DE2265242C2

DE2265242C2 - Verfahren zur Herstellung von tautomeren 4-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thionen

Info

Publication number: DE2265242C2
Application number: DE2265242A
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr. Milano Degen; Elena Prof. Massarani; Dante Dr. Nardi
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1971-10-19
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1983-03-10
Also published as: IE37514L; DE2265242A1; US3933793A; NO138113C; FR2157890B1; BE790224A; DK143800B; NO138113B; ES407722A1; JPS4848487A; IE37514B1; SE393983B; DE2251154B2; FR2157890A1; YU249472A; IL40563A; YU36935B; NL7214034A; IL40563A0; DE2251154C3

Description

N=C

beziehungsweise

40

45

Die Erfindung betrifft ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte zur so Herstellung von wertvollen Arzneimitteln, insbesondere mit baktericider, bakteriostatischer bzw. viricider Wirkung, brauchbaren tautomeren 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thionen.

Im Referat des Artikels von Kiprianov A. I. und Mit* arbeitern aus Zh. Org. Khim. 3 (6) [1967], 1091 bis 1097 in C. A. 69 [1968], 37 080 b ist ein Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion durch Umsetzen von l,3-Dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-on mit Phosphorpentasulfid (P]S₅) in wasser- eo freiem Pyridin und in Journal öf Organic Chemistry, Band 29 [1964], Seite 231 bis 233 ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1.4-benzodiazepin-2-thionen durch Umsetzen der entsprechenden 5-Phenyl-l,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphorpentasulfid in wasserfreiem Pyridin beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den erheblichen Nachteil, daß die Ausbeuten an den Produkten schlecht sind.

0')

R. Wasserstoff, Halogen, einen Phenylrest, einen Phenoxyrest, einen Methylthiorest, einen Äthylthiorest, einen n-Propylthiorest, einen Isopropylthiorest, einen n-Butylthiorest oder einen Phenylthiorest bedeutet,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel

worin R, wie oben festgelegt ist, in einem polaren oder nicht polaren Lösungsmittel in der Wärme mit o-Phenylendiamin kondensiert wird.

Vorzugsweise wird als Halogen, für das R, stehen kann, Chlor oder Brom verwendet,

Es ist schon an sich überraschend, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zum ersten Mal vom lange vorher stets praktizierten Weg der Behandlung von l,5-Benzodiazepin-2-onen mit Pbospborpentasulöd abgewichen wurde und dadurch die gewünschten 4-Phenyl-l,3-dibydro-2 H-l,5-benzodjazepm-2-tbione der allgemeinen Formel I bzw, Γ überraschenderweise in überragend höheren Ausbeuten erhalten werden, wobei es auch fur den überraschenden Charakter des erfindungsgemäßen Verfahrens spricht, daß vorher niemand daraufkam und man sich mit den schlechten Ausbeuten des Standes der Technik begnügte. In diesem Zusammenhang sei daraufhingewiesen, daß beim Verfahren des Referates des Artikels von Kiprianov A. I. und Mitarbeitern aus Zn. Org. KMm. 3 (6) [1967], 1091 bis 1097 in C. A. 69 [1968], 37 080 b auch noch in einer vorhergehenden Stufe die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten passenden 1,5-Benzodiazepm-2-ones. deren Ausbeute bzw. im Falle der Herstellung von 4^Phenyl-l,3-dihydro-2 H-l,5-benzodiazepin-2-on nach Chemische Berichte, Band 90 [1957], Seiten 828 bis 832 70,1% beträgt, erforderlich ist

Hinzukommen aber noch folgende Gesichtspunkte. Das Verfahren von Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seiten 828 bis 832 geht von einem Ester der Benzoylessigsäure aus, welcher mit o-Phenylendiamin kondensiert wird, während die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens die freien Benzoyldithioessigsäuren der allgemeinen Formel

(Π)

welche auch in Form der tautomeren Phenylpropenone der allgemeinen Formel

40

45

existieren können, sind. Gemäß den weiter unten im so Beispiel 1 folgenden Vergleichsversuchen wurde aber bei der Reaktion der freien Benzoylessigsäure mit o-Phenylendiamin (im Molverhältnis von 1 :1 durch 2 Stunden langes Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in Xylol in einem Stickstoffstrom) überhaupt kein 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-on erhalten, sondern es blieb ein großer Teil des Ausgangsmateriales unverändert und es trat die Bildung von Acetophenon auf. (Dieses Ergebnis steht übrigens mit dem Schrifttum [Beilstein, 10, Seiten 672 bis 673, insbesondere Seite 673, Zeilen 9 bis 10 und 13 bis 14] über die leichte Decarboxylierung der Benzoylessigsäure in Übereinstimmung.) Ferner ergibt sich aus den weiter unten im Beispiel 1 folgenden Vergleichsversuchen, daß bei der Umsetzung des Methylesters von Benzoyldithioessigsäure mit o-Phenylendiamin zum großen Teil die Ausgangsstoffe gewonnen und 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion nur in Spuren erbalten wurde.

Aus dem Vorstehenden gebt also hervor, daß der Stand der Technik den Fachmann direkt von der Erfindung abgelenkt bat. Aus der Tatsache, daß die freie Benzoylessigsäure mit o-Phenylendiamin kein 4-Phenyi-1,3-dihydro-2 H-l,5-benzodiazepm-2^on ergibt, hätte er zwangsläufig erwartet, daß auch durch die Reaktion derfreien B/?nzoyldithioessigsäure mit o-Phenylendiamin kein 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiafci> pin-2-thion erhalten werden kann. Deswegen und auf Grund der Kenntnis der Druckschrift »Chemische Berichte«, Band 90 [1957], Seiten 828 bis 832 wäre es für ihn das einzig Sinnvolle gewesen, das 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion durch Umsetzen eines Benzoyldithioessigsäureesters mit o-Phenylendiamin herzustellen. Dabei hätte er aber wiederum Schiffbruch erlitten, wie es aus den weiter unten im Beispiel 1 folgenden Vergleichsversuchen, in welchen auch Benzoyldithioessigsäuremethylester mit o-Phenylendiamin (im Molverhältnis von 1:1 durch 2 Stunden langes Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in Xylol in einem StickstofTstrom) umgesetzt wurde, hervorgeht. Demgegenüber ist es äußerst überraschend, daß in diametralem Gegensatz zur Situation beim 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-on gerade nur durch Umsetzung der freien Benzoyldithioessigsäure mit dem o-Phenylendiamin das 4-Phenyl-l_r3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in sehr guter Ausbeute (nahezu 80% der Theorie) erhalten wird und Analoges für die substituierten 4-Phenyl-l,3-dihydro-2 H-l,5-benzodiazepin-2-thione gilt.

Zum Obigen sei auch noch bemerkt, daß der Ausgangsstoff Benzoyldithioessigsäure des erfindungsgemäßen Verfahrens sauren Charakter haL Dabei wurde festgestellt, daß die erste Reaktion die Salzbildung mit einer Aminogruppe des o-Phenylendiamines ist. Es ist aber allgemein bekannt, daß das Verhalten eines mit einem Proton versehenen Amines mit dem eines ein solches nicht aufweisenden Amine'« nicht vergleichbar ist. Bei der mit einem Ester der Benzoylessigsäure durchgeführten Reaktion des Standes der Technik vermag aber dieser an das o-Phenylendiamin kein Proton zu liefern, so daß also die erfindungsgemäße Umsetzung der freien Benzoyldithioessigiiäure, welche an das o-Phenylendiamin ein Proton ver«ehene o-Phenylendiamin geht, mit der genannten Reaktion des Standes der Technik nichts gemeinsam ha't. Auch aus diesem Grunde ist das erfindungsgemäße Verfahren ein chemisch eigenartiges Verfahren.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind also die Benzoyldithioessigsäuren der allgemeinen Formel II, die auch in der tautomeren Form der l-Phenyl-3,3-dimercapto-2-propen-l-one der allgemeinen Formel II' vorliegen können. Einige der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und 11' sind bekannt [C. Reiber - Ber. 43, 1252 (1910); C. Kelber und Mitarbeiter - Ber. 45, 137 (1912); A. Thuillier und Mitarbeiter - Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959)]. Sie können durch Umsetzen des entsprechenden Acetophenones mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Natriumtert.-amylat hergestellt worden sein.

Für die erfindungsgemäße Umsetzung der Benzoyldithioessigsäuren der allgemeinen Formel Il mit dem o-Phenylendiamin können als Lösungsmittel beispielsweise Dioxan, Äthylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder auch Wasser verwendet werden. Durch Entfernen des Wassers und Schwefelwasserstoffes bilden sich die entsprechenden 4-Phenyl-l,3-dihydru-2H-l,5-benzodiaze-

pin-2'tWoRB der allgemeinen Formel I, welche den Benzodjazepinkern aufweisen. Auch diese Verbindungen können wie bereits erwähnt in der tautomeren Form der allgemeinen Formel V (beispielsweise in Gegenwart von NaH) vorliegen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert,

Beispiel 1

4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion (Formel I mit -R₁ = —H)

kristallisierte weiteres 0,090 g (8,3% der betreffenden Ausgangssubstanz) o-Phenylendiamin, Das erhaltene Filtraf wurde zur Trockene eingedampft und der Rück» stand wurde in 50 cm^J Petrolätber aufgenommen. Es schied sich ein kleiner unlöslicher Anteil (0,020 g) aus, während der lösliche Anteil durch Abdampfen des Lösungsmittels 1,77 g Benzoyldithioessigsäuremethylester (85% der Theorie) ergab.

Die Dünnschichtchromatographie des 0.020 g unlös-

lu liehen Materiales in Petroläther zeigte einen Fleck, der 4-Phenyl-U-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion
zukam.

Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin, 10 cm³ Xylol und 1,96 g Benzoyldithioessigsäure is (Thuillier und Mitarbeiter, Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 [1959]) in einem Stickstoflstrom 1 Stunde lang unter RücHIuß erhitzt (Die Umsetzung kann auch in Wasser, Alkohol oder Dioxan stattfinden.) Der Gasstrom wurde unterbrochen und nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und darauffolgend mit Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 2 g (79% der Theorie); Schmelzpunkt: 228 bis 230⁰C.

Analyse:

Für C₁₅H₁₂N₂S
berechnet: C = 71,41%, H = 4,80%, N = 11,11%,

S = 12,69%;
gefunden: C = 71,44%, H = 5,24%, N = 11,14%,

S = 13,00%.

Vergleichsversuche

a) Umsetzung von Benzoylessigsäure mit

o-Phenylendiamin ^

Es wurde eine Lösung von 1,08 g (0,01 Mol) o-Phenylendiamin in 40 cm³ Xylol zu 1,64 g (0,001 Mol) Benzoylessigsäure zugegeben. Dabei wurde die Fällung des entsprechenden Salzes beobachtet. Durch 2 Stunden langes Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom wurde eine in der Wärme klare Lösung erhalten, aus welcher beim Kühlen 0,60 g (55% der betreffenden Ausgangssubstanz) o-Phenylendiamin kristallisierte. Beim Einengen des Filtrates auf ein geringes Volumen kristallisierte weiteres 0,100 g (9,2% der betreffenden Ausgangssubstanz) o-Phenylendiamin. Im Filtrat wurde gaschromatographisch ermittelt, daß Acetophenon in einer Menge von 0,83 g (69% der durch vollständige Decarboxylierung der Benzoylessigsäure theoretisch erzielbaren Menge) zugegen war.

Durch Dünnschichtchromatographie ergab sich, daß 4-Phenyl-l,3-dihydro-2 H*l,5-benzodiazepin-2-on abwesend war, während neben dem Acetophenon 2 Flekken, welche wahrscheinlich Produkten der Reaktion des Acetophenones mit dem o-Phenylendiamin zukamen, zugegen waren.

b) Umsetzung von Benzoyldithioessigsäuremethylester mit o-Phenylendiamin

Es wurde eine Lösung von 1,08 g (0,01 Mol) o-Phenylendiamin und 2,10 g (0,001 Mol) Benzoyldithioessigsäuremethylester in 40 cm³ Xylol 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß zum Sieden {,<-, erhitzt. Beim KUhlen kristalllisierte 0,76 g (70% der betreffenden Auegangssubstanz) o-Phenylendiamin, welches abfiltriert wurde; beim Einengen des Filtrates

Beispiel 2

4-(p-ChlorphenylH,3-dihydro-2H-l,5-benzo-

diazepin-2-thion
(Formel I mit -R₁ = — p-Cl)

Es Trurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin, 40 cm³ Toluol und 2,14 ^ Chloibenzoyldithioessigsäure (Tnuiiiier und Mitarbeitr r, Buii. Soc. Chim. Fr. 1398 [1959]) in einem Stickstoffstrom 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Er "«r'urde aus Äthylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 2,1 g (79% der Theorie);
Schmelzpunkt: 243 bis 245°C.
Analyse:
Für C₁₅H₁₁ClN₂S

berechnet: C = 62,84%, H = 3,86%, N = 9,77%,
S = 11,16%;

gefunden: C = 62,91%, H = 4,16%, N = 9,72%,
S = 11,28%.

Beispiel 3

4-(p-Diphenylyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzo-

diazepin-2-thion
(Formel I mit — R₁ = — P-C₆H₅)

Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenyiendiamin 40 cm³ Toluol und 2,72 g Phenylbenzoyldithioessigsäure (Thuilüer und Mitarbeiter, Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 [1959]) in einem Stickstoffstrom 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen v/urde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Er wurde aus Äthylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g (73% der Theorie);
Schmelzpunkt: 229 bis 230⁰C.
Analyse:
Für C₂₁H₁₆N₂S

berechnet: C = 76,81%. H = 4,91%, N = 8,53%,
S = 9,75%;

gefunden: C = 76,65%, H = 4,86%, N = 8,78%,
S = 9,86%.

Beispiel 4

4-(p-Phenc xyphenyl)-1,3-dihy dro-2 H-1,5-benzo-

diazepin-2-thion
(Formel I mit -R₁ - P-C₆H₅)

Es wurde eine Mischung von 1,44 g p-Phenoxybenzoyldithioessigsäuren, 0,54 g o-Phenylendiamin und 20 c:r³ Xylol in einem StickstofTstrom 1V₂ Stunden lang unter Rücknuß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde gekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert. Er wurde aus Äthylacetat bis

in

Beispiel 5

4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-

l,5-benzodiazepin-2-thion (Formel I mit — R₁ = P-S-C₆H₅)

Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendi-

15

zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes von 225°C umkristallisiert.
Ausbeute: 0.86 g (50% der Theorie). Analyse:
Für C₂₁H₁₆N₂OS
berechnet: C = 73,24%. H = 4.68%. N = 8,14%,

S = 9,29%;

gerunden: C = 73,27%. H = 4,74%. N = 8.02%, S = 9,45%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete p-Phenoxybenzoyldithioessigsäure

(Formel II mit — R₁ = P-O-C₆H₅)

ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde 50 cm³ einer molaren benzolischen Lösung von Natriumtert.-amylat während 2 V₂ Stunden bei 15⁰C eine Lösung von 5,30 g 4-Acetyldiphenyläther und ι 90 ο Schwefelkohlenstoff!!? 6 cm³ B?nzo! zu"c'roⁿf·. Nach Beendigung dieses Arbeitsganges wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 15°C gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und entfernt. Die wäßrige Lösung wurde 2mal mit Äthyläther gewaschen, welcher dann entfernt wurde. Es wurde gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure in der Kälte angesäuert. Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in einem Exsikkator über NaOH und P₂O₅ getrocknet.

Ausbeute: 6,15 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 78⁰C.
Analyse:
Für CicH|₂O₂S₂

berechnet: C = 62.50%, H = 4,20%, S = 21,73%; gefunden: C = 62.15%, H = 4,11%, S = 22,20%.

amin, 20 cm' Toluol Lnd 3,04 g p-Phenylthioben/oyldithioessigsäure I Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltrierl und mit Äthyläther gewaschen. Er wurde aus Äthylacetat kristallisiert.

Ausbeute: 1.8 g (51% der Theorie);
Schmelzpunkt: 229 bis 23O°C.
Analyse:
FUrC₂₁H₁₆N₂S₂
berechnet: C = 69,99%,
S = 17.76%;

gefunden:

C = 69,85%,
S = 17,51%.

H = 4,48%. N = 7.77% H = 4,68%, N = 7,53%

Die als Ausgangsmaterial verwendete p-Phenylthiobenzoyldithioessigsäure

(Formel II mit — R. = P-S-C₆H = )

ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde 50 cm³ einer auf 15°C gekühlten molaren benzolischen Lösung von Natriumtert.-amylat während 2 V₂ Stunden eine Lösung von 5,7 g 4-Acetyldiphenylsulfid in 6 cm³ Benzol and 1,90 g Schwefelkohlenstoff zugetropft und danach wurde wie bei der Herstellung des Ausgangsstöffes des Beispieles 4 beschrieben weitergearbeitet.

Ausbeute: 7,15 g (94% der Theorie);
Schmelzpunkt: 90⁰C.

Analyse:	3	= 59	,21%,	H	= 3,98%	, S	= 31,50%;
Für C₁₅H₁₂OS	C	= 58	,89%,	H	= 4,22%	, S	= 31,52%.
berechnet:	C
gefunden:

35 In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurde die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten 4 - Phenyl -1.3 - dihydro - 2 H -1,5-benzodiazepin-2-thione aus den in der danach folgenden Tabelle II zusammengestellten Ausgangsstoffen hergestellt.

	-Ri	Zur Kristallisa	Schmelzpunkt	Formel	berechnet	H	N	S	gefunden	H	N	S	Ausbeute	K) K)	O
Bei		tion verwendetes			C	in %	in %	in%	C	in %	in %	in %		O)
spiel		Lösungsmittel	in "C		in%	3,86	9,77	11,16	in. %	3,86	9,73	11,15	in %	Ui
Nr.,	-2-Cl	95%iges Äthanol	199	C₁₅H_nClN₂S	62,82	3,86	9,77	11,16	6.2,78	3,83	9,68	11,16	50	K)
6	-3-Cl	Äthylacetat	224 bis 225	Ci₅H_nClN₂S	62,82	4,73	9,39	21,46	6.3,06	4,40	9,47	21,36	70	K)
7	-4-S-CH₃	Äthylacetat	214	C₁₆H₁₄N₂S₂	64,42	5,16	8,97	20,49	64,78	5,15	8,89	20,35	75
8	-4-S-C₂H₃	Äthylacetat	206	CwHi₆N₂S₂	65,37	5,56	8,58	19,61	65,41	5,42	8,45	19,36	80
9	-4-S-n-C₃H₇	Isopropanol	196	C₁₈Hi₈N₂S₂	66,24	5,56	8,58	19,61	66,30	5,24	8,30	19,70	90
10	-4-S-tso-CjH₇	Äthylacetat	201	C₁₈H₁₈N₂S₂	66,24	5,92	8,23	18,80	65,86	5,93	8,09	18,91	85
11	-4-S-O-C₄H,	Äthylacetat	184	C₁₉H₂₀N₂S₂	67,04	3,27	8,46	9,68	67,17	3,08	8,53	9,98	69
12	-4-Br	Äthylacetat	238	C₁₅H_nBrN₂S	54,40	4,48	7,77	17,76	54,61	4,22	7,71	17,57	62
13	-2-S-C₆H₅	Äthylacetat	214	C₂₁H₁₆N₂S	69,99				69,74				56
14

Tabelle II

-C-C H₂ \ SH

-Ri

Zur Kristallisation

Schmelzpunkt

Formel

berechnet

H

S

gefunden

in %

S

K)

IvJ

Ausfangsstoff

verwendetes

C

in %

K)

zu Beispiel Nr.

Lösungsmittel

in "C

3,12

3,05

27,74

2,81

27,66

cn

-2-Cl

ölige Substanz

C₉H₇CIOS₂

46,85

3,05

27,74

46,75

3,87

27,44

K)

CTv

-3-CI

Äthyläther

78 bis 80

C₉H₇ClOS₂

46,85

4,16

39,69

46,56

4,37

39,50

K)

7

-4-S-CH₃

Äthyläther

94

C₁₀H₁₀OS₃

49,55

4,72

37,52

49,35

5,00

37,26

8

-4-S-C₂H₅

Äthyläther

115

C₁₁H₁₂OS₃

51,53

5,22

35,57

51,18

5,12

35,73

CTv

-4-S-n-C₃H₇

Äthyläther

92

C₁₂H₁₄OS₃

53,29

5,22

35,57

53,55

5,29

35,32

10

-4-S-ISO-C₃H₇

Äthyläther

102

C₁₂Hi₄OS₃

33,29

5,67

33,82

53,50

2,60

33,74

U

-4-S-n-G,H₉

Äthyläther

96

C₁₃H₁₆OS₃

54,89

2,57

23,27

54,99

23,40

12

-4-Br

98 bis 105

C₉H₇BrOS₂

39,29

39,35

3,82

13

(Rohprodukt)

3,97

31,59

31,32

-2-S-C₆H₅

ölige Substanz

C₁₅H₁₂OS₃

59,17

59,5!

14

Beispiel 15

4-Phenylthiophenyl-l,3-dihydro-2H-

l,5-benzodiazepin-2-thion (Formel I mit — R, = — H)

Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß ohne StickstofTstrom gearbeitet wurde. So wurden 2 g (79% der Theorie) 4-Phenyl-l,3-dihydro-2 H-l,5-benzodiazepin-2-thion mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 23O°C erhalten.

Beispiel 16

4-(p-Diphenylyl)-l,3-dihydro-2H-

l,5-benzodiazepin-2-thion (Formel 1 mit — R, = — P-C₆H₅)

Beispiel 3 wurde mit dem Unterschied wiederholt,

daß ohne StickstofTstrom gearbeitet wurde. So wurden 2,4 g (73% der Theorie) 4-(p-Diphenylyl)-l,3-dihydro-2H-1.5-benzodiazepin-2-thion mit einem Schmelzpunkt .on 229 bis 23O°C erhalten.

Beispiel 17

4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzo-

diazepin-2-thion
(Formel I mit -R, = — H)

Es wurden zu 1,96 g Benzoyldithicessigsäure in 10 cm³ Wasser zugegeben. Es wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltenen 2,1 g feste Substanz wurden aus Äthylacetat umkristaliisiert. So wurden 1,6 g (63% der Theorie) 4-Pheny 1-1,3-dihydro-2 H-l,5-benzodiazepin-2-thion erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von tautomeren 4-PhenyH,3 -dibydro-2 H-l,5-benzodiazepro-2-tbionen der allgemeinen Formel

beziehungsweise

0')

IO

15

20

worm

25

R₁ Wasserstoff, Halogen, einen Phenylrest, _einen Phenoxyrest, einen Methyltiorest, einen Äthylthiorest, einen n-Propylthiorest, einen Isopropylthiorest, einen n-Butylthiorest oder einen Phenylthiorest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel

-C-C H₂ \

(Π)

SH

worin R₁ wie oben festgelegt ist, in einem polaren oder nicht polaren Lösungsmittel in der Wärme mit o-Phenylendiamin kondensiert.

Ferner Ist aus Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seite 828 bis 832 ejn Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-1,3 - dihydrQ-2 H-1,5 -benzodiazepine- _on [auch y-Phepyl-i^-benzo-l^-diazacyclobeptadien-(2,7>on-(5) genannt] durch Umsetzen von Benzoylessigsäureätbylester mit o-Pbenylendiamin in siedendem Xylol bekannt.

Der einzige Weg zur Herstellung von 1,5-Benzodiazepin-2-thionen war also bisher die Behandlung von l,5-Benzodiazepin-2-onen mit Phosphorpentasulfid, Dies ist aber ein umständlicher Weg, denn es muß zuerst das l,5-Benzadiazepin-2-on hergestellt werden [beispielsweise nach der bereits erwähnten Druckschrift Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seiten 828 bis 832] und erst dieses wird durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid zum l,5-Benzodiazepin-2-thion umgesetzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrmde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein besseres Verfahren zur Herstellung von tautomeren 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thionen zu schaffen.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß das Obige dadurch erreicht werden kann, daß eine Benzoyldithioessigsäure mit o-Phenylendiamin umgesetzt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von tautomeren 4-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thionen der allgemeinen Formel

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