DE2243777A1

DE2243777A1 - Dihydrochinolinderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2243777A1
Application number: DE2243777A
Authority: DE
Inventors: Vilmos Dipl Chem Ing Baer; Jakob Matyas; Jenoe Dipl Chem Ing Mercz; Zsuzsa B Dr Pollak; Janos Dipl Chem Ing Szvoboda
Original assignee: MATERIAL VEGYI KSZ
Current assignee: MATERIAL VEGYI KSZ
Priority date: 1971-09-07
Filing date: 1972-09-06
Publication date: 1973-03-22
Also published as: BE788509A; SE7503840L; DK135990B; ES406433A1; SE393982B; GB1390991A; ZA725777B; JPS5940179B2; CH580079A5; FR2154469B1; IT1022011B; FR2154469A1; SE434050B; CS170505B2; RO60121A2; NL174721C; SU520045A3; HU162358B; NL174721B; BG19596A3

Description

Dihydrochinolinderivatg, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue nicht toxische Dihydrochinolinderivate, ihre Verwendung, insbesondere als Antioxydationsmittel in lebenden und leblosen Systemen, wie zum Schutz von Industrieprodukten, beispielsweise in der chemischen Industrie, zum Schutz von Futtermitteln und Lebensmitteln und für therapeutische Zwecke, hauptsächlich bei vererbungsdegenerativen beziehungsweise heredodegenerativen Krankheitsbildern, Alterserscheinungen, Arteriosklerose, Leberzirrhose, durch Arzneimittel verursachten Schädigungen und bösartigen Vorgängen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

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BAO ORIGINAL

Die Verwendung von Antioxydationsmitteln erlangte in den letzten Jahren nicht nur in der Industrie, sondern auch in der Landwirtschaft sowie in der Human- und Veterinärtherapie immer mehr zunehmende Bedeutung. In der Industrie werden vor allem in der Gummi- und Kunststoffindustrie spezifisch wirkende sowie mit den verschiedenen Produkten gut verträgliche und die vorteilhaften physikalischen Eigenschaften derselben gegenüber oxydierenden Einflüssen gut stabilisierende Antioxydationsmittel gebraucht, während die zum Stabilisieren von Lebensmitteln und Futtermitteln gegenüber Schädigungen durch Oxydation sowie zu human- und veterinärtherapeutischen Zwecken zu verwendenden Antioxydationsmittel neben der guten Wirksamkeit auch noch mannigfachen weiteren, oft sogar einander widersprechenden beziehungsweise miteinander schwer zu vereinbarenden Anforderungen entsprechen müssen. Die wichtigste solche Anforderung ist die Unschädlichkeit oder zumindest geringe Toxizität gegenüber dem lebenden Organismus, ein breites Wirkungsspektrum und eine vielseitige, sich auf zahlreiche verschiedene Substrate beziehungsweise Materialien erstreckende Anwendbarkeit. So ist ein besonders wichtiges Anwendungsgebiet für solche Antioxydationsmittel die Stabilisierung von Futtermitteln und Futtermittelgemischen, in welchen neben den oxydationsempfindlichen Fetten und ölen sowie anderen leicht zersetzlichen organischen Stoffen auch die Oxydationsvorgänge katalysierende Metallsalze, Spurenelemente und ähnliche Substanzen vorliegen, sowie ferner die Stabilisierung von Fleisch- und Fischmehl, von verschiedenen Produkten der Lebensmittelindustrie, von Fette und öle enthaltenden Arzneimittelpräparaten und von besonders oxydationsempfindlichen Vitaminpräparaten. Die für solche Zwecke geeigneten Antioxydationsmittel müssen ihre Schutzwirkung in den verschiedensten Substraten beziehungsweise Substanzen unter schweren und ihre Wirksamkeit in mannigfacher Weise beeinflussenden Bedingungen beibehalten.

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In den letzten Jahren wurde die Nachfrage nach speziellen Antioxydationsmitteln auch dadurch gesteigert, daß in der Veterinärtherapie die wichtige Rolle von Oxydationsvorgängen beziehungsweise die schädlichen Wirkungen, der durch solche Vorgänge entstehenden Peroxyde erkannt wurde; solche Peroxyde spielen nämlich eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen der. Tiere, beispielsweise bei der exsudativen Diathese und deren Entartungen bei Geflügel, bei Lebererkrankungen, bei der Vergilbung der Fettgewebe von Schweinen und bei der Hemmung der Entwicklung bestimmter Nematodenlarven. Auf Grund dieser Feststellungen wurden bereits Antioxydationsmittel erfolgreich zur Beeinflussung solcher pathologischen Zustände verwendet. Es wurden auch genaue Kausalzusammenhänge zwischen den Wirkungen von Antioxydationsmitteln und von bestimmten Vitaminen, besonders Vitamin E, festgestellt und Antioxydationsmittel mit gutem Erfolg zur Behandlung der Enzephalomalazie beziehungsweise Gehirnerweichung bei Geflügel verwendet. Nach neueren Forschungsergebnissen können durch Antioxydationsmittel auch diejenigen in den lebenden Geweben und anderen biologischen Systemen sich abspielenden verschiedenen Reaktionen freier Radikale beeinflußt werden, welche eine wichtige Rolle bei den Vorgängen des Alterns, beim'vorzeitigen Altern einzelner Organe, beim Abbau von biologischen Makromolekülen, bei den mit parenchymatöser Degeneration auftretenden Krankheitsbildern, bei vererbungsdegenerativen und autoimmunen Erkrankungen, bei StrahlungsSchädigungen und bei der Carcinogenese beziehungsweise Krebsentstehung spielen. Diese neueren biologischen und biochemischen Feststellungen zeigen ebenfalls, daß neben der schon früher erkannten Bedeutung der Antioxydationsmittel in der Industrie, in der Ernährung und Tierfütterung auch die Verwendung solcher Mittel in der Therapie und Prophylaxe immer mehr in den Vordergrund tritt.

Als Ergebnis der nach auch in biologischen Systemen ver-

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BAD

wendbaren, also beispielsweise zur Stabilisierung von Futtermitte lgemi sehen geeigneten, Antioxydationsmitteln weltweit geführten Forschungsarbeit wurde in den 50-er Jahren das N₁N'- -Diphenyl-p-phenylendiamin für solche Zwecke vorgeschlagen; diese Verbindung hat sich aber infolge ihrer SOxizität,, ihrer carcinogenen Wirkung und verhältnismäßig geringen Wirksamkeit als für diese Zwecke ungeeignet erwiesen. Ferner wurden das 2,6-ditert.Butyl-4~hydroxytoluol, das Gemisch der isomeren 2-tert.Butyl-A—hydroxyanisol und J-tert.Butyl-^-hydroxyanisol, das Mercaptoäthylamin, das Polyhydroxydiphenyl, die Alkylester der Gallussäure sowie das 6-Äthoxy-2,2,4~trimethyl-1,2-dihydrochinolin als Mittel für solche Zwecke vorgeschlagen. Unter diesen Verbindungen wurden hauptsächlich das 2,6-ditert.Butyl- -4—hydroxytoluol und das 6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin für die Stabilisierung von Futtermittelgemischen, von Fleisch- und Fischmehl sowie für human- und veterinärtherapeutische Zwecke verbreitet verwendet, aber den an die Toxizität bestehenden strengen Anforderungen konnte auch durch diese Verbindungen nicht entsprochen werden. Nach den Empfehlungen der WHO/FAO Nutrition Meetings Report Series No. 40 A, B, C, WHO/FAODAU 67.29 wären für die erwähnten Zwecke nur solche Antioxydationsmittel, welche LDcQ-Werte über 5 g/kg Körpergewicht haben, geeignet. Demgegenüber zeigen die Verbindungen 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol und 6-1thoxy-2,2,4-trimethyl- -1,2-dihydrochinolin nach der von Cornfield modifizierten Methode von Körber die folgenden LD^-Werte:

2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol 0,892 ±0,12 g/kg

6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-

-1,2-dihydrochinolin ²'^{25 ±} °'⁵°

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Neben der die zulässigen Grenzen überschreitenden akuten Toxizität zeigten auch die Untersuchungen der chronischen Toxizität ein ungünstiges Bild: Dosen von 0,56 g/kg von 6-Äthoxy--2,2,4-trimethyl-'1,2-dihydrochinolin können "bei langdauernder Verabreichung bei Tieren Appetitlosigkeit verursachen und die Gewichtszunahme herabsetzen (nach den TJntersuchungsergebnissen des ungarischen Landesinstitutes für Pharmazie). Ähnlich ungünstige Erfahrungen wurden auch bei 14 Tage langer Verabreichung von Dosen von 0,50 g/kg 2,6-d.itert.Butyl-4- -hydroxytoluol bei Ratten gemacht: Der Appetit der Tiere verminderte sich und eine Vergrößerung der Leber wurde beobachtet (siehe I. F. Gaunt und Mitarbeiter," Food and Cosmetic Tox., 2,, 445 "bis 446, 0965]). Dabei hat es sich herausgestellt, daß durch die Verabreichung von 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol die Cholesterinsynthese in der Leber sowie die endogene Epoxydation gesteigert wurden, die endogene Fettsäureerzeugung und die ß-Oxydation angeregt wurden und die Gestations- beziehungsweise Trächtigkeitsdauer verlängert wurden, und es wurde unter den Nachkommen das Auftreten von Anophthalmie beziehungsweise das Fehlen der Augäpfel beobachtet, was auf eine teratogene Wirkung deutet (siehe G. Pascal und Mitarbeiter, Ann. Nutr. Alim. 2£, 15 bis 62 [1969]).

Ein weiterer Nachteil von 6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-1,2- -dihydrochinolin ist, daß diese Verbindung ein flüssiger Stoff ist, wodurch seine Verwendung in heterogener Phase erschwert und aufwendiger ist. Das 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol hat wiederum den Nachteil, daß es sich auf bestimmten Anwendungsgebieten, beispielsweise bei der Prophylaxe und Therapie der Enzephalomalazie bei Geflügel als wesentlich weniger wirksam als das 6-Ä'thoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin erwies.

Alle diese Tatsachen zeigen eindeutig, daß die auf den Gebieten der Ernährung, Fütterung und Therapie zu Recht ge-

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stellten Anforderungen auch durch die gegenwärtig als beste Mittel angesehenen und meistens verwendeten Antioxydationsmittel 2, 6-ditert. Butyl -4-hydroxytoluol und 6-A*thoxy-2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin bei weitem nicht befriedigt werden können. Daher ist es klar, daß das Bedürfnis für die erwähnten Anforderungen befriedigende wirksame Antioxydationsmittel auch weiterhin besteht.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Kondensationsprodukte von 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin.oder durch eine weitere Methylgruppe substituierten, aber in der 6-Stellung nicht substituierten Derivaten dieser Verbindung, beispielsweise 2,2,4-, 7-Tetramethyl-i, 2-dihydrochinolin, oder Salzen dieser Verbindungen mit aliphatischen Aldehyden von den erwähnten Nachteilen freie, nicht toxische, in lebenden und leblosen Systemen gleichermaßen äußerst wirksame und für die Anwendung in der Lebensmittelindustrie und in der Therapie vorzüglich geeignete Antioxydationsmittel sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Dihydrochinolinderivate der allgemeinen Formel

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worm

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise -1 oder 2, Kohlenstoffatomen steht,

R^ Wasserstoff oder einen an ein beliebiges, substituierbares Kohlenstoffatom mit Ausnahme der 6-Stellung gebundenen Methylrest bedeutet " und

η 1, 2 oder 3» vorteilhafterweise in mindestens 50% der Verbindung 1 oder 2, ist,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich also um Trimethyl- beziehungsweise Tetramethyl-1,2-dihydrochinolin/Aldehyd-Kondensationsprodukte mit 2 bis 4 Dihydrochinolineinheiten, welche durch, gegebenenfalls alkylsubstituierte, Methylenbrücken miteinander verbunden sind, wobei die erwähnten Methylenbrücken vorzugsweise in den 6-Stellungen, gegebenenfalls jedoch auch in anderen, besonders in den 8-Stellungen, mit den Dihydrochinolinringsystemen verbunden sein können.

Ferner sind erfindungsgemäß Antioxydationsmittel, welche i oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen,-vorgesehen. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung sind Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Im Gegensatz zu der monomeren Verbindung 2,2,4-Trimethyl- -1,2-dihydrochinolin und dessen 6-Äthoxyderivat zeigen die

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erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte keine nachweisbare akute beziehungsweise chronische Toxizität, wobei sie die gute Antioxydationswirksamkeit der monomeren Dihydrochinolinderivate, wie 6-Äthoxy-2,2,4~ trimethyl-1,2-dihydrochinolin, nicht nur erreichen, sondern sogar noch übertreffen. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, daß sie auch die Eigenschaft der Chelatbildung, also der Bindung von Schwermetallionen haben und dadurch in den gegen die Oxydation zu schützenden Systemen die die Oxydationsvorgänge katalysierenden Schwermetallionen, insbesondere Kupferionen, binden können. Ferner sind sie auch ähnlich wie die monomeren Antioxydationsmittel vom Amintyp zum Zersetzen der durch die Oxydation sich bildenden Hydroperoxyde und zum Binden der entstehenden freien Radikale fähig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind feste, kristalline Stoffe. Ihre physikalischen Eigenschaften sind vom Gesichtspunkt der praktischen Anwendung in jeder Hinsicht vorteilhaft. Sie sind in zahlreichen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol und anderen Kohlenwasserstoffen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Aceton, Eisessig und Dioxan, gut löslich und je nach dem Polymerisationsgrad können einige sogar in Methanol oder Äthanol gelöst werden. In Wasser und in verdünnten Alkalien sind sie unlöslich und mit verdünnten Säuren bilden sie Additionssalze. Sie sind geschmack-und geruchlos, wirken nicht korrodierend, greifen die organischen Stoffe nicht an und verfärben sie nicht, sind in Kautschuk und ähnlichen Stoffen leicht dispergierbar, neigen nicht zum Wandern und Ausblühen und sind in Bezug auf den lebenden Organismus völlig unschädlich. Auf Grund dieser vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antioxydationsmittel zum Stabilisieren sowohl von Produkten der Gummi- und Kunststoffindustrie als auch von Futtermittelpräparaten und Lebensmitteln gegen die

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Oxydation sowie für die Anwendung für therapeutische Zwecke vorzüglich geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ganz besonders das bis-(2,2,4—Trimethyl-1 ^-dihydrochinol-e-yl)-methan und seine durch einen weiteren Methylrest substituierten Derivate sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, können somit sehr vielseitig und vorteilhaft als Antioxydationsmittel auf zahlreichen Gebieten der Industrie, der Ernährung und Fütterung sowie der Therapie angewandt werden.

Bei der Anwendung in der Industrie, vor allem als Antioxydationsmittel in Gummiwaren, gewähren die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer vorteilhaften Eigenschaften einen ,vorzüglichen Schutz, beispielsweise den vulkanisierten Gummiwaren, gegen alle durch Oxydation, Alterung, Wärme und Licht verursachten Schädigungen. Sie zeigen selbst bei Verwendung in Mengen von 5 Gew«-% in Kautschukgemischen kein Ausblühen im Fertigprodukt, geben aber schon in Mengen von 0,5 bis 1 Gew.~% einen vollkommenen Schutz gegen Schädigungen durch Oxydation. Da sie keine toxischen Wirkungen zeigen, können sie auch in den mit dem lebenden Organismus in Berührung kommenden Gummiwaren vorteilhaft angewandt werden. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antioxydationsmittel mit gleich gutem Erfolg beispielsweise sowohl in Fahrzeuggummireifen, Gummiteppichen, Föderbändern, Gummischläuchen, Schuhabsätzen aus Gummi und anderen technischen Gummiwaren als auch in aus Gummi beziehungsweise Kautschuk hergestellten Spielwaren und Sanitätswaren zum Schutz gegen Oxydation und Alterung gut verwendbar.

Besondere Vorteile bietet der nicht toxische Charakter der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Anwendung in der Futtermittel- und Lebensmittelindustrie sowie in der Therapie. Diese neuen Wirkstoffe sind, wie es die Ergebnisse der sowohl

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bezüglich der akuten als auch der subakuten und chronischen Toxizität durchgeführten Untersuchungen zeigten, vollkommen frei von den erwähnten nachteiligen Eigenschaften, vor allem den gesundheitsschädlichen Wirkungen, der bekannten wirksamen Antioxydationsmittel. So zeigt das bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol~6-y])-methan an Ratten selbst bei Dosen von 5 g/^kS Körpergewicht überhaupt keine toxischen Wirkungen und auch nach Verabreichung von täglichen Dosen von 0,25 mg/kg durch 3 Wochen hindurch konnten keine gewebe- oder zellschädigenden Wirkungen festgestellt werden. Selbst die Verabreichung von solchen täglichen Dosen durch 90 Tage hindurch hat an Ratten keine schädlichen Wirkungen verursacht; es konnten weder in der Gewichtszunahme noch im Blutbild der Tiere oder in den Gewichten der einzelnen Organe nachteilige Wirkungen gegenüber den in gleicher Weise, aber ohne Verabreichung von bis-(2,2,4- -Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan gefütterten Tieren festgestellt werden.

Was die Antioxydaiionswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Lebensmitteln und Futtermitteln betrifft, wurde diese an Fischmehlproben im Vergleich zu verschiedenen gut wirkenden, aber wegen ihrer Toxizität für solche Zwecke nicht vorteilhaften bekannten Antioxydationsmitteln, und zwar zu 6-lthoxy-2,2,4—trimethyl-1,2-dihydrociiinolin und 2,6-ditert.Bu tyl-4-hydroxytoluol untersucht. In diesen Versuchen wurde die Sauerstoffaufnahme der verschiedene Antioxydationsmittel enthaltenden Fischmehlproben sowie als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch die Sauerstoffaufnahme von Fischmehlproben ohne Antioxydationsmittel im Wartburg¹sehen Apparat bei 29⁰C gemessen und dann wurde auch die Peroxydzahl der mit Sauerstoff behandelten Proben bestimmt. Die in dieser V/eise erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

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— Ί1 — Tabelle

Untersuchtes Material	Sauer stoff aufnahme (Senkung des O₂- -Druckes in mm Hg	Peroxyd- zahl (bezogen auf Λ g Fisch mehl)
40 g Fischmehl (Blindversuch)	19,5	7,83
40 g Fischmehl + 0,04 g 6-Äthoxy-2,2,4_trimethyl-1,2-dihydrochinolin	23,5 .	2,87
40 g Fischmehl + 0,04 g 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol	16,5	3,42
40 g Fischmehl + 0,04 g 'bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan	11,5	1,5^

Aus diesen Versuchsergebnissen ist es klar ersichtlich, daß die mit der erfindungsgemäßen Verbindung bis-(2,2,4—Trimethyl-1,2- -dihydrochinol-6-yl)-methan stabilisierte Fischmehlprobe wesentlich weniger Sauerstoff aufgenommen hat als die mit den bekannten Antioxydationsmitteln stabilisierten Proben beziehungsweise die überhaupt kein Antioxydationsmittel enthaltende Probe; besonders auffallend war aber, daß das mit der erfindungsgemäßen Verbindung stabilisierte Fischmehl nach der Behandlung mit Sauerstoff eine wesentlich niedrigere Peroxydzahl zeigte. Durch diese Versuche ist also erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch im stark zur Oxydation neigenden, 30% ungesättigte öle enthaltenden Fischmehl eine wesentlich höhere Schutzwirkung ausüben als die bekannten Antioxydationsmittel.

Besonders wichtige Vorteile zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antioxydationsmittel auf dem Gebiet der therapeutischen Anwendung. Die Vorteile rühren nicht nur davon her, daß diese überhaupt nicht toxisch sind und so ihre therapeutische Anwendung völlig unschädlich ist; es ist nämlich noch wichtiger, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch vom Gesichtspunkt ihrer therapeutischen Wirkung und ihrer Anwendungsmöglichkeiten die für die therapeutische Anwendung bekannten Antioxydationsmittel bei weitem übertreffen. Die erfindungsgemäßen Antioxydationswirkstoffe zeigen im allgemeinen besonders bei denjenigen äthiologisch noch nicht aufgeklärten und nach den gegenwärtigen Kenntnissen kausal noch nicht zu behandelnden Krankheitsbildern sehr vorteilhafte therapeutische Wirkungen, bei welchen auf Grund einer Erhöhung der Kupferionenkonzentration oder anderer Symptome die Bildung von freien Radikalen angenommen werden kann und so die therapeutische Anwendung von Antioxydationsmitteln angebracht ist, wie bei Alterserscheinungen und vorzeitigen Abnutzungsvorgängen, beispielsweise bei Arteriosklerose, bei durch endogene oder

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exogene Toxine "beziehungsweise Giftstoffe verursachten parenehymatösen Degenerationsvorgängen, beispielsweise bei Leberzirrhose, Amyloidose und vererbungsdegeneratxven Krankheitsbildern, sowie ferner in Fällen von Schädigungen durch Arzneimittel und zum Hemmen von Metastasen beziehungsweise Tochtergeschwulsten bei bösartigen Tumoren.

Vom Gesichtspunkt der therapeutischen Anwendung ist es äußerst wichtig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine den ßerumcholesteringehalt herabsetzende Wirkung haben. Auf Grund dieser Wirkung können diese Verbindungen auch zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der Arteriosklerose verwendet werden. Diese Wirkung wurde an mit Cholesterin gefütterten Hasen nachgewiesen. Den Hasen, die mit 1 g Cholesterin enthaltendem Futter pro Tag gefüttert wurden, wurde während einer Zeit von 70 beziehungsweise 105 Tagen täglich 0,06 g/kg bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)- -methan verabreicht. Bei den nicht mit bis-(2,2,4~Trimethyl- -1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan behandelten Blindversuchstieren hat sich infolge des verabreichten Cholesterines der Serumcholesteringehalt den diesbezüglichen Literaturangaben entsprechend stetig erhöht; demgegenüber zeigte sich bei den mit bis-(2,2,4~Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan behandelten Tieren eine signifikante Herabsetzung des Serumcholesteringehaltes. Diese äußerst beträchtliche Wirkung konnte mit den bisher für solche Zwecke bekannten Wirkstoffen überhaupt nicht erreicht v/erden.

Eine weitere beachtenswerte und überraschende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre strahlensensibilisierende Wirkung. Mäuse, die mit Dosen von 0,03 bis 0,1 g/kg der erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthaltender Wahrung gefüttert wurden, haben gegen eine Bestrahlung mit Dosen von 700 $ eine signifikant höhere Empfindlichkeit gezeigt als die in gleicher

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Weise, aber ohne Wirkstoff gefütterten Blindversuchstiere. Auf Grund dieser Eigenschaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Steigerung der Wirkung der Bestrahlungstherapie verwendet werden. Offenbar ist dieser Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Versuchserfahrung, daß bei mit kleinen Bestrahlungsdosen dauernd behandelten Tieren das Auftreten von bösartigen Tumoren durch die Verabreichung von bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan vermindert wurde Lim Vergleich zu den nicht mit bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2- -dihydrochinol-6-yl)-methan behandelten, aber in gleicher Weise bestrahlten Tieren], zuzuschreiben. Ferner hat der Wirkstoff bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan eine sehr gute Schutzwirkung gegen die durch Tetrakohlenstoff verursachte Leberzirrhose gezeigt.

Alle diese Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für therapeutische Zwecke in sehr breitem Umfang und mit guten Ergebnissen angewandt werden können; dabei ist durch den nicht toxischen Charakter dieser Wirkstoffe auch die gefahrlose Anwendung von verhältnismäßig großen Dosen ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist"auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, v:elches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Dihydrochinolinderivat der allgemeinen Formel

II

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worin E^ wie weiter oben festgelegt ist, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

H
I
R-C=O III ,

worin R wie weiter ölen festgelegt ist, in einer Menge von 0,5 "bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,5 "bis 0,6 Mol, ö^e Mol Dihydrochinolinderivat, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines sauren Katalysators, insbesondere einer Säure oder eines sauer reagierenden Metallhalogenides, oder eines Metalloxydes, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt, wird und gegebenenfalls der nicht umgesetzte Ausgangsstoff aus dem Reaktionsgemisch entfernt und/oder das Produkt durch Umkristallisieren gereinigt wird sowie gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das in Form der Base erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz beziehungsweise das in Form eines Salzes erhaltene Produkt in die freie Base überführt wird.

Der Polykondensationsgrad der so hergestellten Trimethyl- · beziehungsweise Tetramethyl-1,2-dihydrochinolin/Aldehyd-Kondensationsprodukte, das heißt die "Anzahl der im Produkt vorliegenden Dihydrochinolineinheiten ist von den bei der Durchführung der Kondensation angewandten Reaktionsbedingungen und von den Mengenverhältnissen der Ausgangsstoffe abhängig. Unter den obigen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen ein Gemisch von 2 bis 4 Dihydrochinolineinheiten aufweisenden Kondensationsproduktmolekülen erhalten.

Erfindungsgemäße Kondensationsprodukte der Formel I beziehungsweise ähnliche Kondensationsprodukte enthaltende Antioxydationsmittel waren bisher nicht bekannt. Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte als Aus-

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gangsstoff verwendbare Monomer 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochino lin ist eine bekannte Verbindung (ihre Herstellung und Eigenschaften wurden beispielsweise von Bayer, J. prakt. Chem. _2, 401 [1886] und Combes, Bull. Soc. Chim. Fr., 4*J, 89 |1888] beschrieben). Von W. H. Cliffe (J. Chem. Soc. London, 1933. 1 329] wurden auch Kondensationsreaktionen dieser Verbindung mit Formaldehyd beziehungsweise einigen aromatischen Aminen beschrieben. Diese Reaktionen wurden aber im Falle von Formaldehyd mit etwa 4 Mol Formaldehyd je Mol Dihydrochinolinderivat bei 20 C mit einer Reaktionsdauer von mindestens 2 Stunden durchgeführt, so daß als Reaktionsprodukte im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit sekundärer Aminstruktur keine eine sekundäre Aminstruktur aufweisenden Kondensationsprodukte der Formel I, sondern solche Verbindungen, bei denen die Bindung der Dihydrochinolineinheiten durch das heterocyclische Stickstoffatom des Dihydrochinolinringes erfolgt, also Produkte vom tertiären Amintyp erhalten wurden. {Dieselben Produkte v/urden an Hand von Cliffe auch von D. Craig (J. Am. Chem. Soc. 60, 1 458 bis 1 465 [1938]) beschrieben.]. Demgemäß haben diese ganz andere chemische und physikalische Eigenschaften; beispielsweise sind sie in Salzsäure unlöslich, haben eine um eine Größenordnung niederigere Basizität und zeigen ein völlig anderes chromatographisches Verhalten als die erfindungsgemäßen Verbindungen. Auch fehlt ihnen die Antioxydationswirksamkeit der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also auch an sich neue Produkte.

Da unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens die, gegebenenfalls einen weiteren Methylsubstituenten aufweisenden, 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolinmoleküle sich hauptsächlich durch die Kohlenstoffatome in der 6-Stellung mit den vom Aldehyd gebildeten Methylenbrücken verknüpfen, werden beispielsweise im Falle daß R,. « Rp = H ist, als Reaktionsprodukt bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-

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-6-yl)-methan und dessen 3 oder 4- Dihydrochinolineinheiten aufweisenden höher kondensierten Derivate beziehungsweise ein Gemisch dieser Verbindungen erhalten. Bei diesen höher kondensierten Derivaten erfolgt die weitere Bindung nach den Untersuchungen der Anmelderin hauptsächlich am Kohlenstoffatom in der 8-Stellung des Dihydroehinolinringes.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Dihydrochinolinderivat vorzugsweise 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin oder ein Salz desselben und als Aldehyd vorzugsweise Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Acetaldehyd verwendet. Bei Verwendung von Formaldehyd als Aldehyd wird die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Temperaturen unter ^>Ö°G durchgeführt und gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden vervollständigt. Es ist vorteilhaft, vor dem Erhitzen des Eeaktionsgemisches zum Sieden eine zum Binden des bis dahin nicht umgesetzten Dihydrochinolinderivates ausreichende weitere Menge des Aldehydes dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Vorzugsweise v/erden als Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Ketone., Carbonsäuren beziehungsweise deren Gemische oder nicht polare organische Lösungsmittel, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet. Als Katalysator werden vor allem anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, eine Sulfonsäure oder Aluminium- oder Zinkchlorid eingesetzt. Bei Verwendung von Metallhalogeniden beziehungsweise Metalloxyden als Katalysatoren werden diese vorteilhafterweise auf einem Träger mit hoher spezifischer Oberfläche eingesetzt.

Nach Beendigung der Kondensationsreaktion kann der nicht umgesetzte monomere Dihydrochinolinausgangsstoff aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Dies kann durch Wasserdampfdestillation (zweckmäßig mit überhitztem Wasserdampf) oder durch

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azeotrope Destillation (beispielsweise unter Zugabe von Toluol oder einem Gemisch von Aceton und Äthanol) oder durch Extraktion mit einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 3 bis 4,5 (bei diesem pH-Wert wird nur der nicht umgesetzte Ausgangsstoff gelöst) durchgeführt werden.

Nach dieser Reinigung, durch welche der nicht umgesetzte Ausgangsstoff entfernt wird, kann das Reaktionsprodukt für die meisten technischen Anwendungszwecke schon unmittelbar als Antioxydationsmittel verv/endet werden. Wenn aber das Produkt für solche Zwecke zu verv/enden ist, bei welchen ein höherer Reinheitsgrad gefordert wird, wie in der Lebensmittelindustrie oder in der pharmazeutischen Industrie, dann kann es durch Umkristallisieren seines Mono- oder Disalzes oder auch der freien Base selbst aus wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln oder durch Fällen der in organischen Lösungsmitteln gelösten Base in Form eines Salzes, beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure, weiter gereinigt werden. Es kann dann das in Form eines Säureadditionssalzes gefällte Antioxydationsmittel mit saurem V/asser gewaschen und die Base mit Alkalien freigesetzt werden.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften, beispielsweise das Molekulargewicht und der Schmelzpunkt, der erfindungsgemäßer. Trimethyl- und Tetramethyl-1,2-dihydrochinolin/Aldehyd-Kondensationsprodukte sind in erster Linie vom Polymerisationsgrad, also vom Wert von η in der allgemeinen Formel I abhängig, die Antioxydationswirksamkeit der Produkte wird aber vom Polymerisationsgrad überhaupt nicht beeinflußt. Deshalb ist es bei der Herstellung von für praktische Zwecke dienenden Produkten nicht nötig, im Kondensationsprodukt, welches neben der aus 2 Dihydrochinolineinheiten bestehenden Verbindung im allgemeinen auch aus 3 oder 4 solchen Einheiten bestehende Verbindungen enthält, die dimere Verbindung von den trimeren bezie-

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hungsweise tetrameren Verbindungen zu trennen und zu isolieren. Für analytische Zwecke kann aber diese Trennung durch ■mehrmaliges Umkristallisieren oder durch Chromatographie erfolgen.

Die 'Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden in ein mit einem Heiz- beziehungsweise Kühlmantel versehenes Reaktionsgefäß 346 Gew.-Teile 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin, 500 Gew.-Teile Methanol und 95 Gew.-Teile 35%-iB^er Formaldehyd eingebracht. Dann wurde dieses Gemisch unter ständigem- Rühren langsam mit 25O Gew.-Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 40°C nicht überstieg. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur (30 bis 40⁰C) noch 4 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene rohe Reaktionsgemisch, welches noch etwa 8 bis 15% nicht umgesetztes 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin enthielt, wurde dann mit der 2-fachen Menge Wasser verdünnt, filtriert und das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von Natriumhydroxyd gefällt. Das abgetrennte feste Produkt wurde in Toluol gelöst, dann wurden das Lösungsmittel und der noch vorhandene nicht umgesetzte Ausgangsstoff durch Destillation mit überhitztem Wasserdampf entfernt und das als Rückstand verbliebene Produkt wurde aus Heptan umkristallisiert. So wurden 290 Gew.-Teile eines hauptsächlich aus bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan und aus kleineren Mengen von Derivaten mit höherem Polymerisationsgrad bestehenden Reaktionsproduktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 86⁰C erhalten.

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Analyse:
Für

berechnet: C = 83,80%, H = 8,38%, N « 7,82%; gefunden: C - 81,65%, H = 8,34%, N » 10,27%.

Das auf Grund der Siedepunktserhöhung ermittelte Molekulargewicht des Produktes war 385 (berechneter Wert auf Grund der obigen Summenformel: 358)» die Abweichung vom berechneten Wert kann der Gegenwart von Verbindungen mit höherem Polymerisationsgrad zugeschrieben werden.

Beispiel 2

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß das mit Natriumhydroxyd gefällte Rohprodukt in Benzol gelöst und die Benzollösung zur Entfernung des vorhandenen nicht umgesetzten Ausgangsstoffes mit einer wäßrigen Salzsäure mit einem pH-Wert von 4 wiederholt gewaschen wurde. Das nach dem Abdestillieren des Benzoles als Rückstand verbliebene Produkt wurde dann aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert. Die Menge und die Qualität des erhaltenen Produktes waren denen des Produktes des Beispieles gleich.

Beispiel 3

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß der pH-Wert des mit der 2-fachen Menge Wasser verdünnten Reaktionsgemisches durch Zugabe von Natronlauge auf 3 bis 5 eingestellt wurde. Dadurch wurde das gewünschte

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Reaktionsprodukt gefällt, wobei der nicht umgesetzte Ausgangsstoff in Lösung blieb. Das gefällte Produkt wurde nach seiner Abtrennung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe bis-(2,2,4~Trimethyl-1^-dihydrochinol-ö- -yl)-methan war in diesem Zustand für die Verwendung als technisches Antioxydationsmittel schon genügend rein; für die Verwendung in Lebensmitteln oder für die therapeutische Anwendung oder auch für analytische Zwecke wurde dieses Produkt in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umkristallisiert.

Beispiel M-

Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung ein Gemisch von 346 Gew.-Teilen 2,2,4~Trimethyl-1,2-dihydrochinolin, 346 Gew.-Teilen Methanol und 34-6 Gew.-Teilen Wasser mit 95 Gew.-Teilen einer 35%-igen Formaldehydlösung oder mit der äquivalenten Menge Paraformaldehyd versetzt und diesem Gemisch wurden unter kräftigem Rühren 180 Gew.-Teile konzen- · trierte Salzsäure langsam zugesetzt, wobei durch Kühlen dafür gesorgt wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe 50⁰C nicht überstieg. Nach 16 Stunden dauernder Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 000 Gew.-Teilen Aceton versetzt und dann wurde der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe einer ^>0%-±gen wäßrigen Natronlauge auf etwa 10 eingestellt. Die wäßrig-alkalische Phase und das nicht gelöste Natriumchlorid wurden abgetrennt und aus der Lösungsmittelphase wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das als Rückstand verbliebene Antioxydationsmittel Wurde in Wasser in einem geschlossenen Druckgefäß auf 150⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen wurde das erstarrte Produkt gepulvert. So wurden J)M-O Gew.-Teile eines Produktes, dessen Qualität derjenigen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes entsprach , erhalten.

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Beispiel 3

Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung ein eine Emulsion bildendes Gemisch von 3^6 Gew.-Teilen 2,2_f4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin_> 115 Gew.-Teilen Lackbenzin und 95 Gew.-Teilen einer 35%-igen Formaldehydlösung unter kräftigem Rühren langsam mit 25 Gew.-Teilen einer 50%-igen Schwefelsäure versetzt. Nach dem Abklingen der etwa 1 bis 2 Stunden dauernden exothermen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren 8 Stunden lang auf 85 bis 95°C gehalten und dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von Natronlauge auf 9 Ms 10 eingestellt. Das als freie Base gefällte Kondensationsprodukt und das nicht gelöste Natriumchlorid wurden durch Abnutschen oder Zentrifugieren zusammen abgetrennt, das Natriumchlorid wurde mit Wasser herausgewaschen und die zurückgebliebene Base wurde in V/asser geschmolzen und abkühlen gelassen. So wurden 341 Gew.-Teile erfindungsgemäßes Produkt, dessen Molekülargewicht nach dem Umkristallisieren aus Lackbenzin 358 betrug, erhalten.

Beispiel 6

Es wurde in einer in irgendeinem der obigen Beispiele beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß aus dem unmittelbar erhaltenen Reaktionsprodukt der nicht umgesetzte Ausgangsstoff nicht durch Wasserdampfdestillation oder Extraktion entfernt wurde, sondern eine entnommene Probe des Rohproduktes in einer ^%-l^en Benzollösung einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung unterworfen und in dieser Weise die Menge des im rohen Reaktionsprodukt anwesenden nicht umgesetzten 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolines ermittelt wurde. Diese chromatographische Analyse wurde auf aktivierten Silicagelplatten mit dem System 95% Benzol, Butanol und 0,03% Wasser durchgeführt, es wurde mit

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verdünnter Kaliumpermanganatlösung entwickelt und als ■Vergleichsprobe wurden 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolinlösungen von bekannter Konzentration verwendet. Dann wurde das in der obigen Weise erhaltene rohe Reaktionsgemisch mit je 0,5 Mol Formaldehyd, bezogen auf je 1 Mol des ermittelten 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrοchinolingehaltes, versetzt und · das Gemisch wurde 1 bis- 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise aufgearbeitet.

Beispiel 7

Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung, welche diesmal auch mit einem Rückflußkühler ausgerüstet war, ein Gemisch von 354 Gew.-Teilen 2,2,4,7-Tetramethyl-1,2- -dihydrochinolin und 800 Gew.-Teilen Methanol mit 48 Gew.-Teilen Acetaldehyd versetzt und dann wurden dem Gemisch unter ständigem Rühren und Kühlen während 2 Stunden 210 Gew.-Teile einer 33 bis 34%-igen Salzsäure langsam zugesetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches während dieser Zugabe 50°C nicht überstieg. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Der pH-Wert des Reaktionsgemisches vmrde mit einer 50%-igen Natronlauge auf 9 bis 10 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Produkt wurde in V/asser unter Druck bei 120 bis 140°C geschmolzen und daraufhin wurde der Druck aufgehoben, wobei mit dem Wasserdampf auch der nicht umgesetzte Ausgangsstoff entwich. So wurden 320 Gew.-Teile eines gelblichbraunen Produktes mit einem Molekulargewicht von etwa 450 erhalten; beim Erwärmen begann es bei 82 bis 84°0 zu erweichen, zeigte

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aber keinen scharfen Schmelzpunkt. Das Produkt war in warmen Pflanzenölen und -fetten gut löslich; seine im Wartburg'sehen Apparat gemessene oxydationshemmende Wirkung erreichte etwa 80% der Wirkung von bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)- -methan.

Die obige Verfahrensweise konnte auch in der Weise durchgeführt werden, daß an Stelle der obigen 800 Gew.-Teile Methanol 900 Gew.-Teile einer 80%-igen Essigsäure verwendet wurden, im übrigen aber in der beschriebenen Weise gearbeitet wurde. Es wurde dieselbe Menge des gleichen Produktes erhalten.

Beispiel 8

Es wurden 358 Gew.-Teile bis-(2_t2_lf-Trimethyl-1_t2-dihydrochinol-6-yl)-methan in 700 Gew.-Teilen Benzol gelöst und in die Lösung 36,5 Gew.-Teile trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das in quantitativer Ausbeute gefällte Monohydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene in Wasser und in Alkoholen lösliche Monohydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 219°C.

Beispiel 9

Es wurden 358 Gev;.-Teile bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan in 1 000 Teilen Aceton gelöst und in die Lösung 73 Gew.-Teile trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das in kristalliner Form gefällte Dihydrochlorid wurde abgenutscht und aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene in Wasser und in Alkoholen lösliche Dihydrochlorid schmolz bei 235°C.

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Wenn in derselben Weise gearbeitet, aber an Stelle von trockenem Chlorwasserstoffgas die äquivalente Menge einer mindestens 30%-igen Salzsäure zur Acetonlösung zugegeben wurde, wurde das DihydroChlorid in derselben Menge und Qualität erhalten.

Wenn in derselben Weise gearbeitet, aber an Stelle von Salzsäure 98 Gew.-Teile konzentrierte Schwefelsäure zur Lösung der Base zugegeben wurden, wurde das in Wasser und in Alkoholen lösliche Additionssalz von bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan mit Schwefelsäure erhalten.

Beispiel 10

Zur Herstellung eines Arzneimittelpräparates in Tablettenform wurden 500 g durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigtes bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan mit 472 g Kartoffelstärke vermischt; das Gemisch wurde mit einer Lösung von 9 g Gelatine in Wasser angefeuchtet und durch ein Sieb gekörnt. Das getrocknete gekörnte Produkt wurde mit 30 g Talk vermischt und zu 1 000 Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 1 g und einem Wirkstoffgehalt von 0,5 g gepreßt; zum Erleichtern der Halbierung wurden die Tabletten mit Teilkerben versehen.

Beispiel 11

Zur Herstellung einer intravenös zu verabreichenden Injektionslösung wurden 50 g durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigtes bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)- -methandihydrοchlorid in 450 cm* isotonischer Salzlösung ge-

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löst und die Lösung wurde filtriert, in Ampullen abgefüllt und in einem Autoklaven bei 120°C sterilisiert.

Beispiel 12

Zur Herstellung einer oral zu verabreichenden Lösung in öl wurden 20 g bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)- -methan in 480 g Sonnenblumenöl gelöst und die Lösung wurde filtriert und sterilisiert.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

Λ.) Dihydrochinolinderivate der allgemeinen Formel

—in

worin

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit

1 bis 4-, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen steht,

R-j Wasserstoff oder einen an ein beliebiges substituierbares Kohlenstoffatom mit Ausnahme der 6-Stellung gebundenen Methylrest bedeutet und

η 1, 2 oder 3» vorteilhafterweise in mindestens 50% der Verbindung A oder 2, ist,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Antioxydationsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach An-

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spruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

5·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

4.) Arzneimittel nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie übliche feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere Hilfsstoffe enthalten.

5.) Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von oral oder parenteral verabreichbaren Präparaten, insbesondere Tabletten, Dragees, wäßrigen oder öligen Lösungen beziehungsweise Suspensionen, vorliegen.

6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihydrochinolinderivat der allgemeinen Formel

II

worin R^ wie im Anspruch Λ festgelegt ist, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

H I H-C =

III

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worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in einer Menge von 0,5 bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 0,6 Mol, je Mol Dihydrochinolinderivat, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines sauren Katalysators, insbesondere einer Säure oder eines sauer reagierenden Metallhalogenides, oder eines Metalloxydes, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls den nicht umgesetzten Ausgangsstoff aus dem Reaktionsgemisch entfernt und/oder das Produkt durch Umkristallisieren reinigt sowie gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das in Form der Base erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz beziehungsweise das in Form eines Salzes erhaltene Produkt in die freie Base überführt.

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dihydrochinolinderivat 2,2,4-Trimethyl-1,2- -dihydrochinolin oder ein Salz desselben und als Aldehyd Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Acetaldehyd verwendet.

8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Formaldehyd als Aldehyd die Umsetzung bei Temperaturen unter 50⁰C durchführt und gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden vervollständigt.

9.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden eine zum Binden des bis dahin nicht umgesetzten Dihydrochinolinderivates ausreichende weitere Menge des Aldehydes dem Reaktionsgemisch zusetzt.

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10.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 9» dadurch gekennzeichnet» daß man als Lösungsmittel Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Ketone, Carbonsäuren beziehungsweise deren Gemische verwendet.

11.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel nicht polare organische Lösungsmittel, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet.

12.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, eine SuIfonsäure oder Aluminium- oder Zinkchlorid verwendet.

13·) Verfahren nach Anspruch 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isolieren des Produktes durch Entfernen des nicht umgesetzten Ausgangsstoffes mittels Wasserdampfdestillation oder Extraktion und gegebenenfalls Umkristallisieren durchführt.

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