bei welcher entweder feste Dosierungsfonsen wie tabletten oder Kapseln oder flüssige EOr-

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men wie Elixiere, Suspensionen, ümulsio:\en oder Sirups verwendet werden. In einer oralen flüssigen Zubereitung macht der wirkstoff etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.°/o aus. ^n derartigen Zubereitungen ist der pharmazeutische Träger im allgemeinen wässrig und besteht zum Beispiel aus mit Geschmackstoff versetztem Wasser, einem Zuckersirup oder einem pharmazeutisch geeigneten Pflanzenschleim. Bei unlöslichen Verbindungen können Suspendiermittel zugegeben werden und Mittel zum Steuern der Viskosität, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Auch Puffer, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und andere Streckmittel können zugegeben werden.

Zur parenteralen, zum Beispiel intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, liegt die V/i rkst off menge bei etwa 0,05 bis etwa 20 und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew./» der flüssigen Zubereitung. Um eine Reizung an der -Mijektionsstelle auszuschließen oder gering zu halten, können derartige Zubereitungen ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einem hydrophil/lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in diesen Zubereitungen liegt bei etwa 5 bis etwa 15 Gew.^* Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzige Verbindung mit einem HLB gemäß obiger Angabe sein, oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Komponenten,die den gewünschten HLB ergeben. Beispiele Jiir in parenteralen .Formulierungen verwendbare oberflächenaktive Mittel sind die Polyoxyäthylen-Sorbit-fettsäureester, zum Beispiel Sorbitmonooleat und die hochmolekularen Addukte aus Äthylenoxid und einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Wirkstoffkonzentration in den verschiedenen parenteralen Verabreichungsformen schwankt innerhalb eines breiten Bereichs von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew„$ der gesamten Zubereitung, wobei die restliche Komponente oder restlichen Komponenten aus den vorstehend erwähnten flüssigen pharmazeutischen Streckmitteln bestehen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden. In den meisten Fällen verwendet man eine ϊ/irkstoff menge, die etwa 0,0001 bis etwa 0,1 und vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,02 Gew.^ Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Putters, beträgt. Der V/irkstoff kann zu Tierfutterkonzentraten, vorgemischt werden, die der Landwirt oder Viehzüchter in entsprechenden ^Mengen mit dem restlichen butter vermischen kann. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.^ Wirkstoff zusammen mit einem feinteiligen festen Träger oder einem Mehl, zum Beispiel Weizen-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl. Je nach der Tierart können auch Nährstoffe und Füllstoffe zugesetzt werden, zum Beispiel gemahlenes Getreide, Kohle, Fuller-Erde, Austernschalen und feinteiliger Attapulgit oder Bentonit.

Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel in geeignete Druckbehälter abgepackt werden. Die Behälteröffnung wird mit einem Abgabeventil ausgestattet, das den Wirkstoff in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer Salbe oder eines Schaums abgibt. Zusätzliche Hilfsstoffe wie Co-Lösungsmittel, Netzmittel und Bakterieide können gegebenenfalls verwendet werden. Gewöhnlich benutzt man als Treibmittel ein verflüssigtes Gas, vorzugsweise ein Gemisch aus niedermolekularen fluorierten Kohlenwasserstoffen. Diese Halogenalkane werden bevorzugt wegen ihrer Verträglichkeit mit den erfindungsgemäßen Y/irkstoffen und wegen ihrer Reizlosigkeit gegenüber Hautflächen. Andere brauchbare Treibmittel sind zum Beispiel Äthylenoxid, Kohlendioxid, Propan und Stickstoff.

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Beispiel 1 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoranthen

Eine lösung von 11,3 g (0,03 Mol) 3,9-Bis(4-chlorbutyryl)-fluoranthen, 20,4 g (0,24 Mol) Piperidin, 10,0 g (0,06 Mol) Kaliumiodid und 200 al Butanon wird gerührt und 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in 1000 nil Wasser gegossen. Der resultierende niederschlag wird abfiltriert und dreimal aus Chloroform/Aceton umkristallisiert, wobei man das 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoranthen vom F. 126,0 - 123,5⁰C erhält. Beim Umkristallisieren aus wässriger Salzsäure/Aceton-Lösung erhält man daraus das Dihydrochlorid.

Auf analoge Weise werden 8,0 g (0,02 Mol) 3,9-Bis/3~chlor= propionyl)fluoranthen, 50 ml Piperidin, 50 ml Chloroform und 200 ml p-Dioxan 15 Minuten unter Fähren am Rückfluß gekocht und dann filtrierte Das JPiltrat wird mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wird mit Äther vereinigt, mit Wasser und wässriger Salzsäure gewaschen. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert, wobei man das 3,9-Bis/3(piperidino)propionyl7fluoranthen als Dihydrochlorid vom i¹. 206 - 210⁰C erhält.

In einem weiteren Präparat werden 18,0g (0,041 Mol) 3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)fluoranthen, 175 ml Diethylamin, 10 g Kaliumiodid und 75 ml Tetrahydrofuran in einer Parr-Bombe 25 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird dreimal aus Äther umkristallisiert, wobei man das 3,9-Bis/5-(diäthylamino)valeryl/fluoranthen vom F. 84,5 - 85,0⁰C erhält.

Beispiel 2 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl/-fluoranthen-N,N-dioxid

Ein Gemisch aus 13 g 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7fiu.oranthen, 10,5 g einer 85$ igen m-Chlorbenzoesäurelösung und 450 ml ChIo-

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rofona wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand v/ird in 2UO ml Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird durch eine 7 x 10 cm-Chromatographiersäuie mit Anionenaustauscher (Dowex 2-OH *-* Form) perkoliert. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, bis die auslaufende flüssigkeit farblos erscheint. Die vereinigten Eluate v/erden zur i'rockene eingeengt und der Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Dieser wird abfiltriert und zweimal aus Chloroform/Aceton umkristallisiert, dabei erhält man das 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoranthen-N,N-dioxid in Fora eines hydratwasserhaltigen gelben Feststoffs vom F. 103 - 105 G.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des 3,9·Bis/i-(piperidino)butyryl/fluoranthens durch 3,9-3is/3-(piperidino)propionyljfluoranthen und 3,9-Bis/H-(diäthylamino)-valeryl7fluoranthen, so erhält man die Verbindungen 3>9-Bis— /3-(piperidino)propionyl7fluoranthen-N,N-dioxid und 3_}9-Bis-/5-(diäthylamino)valeryl7fluoranthen-N,N-dioxid.

Beispiel 3 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren

Ein Gemisch aus 18,8 g (0,05 Hol) 2,7-3is,(4-chlorbutyryl)-fluoren, 34,0 g (0,4 Mol) Piperidin, 16,6 g (0,1 Mol) Kaliumiodid und 200 ml Butanon wird gerührt und 3 l'age am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen, der sich abscheidende Feststoff wird zweimal aus Chloroform/ Aceton umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/4"-(piperidino)~ butyryl7fluoren vom F. 157 - 159°O erhält. Das Dihydrochlorid entsteht, wenn man die Base in einem Gemisch aus Chloroform und Butanon löst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure ansäuert. Das Salz wird durch Umkristallisieren aus Methanol/ Butanon gereinigt, es schmilzt bei 286 bis 288 C.

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Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des Piperidine durch Morpholin, so erhält man das 2,7-Bis/4~ (morpholino)butyryl7fluoren vom F. 166,5 - 168,5°C.

Beispiel 4 2,7-Bis/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren

Ein Gemisch aus 30,Og (0,074 Mol) 2,7-Bis(5-chlorvaleryl)-fluoren, 2,0 g Kaliumiodid, 200 ml Diethylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird gerührt und in einer Parr-Bombe 24 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird mit 300 ml Wasser versetzt und auf 100 ml eingeengt, dann werden nochmals 300 ml Wasser zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird aus Äther/Aceton und nochmals aus Äther umkristallisiert, dabei erhält man das gewünschte 2,7-BiS/^-(diäthylamino)valeryl7— fluoren vom F. 78 - 80⁰C.

Y/iederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des Diäthylamins durch 40$ ige wässrige Dimethylaminlösung, so erhält man das 2,7-Bis/5~(dimethylamine)valeryl7" fluoren vom F. 124 - 126°C.

Die entsprechenden Derivate des Fluoren—9-ons v/erden gebildet, indem man etwa 0,025 Mol des entsprechenden Bis-basischen Fluorenketons in 200 ml Pyridin löst, wozu eine. Lösung von 2,0 ml 40^i igem Benzyltrimethylamironiumhydroxid in Pyridin zugesetzt wird. Das Gemisch wird bei Kaumtemperatur gerührt, während man insgesamt 4 Stunden Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit von 500 ml. pro Minute einleitet. Dann wird das Reaktionsgemiseh zur trockene eingeengt, wobei ein Rückstand verbleibt, der mit Chloroform als Eluierungsmittel an einer Aluminiumoxid Säule Chromatographiert wird. Das .eluierendelösungsmittel wird, abgedunstet und die gewünschte Verbindung wird aus Chloroform/ Petrbläther oder Chloroform/Aceton umkristallisiert_e Nach dieser Methode werden aus den folgenden bis-basischen Pluorenke- ·

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-ernämlich 2,>-Bis_i/4--(piperiäino)butyryl7fluoren_f 2,7-Bis-/5-(morpholino)butyryl7fluoren, 2,7-Ms_i/5-(diäthylamino)-valeryl7fluoren und 2,7-£is/5~(dimethylamine)valeryl/fluoren folgende bis-basische Fluoren-9-one hergestellt: 2,7~Bis/4~ (piperidino)butyryl/fluoren-9-on,-ϊ. 168- 17O⁰C; 2,7-Bis/B*- (morpholino)butyryl7fluoren-9-on, J?.'145,5 - 147,5°G; 2,7-Bis-/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren-9-on, F. 108 - 109,5°G und. 2,7~Bis/5-(dimethylamine)valeryl/fluoren-9-on, F. 149,5 151,0⁰G*

Beispiel 5 2,7-Bis/4~(piperidino)butyryl7-fluoren-N,N-dioxid

Ein Gemisch aus 13 g 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren, 10,5 g einer 85$ igen m-Ghlorperbenzoesäurelösung und 450 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in etwa 200 ml Methanol gelöst und durch eine 7 x 10 cm-Chromatographiersäule mit Anionenaustauscher (Dowex' 2-OH ^ Form) perkoliert. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, bis man insgesamt 600 ml ausgelaufene Flüssigkeit erhält. Hiervon wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Ghloroform/Aceton kristallisiert. Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst, durch eine Säule mit Florisil perkoliert, mit etwa 200 ml Chloroform eluiert und die vereinigten Eluate werden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Chloroform/Aceton kristallisiert, wobei man das 2,7-Bis-/4-(piperidino)butyryl7fluoren-N,N-dioxid als Hemihydrat erhält. Dieses zersetzt sich beim Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 180⁰C.

Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2,7-Bis/5-(morpholino)butyryl7fluoren, 2,7-Bis-/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren, 2,7-Bis/5-(dimethy1-

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amino)valeryl7fluoren, 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on, 2,7-Bis/5-(morpholino)butyryl7fluoren-9-on, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren-9-on und 2,7-Bis₍₍/5-(diinethylamino)-valeryl/rfluoren-9-on anstelle des 2,7-Bis/4-(piperidino)buty= ryl/fluorens_;so erhält man die Verbindungen 2,7-Bis_i(/5--(morpho= lino)butyryl7fluoren-N,N-dioxid, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)-valeryl/fluoren-N,N-dioxid, 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7-fluoren-N,N-dioxid, 2,7-Bis/?-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid, 2,7-BiS^-CmOrpholino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)valeryl/fluoren-9-on-N,N-dioxid und 2,7-Bis_i/5-(dimethylamino)valeryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid.

Beispiel 6 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl/xanthen

Ein Gemisch aus 20 g (0,048 Mol) 2,7-Bis(5-chlorvaleryl)santhen, 2 g Kaliumiodid, 200 ml 40^o igem wässrigem Dimethylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird erhitzt und 72 stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen werden überschüssiges Dimethylamin und Tetrahydrofuran abgedunstet. Der sich beim Stehen bilden- de Niederschlag wird zweimal aus Heptan umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/5-(dimethylamine)valeryl/xanthen vom J?. 126,5 - 128,5⁰C erhätlt.

Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des wässrigen Dimethylamine durch Piperidin, so erhält man das 2,7-Bis/5-(piperidino)valeryl7xanthen vom i¹. 129 - 130⁰C.

Ebenso erhält man bei Verwendung von 2,7-Bis/5-chlorpropionyl)-xanthen anstelle 2,7-Bis(5~chlorvaleryl7xanthens mit Diäthylamin statt mit 40$ igem wässrigem Dimethylamin das 2,7-Bis/3'-< (diäthylamino)propionyl7xanthen, das durch Behandeln mit Salzsäure das Dihydrochlorid ergibt. Beim Umkristallisieren aus

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einem Gemisch aus Methanol und Äther erhält man das Dihydrochlcrid-Hydrat vom F. 384,5 - 185,5°ΰ.

Ersetzt man 2,7-Bis(5~chlorvaleryl)xanthen und wässriges Dimethylamin durch 2,7-Bis(4-chlorbutyryl)xanthen und Piperidin, so erhält man das 2,7~Βΐ3/4-(ρίρθΓϊαϊηο)butyryl/xanthen, das nach dem timkristallisieren aus Aceton bei 115 bis 117°G schmilzt.

Beispiel 7 2,7-Bis/4~(piperidino)butyryl7xanthen-9-on

Zu einer Lösung von 9,8 g (0,025 Mol) 2,7-Bis/?-(piperidino)-butyryl/xanthen in 300 ml Eisessig werden 9,8 g (0,033 Mol) Natriumdichromat im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, eine Stunde am Rückfluß gekocht, zur Trockene eingeengt, mit V/asser verdünnt und mit wäss riger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Der sich bildende Feststoff wird mit Methylenchlorid extrahiert und an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei man Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Die vereinigten Bluate werden eingeengt und der !Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7xanthen-9-on vom Ϊ. 93 - 95°C erhält.

Beispiel 8 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7-xanthen-N,N-dioxid

Ein Gemisch aus 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7xanthen, 85$ iger m-Ohlorbenzoesäurelösung und 450 ml Chloroform wird bei Kaumtemperatür 90 Minuten gerührt. Die flüchtigen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird durch eine 7 x 10 cm-Chromatographiersäule mit Anionenaustauscher (Dowex 2-0H^i¹OIm perkoliert und die Säule wird mit frischem Methanol eluiert, bis das Eluat farblos erscheint. Die vereinigten Eluate werden

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zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird aus Chloroform/ Aceton umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/5~(dimethyl= amino)valeryl7xanthen-N,N-dioxid erhält.

Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2,7-Bis_i/5-(piperidino)valeryl7xanthen, 2,7-Bis/3-(diäthylamino)propionyl7xanthen, 2,7-Bis/4*-(piperidino)-butyryl/xanthen und 2,7-Bis/4*-(piperidino)butyryl7xanthen-9-on anstelle des 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7xanthens, so erhält man die Verbindungen 2,7-Bis/5-(piperidino)valeryl7— xanthen-N,N-dioxid, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)propionyl7xanthen-N, Ii-dioxid, 2,7-Bis/4~(pipe rid ino)butyryl7xant hen-N,N-dioxid und 2,7-Bis/?-(piperidino)butyryl7xant hen-9-on-N,N-dioxid.

Beispiel 9 Illustrierung der Antiviruswirkung von 2,7— Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoren-N,N-dioxid

30 Mäuse von jeweils ca. 20 g Körpergewicht werden in zwei Gruppen, eine Gruppe aus 20 Vergleichstieren und eine Gruppe aus 10 Testtieren unterteilt. Sämtliche ^x'iere erhalten eine tödliche Menge (22 LD₅₀) Semliki Forest-Virus. Die Testgruppe erhält subkutan eine prophylaktische Zubereitung enthaltend 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoren-NjN-dioxid-hemihydrat als Wirkstoff, in einer Trägerlösung aus 0,15$ iger wässriger Hy-droxyäthylcellulose gelöst. Die Zubereitung enthält den Wirkstoff in solchen Mengen, dai3 jede Dosis von 0,25 ml 6,25; 12,5; 25; 50; 100 bezw. 200 mg/kg entspricht. Die Vergleichstiere erhalten ein subkutanes Placebo in Form dea gleichen Vo-

an
lumenslräger ohne Wirkstoff. Beobachtungen innerhalb 10 Tagen zeigen, daß alle Vergleichstiere innerhalb 6 bis 8 Tagen verenden. Die mit den angegebenen Dosierungen behandelten Tiere zeigen folgende Überlebensraten: O7&, 20$, 40$, 20$, 70$ bezw. 50$. Auf Grund dieser Werte kann die wirksame Dosis BDc₀ zu 57 mg/kg berechnet werden. Dies ist die wirksame Dosis bei sub—

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—2.1"

kutaner Verabreichung an Mäuse, die 50$ der Tiere nach Infektion", mit einer stark lethalen Dosis (22 1D,-q) Semliki Forest-Virus schützt.

Beispiel 10

10000 Tabletten mit jeweils 100 mg 2,7-Bis/4-(piperidino)-butyryl/fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat werden wie folgt hergestellt:

2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7~
fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat 1000

Lactose 1000

Stärkepaste (10$ Gew«,/Vol.Stärke in V/asser) 100

Stärke 32,5

Calciums tea rat 6,5

Der Wirkstoff wird gleichmäßig mit der Lactose vermischt und mit Stärkepaste granuliert. Die dabei erhaltenen Körner werden bei 49°0 20 Stunden getrocknet und dann durch ein Sieb von 0,99 mm lichter Maschenweite gesiebt. Die Körner werden danach mit Stärke und Calciumstearat versetzt und zu Tabletten verpresst. Jede so hergestellte Tablette enthält 100 mg Y/irkstoff,

Beispiel 11

1000 zweiteilige harte GeIatinekapseln, von denen jede 100 mg 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoranthen-N,N-dioxid mit 3,5 Mol Hydratwasser enthält, werden wie folgt hergestellt:

3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7~

fluorenthen-N,N-dioxid . 3,5 H₂0 100

Maisstärke 150

Magnesiums tearat 25

1000 harte Gelatinekapseln.

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Die feinpulverigen Bestandteile werden gleichmäßig vermischt und dann in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe eingefüllt.

Auf gleiche Weise können v/eiche Gelatinekapseln hergestellt werden, wobei obige Mischung granuliert, zerschlagen oder auf einer rotierenden Form oder Presse, welche die weiche Gelatinekapseln herstellt, direkt verpresst werden kann. Auch kann die Streckmittel weglassen und den Wirkstoff direkt als Pulver in die weichen Gelatinekapseln einfüllen.

Beispiel 12

Ein 2fo iger (Gewicht/Volumen) Sirup mit 2,7-Bis/4-(piperidino)-butyryl7fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat als Wirkstoff wird nach üblichen galenischen Methoden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

feinteiliges 2,7-Bis/?-(piperidino)~ butyryl7fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat 2,0

Rohrzucker . 35 > 5

Chloroform 0,25

Natriumbenzoat 0,4

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

Vanillin 0,04

Glyce rin 1,5

gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 15

1000 g Salbe zur topischen Anwendung, welche 1,0$ 2,7„Bis-/4-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid-dihydrat enthält, werden aus folgenden Komponenten hergestellt:

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2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid-dihydrato 10

helles flüssiges Petrolatum. 250

Wollfett 200

weißes Petrolatum auf 1000

Wollfett, weißes Petrolatum und 200 g des hellen flüssigen Petrolatums werden verflüssigt und bei 43 G gehalten. Der Wirkstoff wird mit dem restlichen flüssigen Petrolatum vermischt und durch eine Kolloidmühle geführt. Dann wird das Gemisch in die Schmelze eingerührt, anschließend läßt man die Schmelze sich unter Rühren bis zum Erstarren abkühlen.

Beispiel 14

Eine Emulsion zur parenteralen Injektion wird wie folgt hergestellt:

1 ml ent hait Bestandteile . - Menge

50 mg 2,7-Bis/4-(diäthylamino)buty=

ryl7xanthen-N,N-dioxid 1,000 g

100 mg Polyoxyäthylen-Sorbit-monooleat 2,000 g 0,0064 gm Natriumchlorid 0,128 g

Wasser für Injektionszwecke auf 20,000 ml

0,64 g Natriumchlorid v/erden in 100 ml V/asser, das für Injektionszwecke geeignet ist, gelöst. Das Polyoxyäthylen-Sorbitmonooleat wird mit dein Wirkstoff vermischt, dann wird ein Teil der vorgängig zubereiteten v/ässrigen Natriumchloridlösung zugegeben, so daß das Gesamtvolumen 20 ml beträgt. Die resultierende Lösung wird geschüttelt und 20 Minuten bei 110⁰G und 2,08

kg/cm Wasserdampfdruck im Autoklaven behandelt. Die Mischung kann in eine einzige Ampulle als Mehrfachdosis oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen eingefüllt werden«.

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Claims

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A den Trimethylenrest darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß Rp eine Sigma-Bindung darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R. und Rf- niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.

5. 2,7-Bis/t4-piperidino)butyryl7fluoren-N,N-dioxid.

6« 2,7-Bis/r4-piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid. 7« 3,9-Bis/r4-piperidino)butyryl/fluoranthen-H,N-dioxid.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü man ein bis-basisehes cyclisches Keton der Formel

worin Z Sauerstoff oder Hp, R^ Kohlenstoff, Rp eine Sigma-Bindung oder Sauerstoff, R, den Methylidynrest, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R. und R₁- jeweils Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl—, Piperidino- oder Morpholinorest und Rg Wasserstoff oder den Rest

t T/'S

—C—A—N ι
Kb

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Patentansprüche

1. Im wesentlichen reines Ν,Ν-Dioxid eines bis-basischen cyclischen Ketons der formel

worin Z Sauerstoff oder H₂, R- Kohlenstoff, R₂ eine Sigma-Bindung oder Sauerstoff, R₅ den Methylidjrnrest, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R- und Rf- jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest und Rg V/asserstoff oder den Rest

Il

-C-A-N

darstellen, unter der Maßgabe, daß einer, aber nicht mehr als einer der Reste Rg V/asserstoff bedeutet,oder E₁, Z und R.2 zusammen den Rest

CH H °
C-C 0
^ R₄
-A-NC 1
I Il I / C //\

ergeben, wenn beide Reste Rg Wasserstoff und R„ eine Sigma-Bindung bedeutet,und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

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darstellen, unter der Maßgabe, daß einer, aber nicht mehr

einer der Reste
zusairjnen den Reot

als einer der Reste Rg Wasserstoff bedeutet^oder R-, Z und

0
t

CH ^C-C-A-N^ ;

« I /^C\ A

bilden, wenn beide Reste Rg Wasserstoff und Rp eine Sigma-Bindung bedeuten, in Lösung mit Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder m— Ghlorperbenzoesäure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 5O°G während 1 Stunde bis 3 Tagen" umsetzt und das N,IT-Dioxid des bis-basischen cyclischen Ketone isoliert.

9· Antivirusmittel in form einer Dosiseinheit, gekennzeichnet durch 2 mg bis 3,0 g einer Verbindung gemäß Anspruch 1, und einen pharmazeutischen Träger»

10. Antivirusmittel gemäü Anspruch 9 zur oralen Verwendung.

Für: Richardson-Merrell Ine Wilton, ConnyL V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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