DE1963317A1

DE1963317A1 - Chemische Verfahren und Produkte

Info

Publication number: DE1963317A1
Application number: DE19691963317
Authority: DE
Inventors: Cragoe Jun Edward Jethro
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-12-18
Filing date: 1969-12-17
Publication date: 1970-07-09
Also published as: NL6918029A; US3586688A; FR2026469A1

Description

Dr, Ing. V/alier Abitz

Dr. Di :u: r F. f.iorf ·

Dr. Ka.Ό- ".. Prnuns 8 München 86, Pienzenauerstr.28

17 ν Dezember I969
12056

MERCK & GO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A,

Chemische Verfahren und Produkte

Die vorliegende Erfindung betrifft (vic-Aminopyridincarbonyl)-guanidine sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die auch die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, insbesondere die Hydrochloridsalze, umfassen, können durch die allgemeine Formel

CONH-C-NR¹R²

I!

NR

009828/1913

dargestellt werden, worin AZA ein Ringstickstoffatom, das eine andere als die Stellungen einnimmt, mit denen die Amino- und Guanidinocarbonylgruppe verknüpft ist, d.h. eine der Stellungen 3» 4» 5 oder 6, X Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Niedrigalkyl oder Phenyl, Y Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Amino, Niedrigalkyl oder einkerniges Aryl, wie Phenyl, Z Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Carbamoyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Aminoniedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

1 2

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkyl oder subst.-Niedrigalkyl, worin die Substituentengruppe oder -gruppen unter Hydroxyl, Phenyl, ; Halogenphenyl, insbesondere ChIOr-, Brom- und Fluorphenyl, Niedrigalkylphenyl und Niedrigalkoxyphenyl ausgewählt sind, bedeuten oder R und

R , wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, direkt oder durch ein Heteroatom (vorzugsweise O oder N) miteinander verbunden sein können, um mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder eine 4-Niedrigalkylpiperazinylgruppe zu bilden, und R und R , wenn sie jeweils Niedrigalkyl bedeuten, unter Bildung der Struktur

— C N R²

Jf (CH₂)_n

worin η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, miteinander verbunden sein können.

Bei den obigen Definitionen umfaßt der Ausdruck Niedrigalkyl vorzugsweise ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in gerader oder verzweigter Kettenkonfiguration angeordnet sind. Der Ausdruck Niedrigalroxy bezieht sich'gleichfalls vorzugsweise auf eine Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kettenkonfiguration. Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "vic" ist die Abkürzung für vicinal,

ο ο 9 s ag/191

12056

Die erfindungsgemäßen Verbindundungen sind aufgrund ihrer diuretischen und saluretischen, insbesondere ihrer natriuretischen Eigenschaften nützlich. Die erfindungsgemäßen Produkte unterscheiden sich jedoch von den meisten bekannten wirksamen diuretischen Mitteln dadurch, daß sie die Ausscheidung von Natriumionen selektiv erhöhen, ohne eine Zunahme der Ausscheidung von Kaliumionen zu verursachen. .

Da die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen die Kaliumausscheidung nicht erhöhen, haben sie als diuretische Mittel den ausgeprägten Vorteil, keine Muskelschwäche zu verursachen, wie sie durch viele bekannte diuretische Mittel hervorgerufen wird, welche die Ausscheidung dieser Substanz erhöhen. Tatsächlich ist es mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei optimal ausgewählten Dosierungen möglich, Kaliumretention zu erreichen, wodurch jeder Kaliumionenverlust ausgeschaltet wird, wenn sie in Kombination mit kaluretischen diuretischen Mitteln verwendet werden. Als diuretische und natriuretische Mittel können sie für die Behandlung von Ödemen, Hypertension und anderen Krankheiten verwendet werden, von denen man weiß, daß sie auf diese Therapie ansprechen.

Da die erfindungsgemäßen Produkte bei oraler Verabreichung wirksam sind, können sie gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen in Tabletten, Pillen, Kapseln, Elixieren und dergleichen formuliert werden, zur Verabreichung mit einer Dosierung im Bereich von etwa 5 bis etwa 150 mg oder mit einer etwas höheren oder niedrigeren Dosierung gemäß der Verordnung des Arztes, vorteilhafterweise 1- bis 4-mal täglich. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in physiologisch verträglichen Flüssigkeiten, insbesondere in Form ihrer Salze, parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls auch zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln entweder in Mischung oder gleichzeitig damit verabreicht werden.

- 3-

28/1913

12056

Die erfindungsgemäßen Produkte werden vorteilhafterweise durch. Umsetzung eines Niedrigalkylesters der ausgewählten vic-Aminopyridincarbonsäure und von Guanidin oder einem substituierten Guanidin hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen entweder mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt, wobei beispielsweise ein niedriges Alkanol, worunter Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol für diesen Zweck sehr geeignet sind, oder andere Lösungsmittel verwendet werden können. Die Reaktionsmischung kann zwar vorzugsweise auf Temperaturen bis zu und einschließlich der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhitzt werden, jedoch findet die Umsetzung auch bei Raumtemperatur statt, wobei unter diesen Bedingungen aber mehr Zeit für die Vervollständigung der Umsetzung erforderlich ist.

Bestimmte (vic-Aminopyridincarbonyl)-guanidinderivate, die am Kern ein Halogen enthalten, können durch direkte Halogenierung des entsprechenden (vic-Aminopyridincarbonyl)-guanidine hergestellt werden. Beispielsweise liefert die Behandlung einer wässerigen Lösung von (2-Aminonicotinoyl)-guanidinhydrobromid mit Brom das (2-Amino-5-bromnicotinoyl)-guanidin.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester werden, vorteilhafterweise hergestellt, indem die erforderliche Säure in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise von Schwefelsäure, mit einem niederen Alkanol umgesetzt wird. Andere Arbeitsweisen zur Herstellung von Estern von vic-Aminopyridincarbonsäuren sind in der Literatur beschrieben und können ebenfalls zur Herstellung der gewünschten Ausgangssubstanz verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Arbeitsweisenj gemäß denen die erfindungsgemäßen Produkte hergestellt werden können, sollen jedoch die Erfindung nicht auf die speziellen verwendeten Arbeltsbedingungen oder auf die speziellen dabei hergestellten Verbindungen beschränken. Alle Schmelzpunktwerte

0Q9i28/1fl1T

!2056 S 1983317

sind korrigiert.

Beispiel 1 ,

( 2,6~Dibrom-3-aminoisonicotinoyl)-guanidinhydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 2,6-Dibrom-3-aminoisonicotinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 4,0 g (0,049 Mol) Natriumacetat in 45 ml Essigsäure werden 3»04 g,(0,02 Mol) 3-AminoisQnicotinsäuremethylester gegeben und danach werden 6,4 g (0,04 Mol) Brom in 5 ml Essigsäure hinzugefügt. Fach Beendigung der Zugabe wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in 150 ml Wasser gegossen und der sich ergebende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,1 g (84 $>) 2,6-Dibrom-3-aminoisonicotinsäuremethylester mit einem F = 110 bis 112⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Hexan verändert den Schmelzpunkt nicht.

Analyse C^HgBr₂N₂O₂ :

C H N

berechnet: 27,13 1,95 9,04 #

gefunden : 27,64 2,08 9,11

Stufe B: Herstellung von(2,6~Dibrom-3-aminoisonicotinoyl)-guanidinhydrochlorid

0,46 g (0,02 Mol) Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es werden 2,1 g (0,02 Mol) Guanidinhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und mit 3,1 g (0,01 Mol) 2,6-Dibrom-3-aminoisonicotinsäuremethylester behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und in 150 ml Wasser gegossen. Der sich ergebende gelbe Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 1,4 g (38 #) Produkt mit einem F = 222 bis 225⁰C (Zers.) ergeben. Dieses Produkt wird dann in Wasser

- 5 009628/101*

12056

suspendiert, durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und dann durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure ausgefällt, wobei sich das (2,6-Dibrom-3-aminoisonicotinoyl)-guanidinhydrochlorid mit einem P = 281,5 bis 283,5⁰C ergibt.

Analyse

berechnet: gefunden :

22,52 22,77

2,16
2,31

18,75 18,39

Beispiel 2 (2-Amino-5-nitronicotinoyl)-guanidin

Stufe A: Herstellung von 2-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 63 ml konzentrierter Schwefelsäure in 315 ml wasserfreiem Methanol werden 25,0 g (0,1365 Mol) 2-Amino-5-nitronicotinsäure gegeben. Die sich ergebende gelbe Lösung wird 88 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und vor at-.mosphärischer Feuchtigkeit geschützt. Me Reaktionslösung wird dann abgekühlt und in 875 ml kaltes Wasser gegossen. Es wird festes Natriumbicarbonat zugesetzt, bis die Reaktionsmischung gegen Lacknuspapier basisch reagiert. Der sich bildende hellgelbe Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit* Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 21,96 g Produkt mit einem F = 192,5 bis 195,5⁰C ergeben. Umkristallisieren dieses Produkts aus Toluol liefert 18,67 g (69 #) 2-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester in Form von gelben Prismen mit einem F = 195 bis 196,5⁰C.

Analyse C₇H₇N₅O. s

berechnet; gefunden :

42,64 42,72

21,31
21,62

00

1911

_12O56 * . -19833.17

Stufe B: Herstellung von ^-Amino-S-nitronicotinoyl)-guanidin

2»88 g (0,125 Mol) Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es werden 13,14 g (0,1375 Mol) Guanidinhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und der sich bildende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird bei vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert, mit 4,93 g (0,025 Mol) fein gemahlenem 2-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester behandelt und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verrieben, filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der sich ergebende Feststoff wird in 200 ml siedendem Wasser suspendiert, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure behandelt und filtriert, um einen unlöslichen Teil zu entfernen. Das FiItrat wird gekühlt, um das (2-Amino-5-nitronicotinoylJ-guanidinhydrochlorid zu erhalten. Das Salz wird durch Zugabe von 6 η Ghlorwasserstoffsäure in siedendem Wasser aufgelöst und das gewünschte Produkt wird dann durch Abkühlen der Lösung erhalten. Das Salz kann durch Wiederholung dieser Arbeitsweise weiter gereinigt werden. Das Produkt wird dann in Wasser suspendiert, die Suspension wird durch Zugabe von konzentriertem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und der sich ergebende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,02 g (18 %) (2-Amino-5-tiitronicotinoyl)-guanidin mit einem F = > 35O⁰C ergeben. Weitere Umkristallisationen aus einer Mischung von Wasser und Dimethylformamid verändern den Schmelzpunkt nicht.

Analyse C-HQNgO- s

C H N

berechnet: 37,50 3,60 37,49 £

gefunden : 37,73 3,84 37,70

009*28/191$.

(2_t5-Dlaminonicotinoyl)-p;uanidin

Stufe A: Herstellung von 2,5-Diaminonicotinsäuremethylester

Eine Mischung von 10,0 g (0,0507 Mol) 2-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester aus Stufq A von Beispiel 2, 300 ml wasserfreiem Methanol und 1 g Aktivkohle mit 5 # Palladium wird mit Wasserstoff geschüttelt, bis die theoretische Gasmenge absorbiert ist. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 8,32 g 2,5-Diaminondcotinsäuremethylester mit einem F =134 bis 137°C ergeben. Umkristallisieren aus Toluol ergibt 7,76 g (93 i>) des Esters in Form von orangen Prismen mit einem F = 137,5 bis 138,5⁰C

Analyse (3.,HqN-O₂ :

C HN

berechnet: 50,29 5,43 25,14 %

gefunden : . 50,68 5,54 25,65

Stufe B: Herstellung von (2,5-Diaminonicotinoyl)-guanidin

4,96 g (0,2155 Mol) Natrium werden in 75 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es werden 22,65 g (0,2371 Mol) Guanidinhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und der sich abscheidende Feststoff wird dann durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird bei vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert, es werden 7,2 g (0,0431 Mol) pulverisierter 2,5-Diaminonicotinsäuremethylester zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen.gelassen. Die feste Reaktionsmischung wird dann in einem Mörser mit 50 ml Isopropylalkohol zerrieben und mit 3 ml Wasser behandelt. Der sich bildende braune Feststoff wird durch

009828/1913

12056

Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Isopropylalkohol gewaschen
und getrocknet, wobei sich 8,64 g Produkt mit einem F = >35O°C ergeben. Zweimaliges.Umkristallisieren des Produkts aus Wasser liefert 5,80 g (69 %) (2,5-Diaminonicotinoyl)-guanidin in Form von braunen Nadeln mit einem F = >35O°0.

Analyse C₇H₁₀N₆O :

C H N

berechnet: 43,29 5,19 43,28 %

gefunden ί 43,27 5,52 43,52

Beispiel 4

. i

(2,5-Diaminonicotinoyl)-guanidin

Dieses Produkt kann ebenfalls durch katalytische Reduktion von (2-Amino-5-nitronicotinoyl)-guanidin hergestellt werden, wenn
im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 3 beschriebenen
Arbeitsweise gefolgt wird. .

Beispiel 5

(2-Aminonicotinoyl)-guanidin

Dieses Produkt wird im wesentlichen gemäß der in Stufe B von
Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß der 2,6-Dibrom-3-aminoisonicotinsäuremethylester ™ durch eine äquivalente Menge an 2-Aminonicotinsäuremethylester ersetzt wird. Auf diese Weise werden 1,5g (29 #) (2-Aminonicotinoyl)-guanidin mit einem F = >300°C erhalten.

Analyse C₇H₉N₅O :

C H N

berechnet: 46,91 5,06 39,08 $>

gefunden : 47,21 5,28 38,92

009828/1913

12056
Beispiel 6

^-Amino^-bromnicotinoylj-guanidin

1»5 g (0,0084 Mol) (2-Aminonicοtinoyl)-guanidin, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, werden in 50 ml Wasser suspendiert und es wird ausreichend verdünnte Bromwasserstoffsäure zugegeben, um Auflösung zu bewirken. Eine Lösung von 1,57 g (0,0098 Mol) Brom in 4 ml Essigsäure wird unter Rühren zugegeben und der sich ergebende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 1,0 g (46 $>) (2-Amino-5-bromnic ο tinoyl) -guanidin mit einem F = >29O⁰C erhalten werden. Die Verbindung wird durch Auflösen in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Piltrieren und Wiederausfällen durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxyd gereinigt, wobei ein Produkt mit einem E = >290⁰C erhalten wird.

Analyse CyH₈BrNcO :

C H N

berechnet: 32,57 3,12 27,13 $>

gefunden : 32,26 3,36 26,97

Beispiel 7 (3-Amino-6-brompicolinoyl)-guanidin

Stufe A: Herstellung von 3-Am±no-6-brompicolinsäureäthylester

2,1 g (0,0126 Mol) 3-Aminopicolinsäureäthylester werden in 30 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von einigen Tropfen verdünnter Schwefelsäure aufgelöst. Zu der gerührten Lösung werden tropfenweise 2,02 g (0,0126 Mol) Brom in 5 ml Essigsäure gegeben. Nach Beendigung der Bromzugabe wird die Reaktionsmischung mit wässeriger Natriumhydroxydlösung schwach basisch gestellt und der sich ergebende Feststoff wird gesammelt und

- 10 -

009828/1911

getrocknet, wobei 2,0 g (65 #) 3-Amino-6-brompicolinsäure~ äthylester mit einem F = 175_f5 bis 178,5⁰C erhalten werden. Umkristallisieren aus 50 tigern Äthanol ergibt Material mit einem P = 181,5 bis 183,5⁰C.

Analyse CgHg₂₂

C H N .

berechnet: 39,21 3,71 11,43 f»

gefunden : 39,23 3,82 11,46

Stufe B: Herstellung von (3-Amino-6-brompicolinoyl)-guanidin

Diese Verbindung wird im wesentlichen gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß der 2,6-Dibrom-3-aminoisonicotinsäuremethylester durch eine äquivalente Menge an^-Amino-ö-brompicolinsäureäthyleeter ersetzt wird. Auf diese Weise werden 4,5 g (67 %) O-Amino-ö-brompicolinoyl)-guanidin mit einem P= 175,5 bis 178,5⁰C (Zers.) erhalten. Das Produkt wird durch Auflösen in verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wiederausfällen mit verdünntem Natriumhydroxyd gereinigt. Nachdem der Prozeß ein zweites Mal wiederholt worden ist, hat das Produkt einen F= 179,5 bis 180,5⁰C (Zers.).

Analyse C^Hg

C H N ·

berechnet: 32,57 3,12 27,13 #

gefunden : - 32,32 3,35 26,99

Weitere (vic-AminopyridincarbonylJ-guanidinprodukte können gemäß den oben beschriebenen Arbeitsweisen und insbesondere gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Die in Tabelle I bis IY angegebenen Produkte "C" können gemäß dieser Arbeitsweise hergestellt werden, indem der 2,5-Dibrom-3-aminoisonicotinsäuremethylester und das Guanidin, die in Stufe B von Beispiel 1 verwendet werden,

- 11 -

Ö098 2

12056

durch eine äquivalente Menge der in jeder Tabelle angegebenen (vic-Aminopyridiny-carbonsäure "Aⁿ bzw. des Guanidine "B" ersetzt werden. Dabei sollen die Tabellen natürlich die gemäß den oben beschriebenen Arbeitsweisen herstellbaren erfindungsgemäßen Produkte lediglich veranschaulichen und nicht beschränken. :

- 12 -00982 8./1913

Tabelle

ττ· ^γ CO₂E-

- C - HE¹E²

■B^w »/in

C - ME¹E²

It

HE

ro ο

VJl

Beispiel Hr.

E¹

10

11 12 13

CH₃	H	-CH₃	-C₂H₅
H	H	Cl	-CH *
CH₃	H	H	-O₂H₅
°6^Η5	H	H	-O₂H₅
⁰A	H	-CH₃	'■■-"Α
CH₃	Br		-CHj*

H
H
H

-CH

H H H

H -CE,

-CH,

label! e I (Fortsetzung)

Beispiel

If»
DO

14
15
16
17
IS
19

30

22

-CHj

-OH₃

-CH,

H
1

-CH -OH, -CH, H 1 H

H
H

-CHj

-GOHH,

-OHgOOgHg 01

—Oil·* Cl Gl

-C₂Hg

-CHj*

OgHg

-OHj* -OHj*

H H H H

H H H -CHgOHgOH H -CHgCHgOH

-(,GngJjuHj -ywag/jCnj

OHj -OH-CgHg

-CHj -CH₂-CgH₅

r^m*^m \ OH« ) «-OH-

CH

12056

ι-ί ι-Ι

CU

55

CM

KN

υ •η

•Η β)

	KN	_	IfN	1963317
		I	W	W^
	O	I	CM	O
	β	I	O	O
		I	I
				*ι l\*
W		*->		Ui)
		CM		TT
		W		CM
		O	IfN	W
	*txl txl* s - I		W	O
		J:	CM O	I



KN O I

O W WW

	KN	IfN	KN	IfN	(■
m		η	W	W	W
Ό	O	CM	O	CM	O
I	9	O	I	O	I
		t		I

W W

CM

CM W O

K\

IfN W

VO O

KN

KN	KN	H	KN	KN
	η		m	W
O	O	O	O
I	I	I	I

KN	τ»·	IfN	VO	CM	GO
CM	CM	CM	CM	CM

- 15 -

009828/1913

O	I
O	H
(O
OO
ISJ'
co

Tabelle III

29
30
31

32

33 ·

H
H
H

H
H

N ^ il— CONH-C-NR¹ Beispiel

Nr. X I Z

-CH, -CH,

H -CH,

-CH,

ηςη

R¹

H
H
H

-CH,
H

H H

-CH, H

ro ο

'2 CH₂CH₂OH

H.

Tabelle IV

NHg + HoN-C-NR¹R²

KR

H l\> O Ul

B(JIt

O O CE>	1	Beispiel ITr.
ι Ο»	*■· -J I	34
J*		35
I		36 37
		38
		39

H H H H Ξ K

H	H	-CHj*
H	-CHj	-CHj*
CHj	H	-CHj*
Cl	H	-CHj*
Br	H	-CHj*
HOg**	H	-CHj*

H
H

H H

-CH, H

Cl

-CHgCHgOH

H -(CHg)₂-C₆H₅

■* Der Metkylester wird gemäß der in Stufe A von Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise —* aus der Säure hergestellt. . . cp

** Dieses Produkt wird bei der Reduktion gemäß der in Beispiel 3 oder 4 beschriebenen A

beitsweise in (3i5-Diaminopicolinoyl)-guanidin umgewandelt.

TO

12056

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie oben bereits erwähnt, gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen für orale oder parenteral e Verabreichung formuliert werden. Die Dosierung jeder einzelnen Verbindung variiert dabei gegenüber einer anderen Verbindung in Abhängigkeit von der relativen Wirkungsstärke der ausgewählten Verbindung und auch in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des speziellen Patienten und von der speziellen Krankheit, die behandelt werden sollen. Aus diesen Gründen können Formulierungen, die beispielsweise 5 bis 150 mg oder mehr oder weniger aktiven Pestandteil enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den einzelnen Patienten durch den Arzt zur Verfügung gestellt werden. Da jedes erfindungsgemäße Produkt gemäß bekannten Standardverfahren formuliert werden kann, 1st nachfolgend nur eine Formulierung zur Veranschaulichung angegeben.

Beispiel 40

TroekenftefÜllte Sagsei _T die J50 w$ aktives Bestandteil enthält	mg/Kapsel
	50 273 2
C 5-Amino-6->broi&picolin0yl}-guanidin Laktose Magnesiumstearat	325
gemischte Pulver

(3-Amino-6-brompicolixioyl)-guanidin, Laktose und Magnesiumstearat werden gemischt und zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 0,25 mm (60 mesh) zerkleinert* Dann werden jeweils 325 mg Füllung pro Kapsel ITr. 0 eingekapselt. _:}

In den obigen Beispielen ist die Herstellung von /bestimmten Verbindungen, die die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen anschaulichen, und von bestimmten speziellen Soeienangsf orm@a

12056

die für die Verabreichung der Verbindungen geeignet sind, beschrieben» die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die speziellen Reaktionsbedingungen für deren Herstellung oder auf die in dem pharmazeutischen Präparat enthaltenen speziellen
Bestandteile beschränkt, es sind vielmehr Variationen und Modifikationen möglich, ohne daß dabei der Rahmen der Erfindung ▼erlassen wird.

- 19 -

0098 28/1913

Claims

12056 17· Dezember I969 P AT EN TANS P RUCH E

1. Verfahren zur Herstellung von (vie-Aminopyridincarboayl)-guanidinverbindungen der allgemeinen Formel III

NH₂

CONHC-NR^R*

Ii

NR

dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester .einer vic-Aminopyridincarbonsäure der allgemeinen Formel I

(I)

mit einem Guanidin der allgemeinen Formel II

H₂N-C-NR¹R² ; "

NR

umsetzt, wobei in den vorstehenden allgemeinen Formeln AZA ein Ringsticketoffatom, das eine andere als die Stellungen ein· nimmt, an die die Amino- und Guanidinocarbonylgruppe gebunden sind, X Wasserstoff, Chlor, Brom, Niedrigalkyl oder Phenyl, T Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Niedrigalkyl oder Phenyl, Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Carbamoyl, Niedrigalkyl, . ■ ' ' .:. - 20 - ." ·

009828/191 3

Niedrigalkoxyalkyl oder Aminoniedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Halogenphenylniedrigalkyl, Niedrigalkylphenalkyl oder Niedrigalkoxyphenalkyl bedeuten, wobei R und R , wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, direkt oder durch ein 0- oder N-Atom miteinander verbunden sein können, um mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrlgen Ring zu bilden,- und R und R unter Bildung der Struktur

— 0 — N R²

H(O

worin η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, miteinander verbunden sein können. .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsmischung bis auf Rückflußtemperatur erhitzt.

3. . Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchführt.

4* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Amino-6-brompicolinsäureniedrigälkylester mit Guani- " din umsetzt, um (3-Amino-6-brompicolinoyl)-guanidin zu liefern.

5» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2-Aminonicotinsäureniedrigalkylester mit Guanidin umsetzt, um (2-Aminonicotinoyl)-guanidin zu liefern.

6. Verfahren zur Herstellung von (2-Amino-5-bromnicotinoyl)-guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Araiuonicotinoyl)-guanidin bromiert. ' '

- 21 - .

12056 ·

7. (vic-Aminopyridincarbonyl)-guanidine der allgemeinen Formel

COHHG-IJR¹R² HR

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei X Wasserstoff, Chlor, Brom, Niedrigalkyl oder Phenyl, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Niedrigalkyl oder Phenyl, Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Carhamoyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Aminoniedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

1 2

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkyl, Eydroxyniedrigalkyl, Phenjl^edrigalkyl, Halogenphenylniedrigalkyl, Niedrigalkylphen&IIqfl oder Niedrigalkoxyphenalkyl bedeuten, wobei R nnd R ₉ wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, direkt oder durch ein O- oder M-Ätoia miteinander verbunden sein können, um lait dem Stickstoff _ε an den sie gebunden siM _D einen 5- oder 6-gliedrigen Ring m. Mlden, und R und R untss? Bildung der Struktur

R²

worin η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, miteinander verbunden sein können.

8. (vic-AxQinopyridincarbonyl)-guanidine each Anspruch 7 wobei R, R¹ und R² Wasserstoff bedeuten. . ./·

9. (3--Ajnirlo-6-brompicolinoyl)-guanidin_e ■■

10. (2-Amino-5-bromnicotinoyl)-guanidiB_e ;

¹ ■ - ■ - 22 - ⁵

0098aö/1itJ

1983317

12056 **

11. ( 2-Aiainonico tinoyl )-guanidin.

12. (2_f5-BiaiBinonicatinoyl)-guanidin.

13· (vic-Aminopyridinearbonyl)-guanidine nach, Anspruch 7» wobei R und R jeweils Wasserstoff und R Hydroxyniedrigalkyl bedeuten.

14· (vic-Aminopyridincarbonyl)-guanidine nach Anspruch 7, wobei X Amino, Y CbIo: Vaseerstoff bedeuten.

1 2

wobei X Amino, Y Chlor oder Brom und Z₉ R, R und R jeweils

009828/1913