DE2809798A1

DE2809798A1 - Verfahren zur herstellung von 5-substituierten tetrazolen

Info

Publication number: DE2809798A1
Application number: DE19782809798
Authority: DE
Inventors: Theodore J Leipzig
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1977-03-11
Filing date: 1978-03-07
Publication date: 1978-09-14
Also published as: DE2809798C3; DE2809798B2; US4097479A

Description

HOFPMaNJY · BITUE & PARTNER 28 09798

PATENTANWÄLTE DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-ING.W.EITLE · D R. RER. NAT. K. HOFFMANN · D rPL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MÖNCHEN 81 - TELEFO N (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATHE)

V 30 343 o/wa

MILES LABORATORIES, INC., ELKHART, INDIANA/USA

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen

Die Erfindung betrifft die Synthese von 5-substituierten Tetrazolen durch Umsetzung eines organischen Nitrils mit einem Azid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels. Diese Synthese wird durch die folgende Reaktionsgleichung

R-CN + N₃

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in welcher R ein Kohlenwasserstoffrest oder ein ein Heteroatom enthaltender Kohlenwasserstoffrest ist, wiedergegeben.

Finnegan et al (J. Am. Chem. Soc, 80: 3908 (1958); nachfolgend mit "Finnegan" bezeichnet) berichtet, dass man bei der Synthese von 5-substituierten Tetrazolen durch Umsetzung eines organischen Nitrils mit einem Azid in Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Temperatur in der Nähe des jeweiligen Siedepunktes einer der beiden Lösungsmittel bessere Ausbeuten erzielt als bei Verwendung von anderen Lösungsmitteln bei der Umsetzung. Finnegan diskutiert die Nachteile, die bei der Verwendung von Benzol, Toluol, Xylol, Essigsäure in Butanol, Methyl- und Äthyläthern von Äthylen, Äthylenglykol, Methylcellulose und Äthylcellulose als Lösungsmittel bei der Umsetzung auftreten. Solche Lösungsmittel machen besondere Glas- oder Druckausrüstungen erforderlich, verlängern die Reaktionszeit und sind nicht für Grossynthesen geeignet und man erhält nur Durchschnittsausbeuten. Durch die Verwendung von entweder DMF oder DMSO werden diese Schwierigkeiten überwunden, die Ausbeuten erhöht und es wird die Anwendbarkeit einer Reihe von Katalysatoren ermöglicht. Zu den Katalysatoren, die in dem Aufsatz von Finnegan im Zusammenhang mit DMF oder DMSO besprochen werden, gehören Ammoniumchlorid, Di-(η-butyl)aminhydrochlorid, Amonibenzolhydrochlorid, Äthansulfonsäure, Bortrifluorid in Diäthyläther, Tetramethylammoniumchlorid und Lithiumchlorid. Obwohl durch DMF und DMSO die Schwierigkeiten der anderen Lösungsmittel bei der Synthese von 5-substituierten Tetrazolen überwunden werden, tritt doch noch "...Sublimation von Ammoniumazid an den kühleren Anteilen des Reaktionskolbens und im Kühler ein" (Finnegan, Seite 3909).

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In den US-Patentschriften 3 231 574 ("Strycker") und 3 499 ("Schut") wird kollektiv ein Verfahren zur Synthese von pharmakologisch aktiven 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel

(D

beschrieben, in welcher R ein Wasserstoff atom,- ein Halogen, einen Trif luormethylsubstituenten bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Bei diesem Verfahren wird ein geeignetes Nitril der allgemeinen Formel

N-(CH₂J_n-CN (II)

(worin R und η die vorher angegebene Bedeutung haben) mit einem Alkali- oder Ammoniumazid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels umgesetzt. Obwohl Strycker annimmt, dass "jedes organische Lösungsmittel, welches die Umsetzung erleichtert, d.h. jedes ionisierende Lösungsmittel, in dem die Reaktanten löslich sind..." bei diesem Verfahren verwendet werden kann, lehrt das Patent, dass DMF bevorzugt wird (Spalte 1, Zeilen 54-58). Bei den Umsetzungen in den Beispielen der US-PS 3 232 574 wird nur DMF verwendet. Hinsichtlich der bei diesem Verfahren verwendeten Katalysatoren wird in der Patentschrift erläutert, dass

u w

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Lewis-Säure-Katalysatoren verwendet werden können, dass man aber vorzugsweise Ammoniumhydrochlorid oder ein Aminhydrochlorid verwendet. Die Reaktionszeit beträgt dort zwischen 10 und 24 Stunden. In US-PS 3 499 900 ist eine ähnliche Lehre, allerdings nicht verbatim, enthalten (Spalte 2, Zeilen 9-24).

Nachfolgend werden die Literaturstellen angegeben, die für den Fachmann auf diesem Gebiet von Interesse sind: (1) Lieber et al., J. Org. Chem.,. 22: 238 (1957); (2) Mikina und Herbst, ibid: 1082 (1957); (3) Herbst und Wilson, ibid: 1142 (1957); (4) Behringer und Kohl, Ber., 89: 2648 (1956); (5) Holland und Pereia, J. Med. Chem., 10: 149 (1967); (6) Adelstein, J. Med. Chem., 16: 309 (1973).

Zusammengefasst kann man sagen, dass der Stand der Technik die Vorteile von DMF oder DMSO als Lösungsmittel bei der Synthese eines 5-substituierten Tetrazols aus dem entsprechenden Nitril und einem Azid lehrt. In keiner der Literaturstellen des Standes der Technik wird die kombinierte Verwendung eines Amins als Lösungsmittels und eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator bei der Synthese vorgeschlagen oder beschrieben.

Die vorgehende Zusammenfassung und der Stand der Technik hinsichtlich der vorliegenden Erfindung diskutiert ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen einschliesslich der Umsetzung eines Kohlenwasserstoffs oder eines ein Heteroatom enthaltenden Kohlenwasserstoffs mit einem Azid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels. Die vorliegende Erfindung stellt eine

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Verbesserung in einem solchen Verfahren dar und diese Verbesserung besteht in der kombinierten Verwendung eines Amins als Lösungsmittel und eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator. Die Verbesserung bewirkt eine Erhöhung der Ausbeute an 5-substituiertem Tetrazol, eine Verminderung der Reaktionszeit und vermeidet betriebliche Schwierigkeiten, wie sie bei diesem Verfahren auftreten können.

Die Verbesserung hat Anwendbarkeit für ein Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen bei einer Reaktion vom Typus

R-CN + N,

N N

R-C

N N

in welcher R eine Kohlenwasserstoff- oder eine ein Heteroatom enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe ist und sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten 5-/CJ-(4-substituierten-1-piperazyl_/tetrazolen

N-(CH₂ )_n—<

,N N

durch Umsetzung eines 4-substituierten 1-(W-Cyanoalkyl)piperazine

N-(CH₂)_n-CN

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mit einem Ammonium- oder Alkaliazid. In I und II bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen Halogen- oder Trifluormethylsubstituenten und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 4. Insbesondere ist die Verbesserung anwendbar für die Herstellung von 5-^2-(4-Phenyl-1-piperazyl)äthyl/tetrazol durch Umsetzung von 4-Phenyl-1-(2-cyanoäthyl)piperazin mit einem Ammonium- oder Alkaliazid.

Wie bereits erwähnt, ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung die Verwendung eines Lösungsmittel-Katalysator-Systems aus einem Amin als Lösungsmittel und einem Säureadditionssalz des Amins als Katalysator bei dem Verfahren gemäss dem Stand der Technik. Alle für das Verfahren interessanten Parameter, mit Ausnahme der Reaktionszeit bleiben die gleichen, d.h. beispielsweise, dass die Reaktionsmischung in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels erhitzt wird.

Die in dem Lösungsmittel-Katalysator-System nach dem verbesserten Verfahren verwendeten Amine haben einen pH, im Bereich von 2 bis 6 und einen Siedepunkt von etwa 100 bis 25O°C. Beispiele für solche Amine sind unter anderem: Pyrrol, 1 ,2-Isopyrrol, 1,3-Isopyrrol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-triazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1 ,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4-Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,4-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, Pyridin, Pyridazin, Pyramidin, Pyrazin, Piperazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazon, 1 ,3,2-Oxazin, 1,3,6-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,4-Isoxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, Morpholin, Azepin, 1,2,4-Diazepin, Monoalkylamine enthaltend 2 bis 4 Kohlenstoffatome und Dialkylamine enthaltend 2 bis 8 Kohlenstoffatome.

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Die Säureadditionssalze des verwendeten Amins in dem Lösungsmittel-Katalysator-System nach dem verbesserten Verfahren schliessen ein beispielsweise solche, die man mit anorganischen oder auch organischen Säuren erhält, wie: Chlorwasserstoff säure, Chromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, SuIfaminsäure, Benzolsäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonikotinsäure, Sulfonsäure, Äthansulfönsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die stöchiometrische Menge des Säureadditionssalzes zum Nitril ist nicht kritisch, jedoch wird ein Verhältnis von 1:1 bevorzugt.

Die Reaktionszeit bei dem verbesserten Verfahren beträgt 2 bis 6 Stunden.

Die Verwendung eines Amins als Lösungsmittel und eines Säureadditionssalzes davon als Katalysator bei dem Verfahren gemäss dem Stande der Technik zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen erhöht die Ausbeute dieses Verfahrens um 100 bis 200 % innerhalb der gleichen Reaktionszeit, ermöglicht es, die Umsetzung in einem offenen Gefäss vorzunehmen und vermeidet damit die Schwierigkeiten einer Sublimation von Ammoniumazid im Reaktionsgefäss oder Kühler. In den nachfolgenden Beispielen 1 und 2 wird gezeigt, dass diese Verbesserungen eine enorme Erhöhung der Ausbeuten ermöglicht, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

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Tabelle A

Ausbeuten von 5-/2-(4-Phenyl-1-piperazyl·)äthyl/tetrazol (I): R=H; n=z) die man bei der Umsetzung von 4-Phenyl-1-(2-cya.noäthyl)piperazin (II: R=H; n=z) unter Verwendung eines Lösungsmittel-Katalysator-Systems nach dem Stand der Technik und eines Amin/Amin-Säureadditionssalz-Systems erhält

Beispiel	Lösungs mittel	Katalysa tor	Ausbeute	Verhältnis der Ausbeute gemäss Beispiel 1 zu dem in Beispiel 2
1	Morpho- lin	Morpholin •HC1	60 %	-
2A	DMP	NH₄Cl	15 %	4
2B	DMF	Morpholin •HC1	31 %	2

Beispiel 1

Herstellung von 5-/2-(4-Phenyl-1-piperazyl)äthy17tetrazol

Natriumazid (65 g, 1,0 Mol·), 4-Phenyi-1-(2-cyanoäthyl·)-piperazin (215 g, 1,0 Mol) und Morpholinhydrochlorid (124 g, 1,0 Mol) wurden in 1 1 Morphoiin geiöst und 4 Stunden unter Rühren auf 120 bis 125°C erwärmt. Nach Abkühien der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde diese fiitriert und das

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Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und der pH der Lösung auf 5 eingestellt. Das roheS-^(4-Phenyl-1-piperazyl)äthyl/tetrazol wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute betrug 170 g. Das Rohprodukt wurde aus Wasser umkristallisiert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 155 g (70 % Ausbeute, Fp. 190 bis 194°C).

Berechnet für C₁-H₁₀N₁,: C 60,46 H 6,97 N 32,56

1-3 IOD

Gefunden 60,35 6,81 32,87

Beispiel 2

Vergleichsergebnisse, die man unter Verwendung von Ammoniumchlorid und Morpholinhydrochlorid als Katalysator und von Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel erhält.

A. AMMONIUMCHLORID ALS KATALYSATOR IN DMF

Natriumazid (65 g, 1 Mol), Ammoniumchlorid (53,5 g, 1,0 Mol) und 4-Phenyl-1-(2-cyanoäthyl)piperazin (2,15 g, 1,0 Mol) wurden in 300 ml DMF gelöst und dann 5,5 Stunden auf 120 bis 125°C erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung und Entfernung der anorganischen Salze durch Filtrieren wurde das Filtrat in einem Wasserbad im Vakuum vom Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Äther aufgeschlämmt und die Ätherlösung wurde zur Entfernung des Ausgangsmaterials dekantiert. Dann

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wurde der Rückstand in Aceton aufgeschlämmt und auf einem Eisbad gekühlt. Das Rohprodukt wurde durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert mit Hilfe von Aktivkohle. Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt betrug 38 g (15 % Ausbeute). Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes betrug 190 bis 194 C.

B. MORPHOLINHYDROCHLORID ALS KATALYSATOR IN DMF

Natriumazid (16,5 g, 0,25 Mol), Morpholinhydrochlorid (31 g, 0,25 Mol) und 4-Phenyl-1-(2-cyanoäthyl)piperazin (54 g, 0,25 Mol) wurden in 250 ml DMF gelöst und dann 5,5 Stunden auf 125°C erwärmt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2A aufgearbeitet. Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt betrug 20 g (31 %-ige Ausbeute). Der Schmelzpunkt des umrkistallisierten Produktes betrug 188 bis 192°C.

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Claims

HOFFMANN · ΕΪΤ iüE & PARTNER 2809738

PAT E N TAN WALT E

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · D I PL.-I NG. W. EITLE · D R. RER. NAT. K. HO FFMAN N · D I PL.-ING. W. LEH N

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MO N CH EN 81 ■ TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)

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MILES LABORATORIES, INC., ELKHART, INDIANA/USA

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen

PATENTANSPRÜCHE

Λ.' Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen der Formel

R-C

N N

worin R einen Kohlenwasserstoff oder einen ein Heteroatom enthaltenden Kohlenwasserstoff bedeutet, durch Umsetzung eines Nitriles der Formel R-CN, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Ammonium- oder Alkaliazid in einen polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe

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des Siedepunktes des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet , dass man das Nitril und das Azid in einem Amin mit einem pK, von 2 bis 6 und einem Siedepunkt von 100 bis 25O°C als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung eines 5-substatuierten Tetrazols der Formel

R-C

N N

worin R einen Kohlenwasserstoffrest oder einen ein Heteroatom enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Umsetzung eines Nitrils der Formel R-CN, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Ammonium- oder Alkaliazid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitril und das Azid in Morpholin als Lösungsmittel und in Gegenwart von Morpholinhydrochlorid als Katalysator umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Tetrazolyl-Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin R ein Wasserstoffatom, einen Halogen- oder einen Trifluormethylsubstituenten bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel

N-(CH₂)_n-CN

worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Alkalioder Ammoniumazid in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet , dass man das Nitril und das Azid in einem Amin mit einem pK, von 2 bis 6 und einem Siedepunkt von 100 bis 25O°C als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Tetrazolyl-Verbindungen der allgemeinen Formel

/N N

N-(CH₂)

^V N N

worin R ein Wasserstoffatom, einen Halogen- oder einen Trifluormethylsubstituenten bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel

800837/0832

N-(CH₂)_n-

CN

worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Alkalioder Ammoniumazid in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet , dass man das
Nitril und das Azid in Morpholin als Lösungsmittel und in Gegenwart von Morpholinhydrochlorid als Katalysator umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von 5~[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)-äthyl/tetrazol durch Umsetzung von 4-Phenyl-1-(2-cyanoäthyl) piperazin mit einem Alkali- oder Ammoniumazid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators

und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes
des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet , dass man das 4-Phenyl-1(2-cyanoäthyl)piperazin und das Azid in einem Amin mit einem pK, von 2 bis 6 und einem Siedepunkt von 100 bis 25O°C als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von 5-^2-(4-Phenyl-1-piperazyl) -äthyl/tetrazol durch Umsetzung von 4-Phenyl-1-(2-cyanoäthyl)-piperazin mit einem Alkali- oder Ammoniumazid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des

809837/0832

Siedepunktes des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet , dass man 4-Phenyl-i(2-cyanoäthyl)-piperazin und das Azid in Morpholin als Lösungsmittel in Gegenwart von Morpholinhydrochlorid als Katalysator umsetzt.

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