DE1620419C - 1,4 substituierte Piperazine und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1,4 substituierte Piperazine und Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
20
in der R ein Wasserstoffatom und Het einen 2-Chinazolyl-, 2-Methyl-4-chinazolyl- und einen
durch ein Chloratom oder einen Methoxy-, Methylamino oder einen oder zwei Methylreste substituierten
2-Pyrimidylrest oder R einen Phenylrest und Het einen 2-Methyl-4-chinazolyl-, 2-Amino-4-pyrimidyl-
und einen gegebenenfalls durch einen Methoxy-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-,
Allylamino- oder einen oder zwei Methylreste substituierten 2-Pyrimidylrest bedeutet,
sowie deren Additionssalze mit Säuren. '
2. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (4,6 - dimethyl-2-pyrimidyl)-piperazin.
3. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - methylamino-2-pyrimidyl)-piperazin.
4. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (2 - chinazolyl)-piperazdn.
5. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (2 - pyrimidyl)-piperazin.
6. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - hydroxy-2-pyrimidyl)-piperazin.
7. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - methyl-2-pyrimidyl)-piperazin.
8. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4,5 - dimethyl-2-pyrimidyl)-piperazin.
9. 1 -(3,3,3- Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - methoxy-2-pyrimidyl)-piperazin.
10. l-(3,3,3-Triphenyl-l-propyl)-4-(4-amino-2-pyrimidyl)-piperazin.
11. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (2 - methyl-4-chinazolyl)-piperazin.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel Het — Z, in der Z ein Chlor- oder-Bromatom
ist, mit einem N-mono-substituierten Piperazin der allgemeinen Formel
HN N—(CH2)2—C—R
wobei Het und R die gleiche Bedeutung besitzen wie im Anspruch 1, gegebenenfalls in einem polaren
Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt.
1,4-substituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
R—C—(CH2)2—N N—Het (I)
in der R ein Wasserstoffatom und Het einen 2-Chinazolyl-, 2-Methyl-4-chinazolyl- und einen durch ein
Chloratom oder einen Methoxy-, Methylamino- oder einen oder zwei Methylreste substituierten 2-Pyrimidylrest
oder R einen Phenylrest und Het einen 2-Methyl-4-chinazolyl-, 2-Amino-4-pyrimidyl- und
einen gegebenenfalls durch einen Methoxy-, Hydroxy-,
Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Allylamino- oder einen oder zwei Methylreste substituierten 2-Pyrimidylrest
bedeutet, sowie der Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren^ können als
schmerzstillende oder als entzündungshemmende Mittel verwendet werden.
Dabei sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer analgetischen und entzündungshemmenden
Eigenschaften unter Berücksichtigung der Toxizität bekannten, handelsüblichen Arzneimitteln
gleicher Wirkungsrichtung überlegen, wie die nachstehend beschriebenen Versuche zeigen. Hin-,
sichtlich der entzündungshemmenden Eigenschaften wurde hierbei als Vergleichssubstanz Phenylbutazon
gewählt, im Hinblick auf die analgetischen Eigenschaften wurden als Vergleichsverbindungen Codeinphosphat
und d-Propoxyphenolchlorhydrat verwendet. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der bekannten
Methode der erhitzten Platte bestimmt, die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde nach der
ebenfalls bekannten Carrageenin-Pfotenödem-Mcthodc bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die
nachstehende Tabelle.
| Untersuchte Substanz gemäß Beispiel |
Toxizität DL50 Maus mg/kg |
Analgesie*) Maus mg/kg |
Inflammation**) Ratte mg/kg P. O. |
T Anal DL50(LP.) anal. (I. P.) |
herapeutischer Inde; gesie Inflam DL50(P-O.) anal. (P. O.) |
t nation DL50(RO.) inf. (P.O.) |
| 1 | 5001. P. | 40 : + + I. P. | 10:+ + | 12,5 | 350 | |
| 3500 P. O. | ||||||
| 2 | > 2000 P. O. | 40:+ + | >50 | |||
| 3 | 3001. P. | 60:++I. P. | 5 | |||
| 4 | > 2000 P. O. | 120:++ P.O. | >16 | |||
| 5 | 3001. P. | |||||
| > 2000 P. O. | 60: + + 1.P. | 20:+ + | 5 | >100 | ||
| 6 | 3001. P. | |||||
| > 2000 P. O. | 30: + + | >66,6 | ||||
| 7 | 751. P. | 20:++ I. P. | 3,7 | |||
| 8 | > 2000 P. O. | 40: + + | >50 | |||
| 9 | 500 P. O. | 60: + + P. O. | 8 | |||
| 10 | > 2000 P. O. | 40: + + P. O. | >50 | |||
| 11 | > 2000 P. O. | 20: + + | >100 | |||
| 12 | > 2000. P. O. | 80: + + P. O. | 10: + + | 25 | >200 | |
| 13 | > 2000 P. O. | 50: ++ P. O. | 20:+ + | >40 | >100 | |
| 14 | > 2000 P. O. | 100: ++ P.O. | >20 | |||
| 15 | 1351. P. | |||||
| 2000 P. O. | 15:++I. P. | 20: + + | 9 | 100 | ||
| 16 | 1501. P. | 20:++I. P. | 7,5 | |||
| 17 | 1001. P. | |||||
| 700 P. O. | 10: + + | 70 | ||||
| 18 | > 2000 P. O. | |||||
| 3001. P. | 40:++1.P. | 40: + + | >50 | |||
| 19 | 2501. P. | |||||
| 1500P. O. | 00: + + I. P. | 50: + + | 30 | |||
| 20 | 2000 P. O. | 40: + + | >50 | |||
| Vergleichs substanz Codein- phosphat |
1241. P. | 40: + + I. P. | 3,1 | |||
| d-Propoxy- phenol- chlorhydrat |
300 P. O. | 50: + + P. O. | 6 | |||
| Phenyl butazon |
1000 P. O. | 40: + + | 25 |
Anmerkung zur Tabelle:
*) Prozentuale Erhöhung der Zeit bis zum Lecken der Pfote: + + = 50%,
+ = 25%.
**) Prozentuale Hemmung des Odems in bezug auf die Vergleichstiere, 3 Stunden nach Behandlung:
+ + = 30%, + = 20%.
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel
Het — Z, in der Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen
Formel
HN
N—(CH2)2—C—R (IV)
15
kondensiert wird, wobei man die Halogenverbindung auf das Piperazin einwirken läßt. Das Piperazin ist
dabei in einem polaren Lösungsmittel gelöst, z. B. in einem Alkohol, wie Butanol oder Isopentanol,
oder in einem aliphatischen N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid.
Dabei ist es vorteilhaft, bei Temperaturen zwischen 120 und 150° C in Gegenwart einer Base zu arbeiten,
welche die im Laufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure bindet.
Zur Bindung der Säure kann ein Überschuß von N-mono-substituiertem Piperazin oder ein Alkalioder
Erdalkalisalz der Kohlensäure, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat oder CaI-ciumcarbonat,
sowie eine tertiäre, organische Base, wie Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin, eingesetzt
werden.
Die auf diese Weise erhaltenen neuen Derivate sind schwache Basen und können mit Säuren in Salze
übergeführt werden, die durch Einwirkung der Basen auf Säuren, die in geeigneten Lösungsmitteln, wie
Wasser oder in mit Wasser mischbaren Alkoholen, gelöst sind, erhalten werden können. Als geeignete
Säuren seien die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure und Sulfaminsäure sowie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure genannt.
Die neuen Verbindungen können z. B. durch Destillation, Kristallisation, Chromatographie und durch
Salz-Bildung mit Säuren und Zersetzung der Salze mit Alkali gereinigt werden.
50
l-(3,3,3-Triphenyl-1 -propyl)-4-(2-pyrimidyl)-piperazin
Man erwärmt 25 g l-(3,3,3-Triphenyl-l-propyl)-piperazin (Kp.,^,,,,,, = 227 bis 228° C) und 8,02 g
2-Chlorpyrimidin in einer Lösung von 400 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 19,3 g trockenem
Kaliumcarbonat auf 135° C. Nach 5 Stunden erhält man nach Filtration und Eindampfen des Filtrats
unter vermindertem Druck 22 g l-(3,3,3-Triphenyll-propyl)-4-(2-pyrimidyl)-piperazin,
Schmelzpunkt bei 130° C aus Äthanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(3,3,3-Triphenyl-l-propyl)-piperazin
wird durch Einwirkung von 3,3,3-Triphenyl-l-propanol-tosylat auf einen Überschuß
von wasserfreiem Piperazin bei 140° C hergestellt.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
2. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (5 - chlor - 2 - pyrimidyl)-piperazin,
dessen Methansulfonat bei 251° C schmilzt.
3. l-(3,3-Diphenyl-l-propyl)-4-(4-methyl-2-pyrimidyl)-piperazin schmilzt bei 8O0C.
4. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (4,5 - dimethyl-2
- pyrimidyl) - piperazin, dessen Fumarat unter Zersetzung bei 195 bis 205° C schmilzt.
5. 1 - (3,3 - Diphenyl - 1 - propyl) - 4 - (4,6 - dimethyl-2
- pyrimidyl) - piperazin, Schmelzpunkt bei 103 bis 105° C.
6. l-(3,3-Diphenyl-l-propyl)-4-(4-methoxy-2-pyrimidyl)-piperazin, Schmelzpunkt bei 88° C.
7. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - methylamino-2
- pyrimidyl) - piperazin, dessen Dichlorhydrat bei 175 bis 178° C schmilzt.
8. 1 - (3,3 - Diphenyl -1 - propyl) - 4 - (2 - chinazolyl)-piperazin,
dessen Dichlorhydrat bei 235 bis 240° C schmilzt.
9. 1 - (3,3 - Diphenyl - 1 - propyl) - 4 - (2 - methyl-4
- chinazolyl) - piperazin, dessen Fumarat-Halbhydrat bei 167 bis 17O0C schmilzt.
10. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - hydroxy-2
- pyrimidyl) - piperazin, dessen Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 176 bis 180°C schmilzt.
11. 1 - (3,3,3 - Triphenyl - 1 - propyl) - 4 - (4 - methyl-2-pyrimidyl)-piperazin,
Schmelzpunkt bei 128° C.
12. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4,5 - dimethyl-2
- pyrimidyl) - piperazin, dessen Fumarat unter Zersetzung bei 190 bis 2000C schmilzt.
13.1- (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4,6 - dimethyl-2-pyrimidyl)-piperazin,
Schmelzpunkt bei 1400C.
14. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - methoxy-2-pyrimidyl)-piperazin,
Schmelzpunkt bei 125° C.
15. 1 - (3,3,3 - Triphenyl - 1 - propyl) - 4 - (4 - amino-2-pyrimidyl)-piperazin,
dessen Dihydrat bei 132 bis 140° C schmilzt.
16. 1 - (3,3,3 - Triphenyl - 1 - propyl) - 4 - (2 - amino-4
- pyrimidyl) - piperazin, Schmelzpunkt bei 188 bis 190° C.
17. l-(3,3,3-Triphenyl-l-propyl)-4-(4-methylamino-2 - pyrimidyl) - piperazin, Schmelzpunkt bei 150
bis 153° C.
18. 1 - (3,3,3 - Triphenyl -1 - propyl) - 4 - (4 - dimethylamino
- 2 - pyrimidyl) - piperazin, Schmelzpunkt bei 115° C.
19. 1 -(3,3,3-Triphenyl-1 - propyl)-4-(4-allylamino-2
- pyrimidyl) - piperazin, Schmelzpunkt bei 154 bis 158° C.
20. 1 - (3,3,3 - Triphenyl - 1 - propyl) - 4 - (2 - methyl-4-chinazolyl)-piperazin,
dessen Fumarat unter Zersetzung bei 205 bis 210° C schmilzt.
Claims (1)
1. 1,4-substituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
IO
R—C—(CH2)2—N N—Het
(I)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB53477/65A GB1148378A (en) | 1965-12-16 | 1965-12-16 | Disubstituted piperazines and process for preparing them |
| GB5347765 | 1965-12-16 | ||
| DES0106704 | 1966-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620419A1 DE1620419A1 (de) | 1972-03-09 |
| DE1620419C true DE1620419C (de) | 1973-06-28 |
Family
ID=
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