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DE2428680C2 - 1-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

1-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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Publication number
DE2428680C2
DE2428680C2 DE2428680A DE2428680A DE2428680C2 DE 2428680 C2 DE2428680 C2 DE 2428680C2 DE 2428680 A DE2428680 A DE 2428680A DE 2428680 A DE2428680 A DE 2428680A DE 2428680 C2 DE2428680 C2 DE 2428680C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
silymarin
och
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2428680A
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English (en)
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DE2428680A1 (de
Inventor
Günter Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Halbach
Rolf Dr.Med. Madaus
Wilfried Dr.Med.Vet. 5060 Bensberg Trost
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Madaus Holding GmbH
Original Assignee
Dr Madaus & Co 5000 Koeln
Dr Madaus GmbH and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Madaus & Co 5000 Koeln, Dr Madaus GmbH and Co filed Critical Dr Madaus & Co 5000 Koeln
Priority to DE2428680A priority Critical patent/DE2428680C2/de
Priority to GB22205/75A priority patent/GB1504758A/en
Priority to IT23749/75A priority patent/IT1054625B/it
Priority to FI751575A priority patent/FI63755C/fi
Priority to FR7518116A priority patent/FR2274297A1/fr
Priority to SE7506729A priority patent/SE418400B/xx
Priority to BE157261A priority patent/BE830154A/xx
Priority to NL7506998A priority patent/NL7506998A/xx
Priority to CH771375A priority patent/CH618164A5/de
Priority to ES438537A priority patent/ES438537A1/es
Priority to CA75229250A priority patent/CA1049021A/en
Priority to JP50071826A priority patent/JPS5111755A/ja
Priority to ZA00753829A priority patent/ZA753829B/xx
Priority to AT458875A priority patent/AT348521B/de
Publication of DE2428680A1 publication Critical patent/DE2428680A1/de
Priority to US05/793,113 priority patent/US4168318A/en
Application granted granted Critical
Publication of DE2428680C2 publication Critical patent/DE2428680C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

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Description

1951). Bei Behandlung der 3-Hydroxy-phenyI-chroma-
nonverbindung mit NaOH werden gleichzeitig ca. 50% der Ausgangssubstanz durch Luftsauerstoff zu den
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte entsprechenden Dehydroverbindungen oxidiert
1^4\6'-TrihydroxyphenyI)-propandion-(l,2)-Verbin- 15 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die düngen und deren Additionssalze, Verfahren zu deren Ringöffnung der Silymarine I und III zu l-(2',4',6'-Trihy-Herstelluiig und Arzneimittel, die diese Verbindungen droxyphenyl)-propandion-Verbindungen führt, die bei enthalten. Lebererkrankungen wirksam sind.
Die DE-OS 19 23 082 beschreibt Polyhydroxyphe-
Gegenstand der Erfindung sind l-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(l,2)-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
HO OH
CO-CO-CH2-R
OH
worin
R für folgende isomere Reste der Zusammensetzung Ci6H15O5 mit den Formeln II und ΠΙ steht:
H CH2OH
OCH3
od
OH
OH
HOH2C
OH
OCH3
(ΠΙ)
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Silybin (Silymarin I) der Formel:
H CH2OH
OCH3
OH
OH O
oder Silycbrisiio (SUytnarin III) der Formel:
HO H OH
OH
OCH2
4 bis 6 Stunden in wäßrigem Medium bei einem pH-Wert von 7,3 bis 7,8 erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert, den Niederschlag abtrennt, das Filtrat mit Essigester extrahiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, den Rückstand mit dem vorher abgetrennten Niederschlag vereinigt und dieses Material anschließend durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol, Äthanol oder Jsopropanol von unumgesetzter Ausgangssubstanz befreit, oder
daß man Silybin (Silymarin 1) oder Silychristin (Silymarin HI) Ober den Schmelzpunkt hinaus -? bis 4 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlt, das Material pulverisiert und anschließend durch fraktionierte Kristallisation von nicht umgesetzter Ausgangssubstanz befreit, wobei man jeweils ausgehend von Silybin die Verbindung der Formel II, und ausgehend von Silychristin die Verbindung der Formel HI erhält und gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein Additionssalz überführt
Die als Ausgangssubstanz für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung dienenden, isomeren Silymarine I und HI werden vorteilhafterweise unter NrAtmosphäre erhitzt, um eine Oxidation der ursprünglichen Polyhydroxyphenylchromanone zu den entsprechenden Dehydroverbindungen zu vermeiden. Ein für die Extraktion des Filtrats geeignetes Lösungsmittel ist z. B. Essigester, geeignete Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation sind z.B. Methanol, Äthanol und Isoprop.vuol.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ausgehend von Silybin im folgenden Reaktionsschema erläutert:
Reaktionsschema:
HO
H CH2OH
OCH3
OH O
Silybin
HO
OH
OCH3
H CH2OH
H OH
OH O
H CH2OH
OJ/
O H
OCH3
OH
HO
\/v OH
O
Il
H CH2OH
jy
Die Konstitution von Silybin hinsichtlich der Substitucntcn am Benzodioxanring ist noch ungeklärt. In obigem Reaktionsschema sind deshalb beide möglichen Isomeren angegeben, der Einfachheit halber ist bei allen anderen Formeln jedoch das zweite Isomere nicht dargestellt.
Die pH-Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind so abgestellt, daß die Bildung einer a-Hydroxysäure aus den Propandion-Verbindungen durch Benzilsäure-Umlagerung verhindert wird. Unter den Reaktionsbedingungen wird auch die Spaltung der erhaltenen Verbindungen zu Phloroglucin und einer substituierten Benzoesäure, bzw. deren weitere Spaltung, vermieden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt Silymarin I oder Silymarin III über den Schmelzpunkt hinaus und hall die Schmelze mehrere Stunden lang, beispielsweise 2 bis 4 Stunden, bei dieser Tcrnner2''jr, kühlt dsnn suf Rsiim'sm^ersiur sb und pulverisiert das Material. Anschließend wird eine fraktionierte Kristallisation der erhaltenen Verbindung vorgenommen, um sie von der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung zu befreien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete schwach basische Agentien sind beispielsweise schwach basische Amine, wie Triäthanolamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Aminozucker usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren
Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten einen besonders starken protektiven und stabilisierenden Effekt auf die zellulären und intrazellulären Biomembranen als Orten des Zytometabolismus, insbesondere auf die Leberzellen, d. h. sie heben starke Leberschulzwirkung und können daher beispielsweise bei der Behandlung von Lebererkrankungen Verwendung finden.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen geprüft. Da die erfindungsgemäßen Substanzen nach oraler Zufuhr nahezu untoxisch sind, haben wir die akute Verträglichkeit der beiden Verbindungen II und III als Methylglucaminsalze nach i.v. Injektion ermittelt. Auch für den pharmakologischen Nachweis der Anti-Phalloidin-Wirkung wurde diese Präparationsform gewählt.
Versuchstiere waren männliche und weibliche SPF-Mäuse, Stamm NMRI der Firma Voss, Tuttlingen, im Gewicht von ca. 25 bis 30 g. Unter gleichen Bedingungen erhielten alle Tiere »Ssniff«-Standardfutter und
Trintwoc^Ar α f\ Il Ki 111 m Πια ΠηίΐβπιηΓτοη U'iir/^An Ann
Mäusen einmalig in 20 ml 0,9%iger NaCl+ 4% PVP/kg i.v. mit einer liijektionsgeschwindigkeit von ca. 1 ml/min zugeführt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
In den nachfolgenden Tabellen bedeutet η die Zahl der Versuchstiere.
Substanzen und Lösungen
1. Verbindung II als N-Methylg!ucaminsalz
2. VerbirJ'jng III als N-Methylglucaminsalz
3. Polyvinylpyrrolidon(PVP)MG- 10 000,Stammlösung: 4% PVP gelöst in 0,9%iger NaCI.
Ergebnisse für Verbindung II
a) männliche Mäuse
Dosis η 5
mg/kg i.v. 10
425 10
600 10
714,1 5
850 3
1200
1700
Todesrate/n
% Todesrate Überlebenszeit
Todesrate/Tag
1. 2. 3. 13.
0/5 0 - 1
0/10 0 - 8
3/10 30 23'-72h 5
8/10 80 3σ-23Η 3
5/5 100 12'-23h
3/3 100 4-5'
DL50 Tür männliche Mj<!se: 820 ±34 mg/kg der Verbindung Il als N-Methylglucaminsalz i.v. = 583,63 mg/kg der Verbindung
b) weibliche Mäuse Todesrate/n % Todesrate Überlebenszeit Todesrate/Tag
1. 2. 3. 13.		 14.
Dosis
mg/kg i.v. 		η 0/10
1/10
3/10
7/10		 0
10
30
70		 ca. 23"
221-23h
18'-23h 		1 - - -
3 - - -
7 - - -		 I I I I
570
680
800
960 		O O O O
DLj0 für weibliche Mäuse: 850_ „ mg/kg der Verbindung Π als N-Methylglucaminsalz i.v. = 604,98 mg/kg der Verbindung Π.
Mäuse Todesrate/n Mäuse Tuu'esraie/n 24 28 680 Überlebenszeit »ii i.i :.
U L/v I ILULIIJLbIt 		10 2. 3. 4. 13. 14. 2. 3. 4. 13. 14. ψ
η π _____ _____ I
0/10 0/10 _ — 3 1 - - - 1 5 2 - — I
9 IO 4/10 10 8/10 40"-72" 20" -92" ----- _____ 9
Ergebnisse für Verbindung III 10 5/5 10 5/5 % Todesrate 20' -20" 27' -20" ----- _____
a) männliche 5 5/5 5 5/5 2' -29' 2'- 8' 295.34 mg/kg der Verbin-
Dosis 5 DLso für männliche Mause: 415 ..', mg/kg der 5 0 Verbindung III als N-Methylglucaminsalz ■1
mg/kg i.v. dung IH. 40 Todesrate/Tag "1
300 b) weibliche 100 I. τ—ιΑ.Μιη;τ.» ; ί
424,3 Dosis 100 % Tuucsiaic _ I.
504,6 mg/kg i.v. - — \
600 300 0 5 -
424,3 80 ? 5
504,6 100 i.v. 5
600 100
DL50 Tür weibliche Mäuse: 385 +.' mg/kg der Verbindung III als N-Methylglucaminsalz i.v. = 274,02 mg/kg der Verbin-
— 1 o, 1
dung Hl.
- , . , _ ., gungen erhielten alle Tiere »Ssniff«-Standardfutter und
Ergebnisse und Beurteilung J5 frilfkwasser ad libitum. Die Verbindung II als
Die Ergebnisse sind in der vorhergehenden Tabelle N-Methylglucaminsalz wurde in der Dosis von
zusammengefaßt. 140,5 mg/kg i.v. 1 h vor der Phalloidin-Leberschädigung
Die akuten Unverträglichkeitssymptome sind für die (3 mg/kg i.p.) injiziert. Die Kontrolltiere erhielten 40,5
Verbindungen II und III i.v. ziemlich gleichartig: mg/kg N-Methylglucamin i.v. Die Todesrate und die
beschleunigte Atmung, Seitenlage und klonisch-toni- 4u Überlebenszeit nach der Phalloidin-Vergiftung wurden
sehe Krämpfe vor Eintritt des Todes. registriert. Die Beobachtungszeit betrug 7 Tage.
Die Leberschutzwirkung der erfindungsgernäßen Ergebnisse und Beurteilung
Verbindungen II und HI in Form ihrer wasserlöslichen b B
N-Methylglucaminsalze wurde an Mäusen geprüft. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
indem der mit Phalloidin gesetzte Leberschaden durch 45 zusammengestellt.
eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbin-
düngen antagonisiert wurde. Versuchstier- η Todesrate Überlebenszeit
Substanzen und Lösungen gruppe % mjn
1. Verbindung II oder III als N-Methylglucaminsalz 50
140,5 mg der Verbindung Π/25 ml 0,9%ige. Kontrolltiere 20 80 164,8 ±6,8
NaCI+ 4% PVP/kg Lv. entsprechen 100 mg/kg der Versuchstiere 20 0
Verbindung II oder III.
2. N-Methylgliicamin (MG) Die nahezu absolut tödliche Phalloidin-Vergiftung 40,5 mg MG/25 ml 0,9%ig. NaCl+4% PVP/kg Lv. 55 (DLeo), gemessen an der Todesrate und Oberlebenszeit 40,5 mg ist der MG-Anteil an 140,5 mg der der Mäuse, wird durch eine Behandlung mit der Verbindung II oder III. Verbindung II als Methylglucaminsalz vollständig
3. Polyvinylpyrrolidon (PVP) von Fluka, M.G. ~ 10 000. verhindert.
Stammlösung: 4% PVP gelöst in 0,9%iger NaCl. Für den pharmakologischen Wirkungsnachweis wur-
4. Phalloidin, vorgelöst in 3 ml Methanol ad 20 ml 60 de im folgenden die Anti-Phalloidin-Wirksamkeit der 03%iger NaCl/kg i. p. Verbindung III als N-Methylglucaminsalz i.v. bestimmt
5. GOT T Monotestder Methode GPT j Boehringer-Mannheim GmbH
Versuchstiere zur Bestimmung der Anti-Phalloidin-
Versuchstiere zur Bestimmung der Anti-Phalloidin- 65 Wirksamkeit der Verbindung III waren weibliche Wirksamkeit der Verbindung II waren männliche und SPF-Mäuse, Stamm NMRI, der Firma Voss, Tuttlingen, weibliche Mäuse eigener Zucht, Stamm Garvens, im im Gewicht von ca. 25 g. Unter gleichen Raumbedingun-Gewicht von ca. 20 bis 25 g. Unter gleichen Raumbedin- gen erhielten alle Tiere »Ssniff«-Standardfutter und
Trinkwasser ad libitum. Die Verbindung III als N-Methylglucaminsalz wurde in der Dosierung von 140,5 mg/kg i.v. 1 h vor der Phalloidin-Vergiftung (1,5 mg/kg i.p.) injiziert. Die Kontrolltiere erhielten 40,5 mg/kg N-Methylglucamin i.v. 24 h nach der Leberschädigung wurde den Mäusen aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut für die Bestimmung der Serumenzyme GOT und GPT entnommen.
Ergconisse und Beurteilung
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Versuchstiergruppe
GOT
mU/ml
GPT
mU/ml
Kontrolltiere
Versuchstiere
10
10
1489,2 + 904,7
38,7 ± 2,9
667,4 ± 324,6 14,4 ± 0,9
10
20
Die durch Khaiioidin erzeugte, massive Leberschadigung, gemessen an Anstieg der Serumenzyme GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) wird durch eine Behandlung mit Verbindung III als N-Methylglucaminsalz i.v. vollständig verhindert. Die Werte der mit der Verbindung III als N-Methylglucaminsalz i.v. behandelten Tiere sind als Normalwerte anzusehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze können oral, enteral oder parenteral angewandt werden. Die Dosierung hängt von der Schwere der Erkrankung, Gewicht und Zustand des Patienten, Dauer und Intensität der Behandlung ab. Beispielsweise können für die orale Anwendung 50 bis 300 mg/Tag gegeben werden. Die wasserlöslichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können Patienten in Tagesdosen von etwa 30 bis 200 mg in Form von Injektionspräparaten, auch als Zusatz zu Infusionen, injiziert werden. Sie sind praktisch ebenso wie die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I gut verträglich. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze können auch mit anderen Leberschutzmitteln, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. als Choleretika, Antiphlogisika, Spasmolytika, Digestiva und Enzyme, Kipotrope od. dgl. zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfsträger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher galenischen Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
55
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung der Formel 1J
4,82 g Silymarin I (Silybin) werden mit 1,95 g N-Methylglucamin in Wasser 6 Stunden erhitzt Anschließend wird die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert oder abzentrifugiert und das Filtrat mit Essigester extrahiert Nach Abdestillieren des Essigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit dem vorher abgetrennten Niederschlag zusammengegeben. Das Produkt läßt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol von nicht umgesetztem Silymarin I befreien. Die Ausbeute betrag'; 3,52 g (73% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 158-162°.
Beispiel 2
Herstellung eier Verbindung der Formel III
4,82 g Silymarin III (Silychristin) werden mit 1,95 g N-Methylglucamin in Wasser 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.
Die Ausbeute beträgt 3,41 g (70,72% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 204 - 205°C.
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung der Formel Il
9,65 g Silymarin I (Silybin) werden in einer Lösung von 10 g NaHCXh in 200 ml Wasser suspendiert und die Suspension 6 Stunden erhitzt, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird anschließend gemäß Beispiel i aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 4 g (42% der Theorie).
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung der Formel 111
9,65 g Silymarin III (Silychristin) werden in einer Lösung von 10 g NaHCXh in 200 ml Wasser suspendiert und die Suspension 6 Stunden erhitzt, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird anschließend gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 3,71 g (39,0% der Theorie).
Beispiel 5
Herstellung der Verbindungen der Forme! Il
4,82 g Silymarin I (Silybin) werden auf 185° erhitzt, und die Schmelze wird 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Material pulverisiert und aus Methanol fraktioniert kristallisiert, wobei zunächst das nicht zum Λ-Diketon geöffnete Silymarin I auskristallisisrt. Die Ausbeute an Verbindung II beträgt 2,7 g (57% der Theorie).
Beispiel 6
Herstellung der Verbindungen der Formel III
4,82 g Silymarin I (Silybin) bzw. Silymarin III (Silychristin) werden auf 185° erhitzt, und die Schmelze wird 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Material pulverisiert und aus Methanol fraktioniert kristallisiert, wobei zunächst das nicht zum Λ-Diketon geöffnete Silymarin III auskristallisiert Die Ausbeute an Verbindung III beträgt 2,61 g (55,07% der Theorie).
Beispiel 7
Herstellung von Tabletten
35 kg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit folgenden Hilfsstoffen gemischt:
5,000 kg Polyvinylpyrrolidon
7,000 kg mikrokristalline Zellulose
8,700 kg Amylum tritici
3,250 kg Aerosil
5.000 kg Stearinsäure
185£50 kg Lactose DIN 80
13 14
Anschließend werden Tabletten von 0,25 g (35 mg vergiftet. Die Behandlung mit den Substanzen Silyrra-Wirkstoffenthaltend)gepreßt. rin, Verbindung-Il und -III in den angegebenen
Dosierungen i.v. erfolgte eine Stunde vor der Vergif-Beispiel 8 tung. Gemessen wurde die Todesrate nach der
n»rc.»ii,,r, „„„Am™ii„n 5 Phalloi ti rs-1 η jektioti- Von den Kontrolltieren starben
Herstellung von Ampullen goo/c dep Tjere Nach intr8Venöser Behandlung mit 100
Zur Herstellung von 10 000 Ampullen werden bzw. 30 mg/kg Silymarin, Verbindung-II ".nö. Varbin-
0,315 kg N-Methylglucaminsalz einer der erfindungsge- dung-IIl überlebten alle Tiere; nach Behandlung mit
mäßen Verbindungen in 49,685 Liter physiologischer 20 mg/kg starben in der Silymarin-Gruppe 15%, i;i der
Kochsalzlösung, der 4% Polyvinylpyrrolidon (M.G. io Gruppe der Verbindung III 5% der Tiere und in der
000) zugesetzt wurde, gelöst. Der pH-Wert soll 7,6 Gruppe der Verbindung II15% der Tiere,
nicht unterschreiten. Die Lösung wird sterilfiltriert und 2 Problemstellung in sterile braune 5 ml Ampullen abgefüllt, so daß der
Gehalt pro Ampulle 31,5 mg N-Methylglucaminsalz Für die Patentierung der offenen Verbindungen aus
beträgt. 15 Silibin und Silicristin gemäß P 24 28 680 verlangt das
. 7 . Bundespatentgericht Vergleichsunterlagen mit Silyma-
1. ^usammentassung rjn Djese Versucne weraen nachfolgend im Phalloidin-
Weibliche Mäuse wurden mit 3 mg/kg Phalloidin i.p. Test durchgeführt.
3. fvieihoüe
3.1. Tiermaterial
3.1.1. Tierart: Mäuse
3.1.2. Tierstamm: NMRI
3.1.3. Herkunft: Süddeutsche Versuchstierfarm
GmbH & Co. KG, 7200 Tuttlingen
3.1.4. Geschlecht: weiblich
3.1.5. Körpergewicht: 20-31 g
3.1.6. Eingewöhnungszeit: 1 Woche
3.2. Tierhaltung
3.2.1. Stallraum: festes Gebäude, klimatisierter Raum
3.2.2. Raumtemperatur: 24±1°C
3.2.3. relative Luftfeuchtigkeit: 50 ±2%
3.2.4. Raumbeleuchtung: Neonröhren, Hell-Dunkel-Wechsel
700/1900
3.2.5. Tierkäfige: Makroionkäfige Typ III
(390 x 230 x 150 mm)
3.2.6. Futter: ssnifP-Standardfutter (sniff-Versuchs-
tierdiäten GmbH, 4770 Soest) ad libitum
3.2.7. Trinkwasser: Leitungswasser aus Plastikflaschen
ad libitum
3.3. Substanzen, Dosierung, Applikationsart
3.3.1. Silymarin (Silymarin I-IV gemäß DAS 19 23 082)
Dosierung: 100; 30; 20 mg/4 ml (DMSO + PoIy-
äthylenglycol 400, 1 + 3)/kg i.v.
3.3.2. Verbindung II gemäß P 24 28 680
Dosierung: 100; 30; 20 mg/4 ml (DMSO + PoIy-
äthylenglycol 400, 1 + 3)/kg i.v.
3.3.3. Verbindung ΠΙ (gemäß P 24 28 680)
Dosierung: 100; 30; 20 mg/4 ml (DMSO + PoIy-
äthylenglycol 400, 1 + 3)/kg i.v.
3.3.4. DMSO + Polyäthylenglycol 400, 1 + 3 v/v
Dosierung: 4 ml/kg i.v.
3.3.5. Phalloidin (Madaus)
Dosierung: 3 mg, vorgelöst in 3 ml Methanol ad
20 ml 0,9%ig. NaCl/kg i.p.
3.4. Gruppierung
3.4.1. Zuteilung zu den Gruppen: zufailig
3.4.2. fierzahi pro Gruppe: π = 20
16
3,4,3. Gruppeneinteilung: a) unbebandelt und vergiftet
(Kontrolle)
b) behandelt und vergiftet (Versuchstiere)
3.5. Versuchsdurchführung
Die Substanzen wurden den Mäusen in den Dosierungen von 100,30 und 20 mg/kg i.v. 1 Stunde vor der Leberschädigung mit Phalloidin injiziert. Registriert wurde die Todesrate nach der Vergiftung. Die Beobachtungszeit betrug 2 Tage.
Auswertung -
3.6.
3.7.
Archivierung
Originalprotokolle in der Abt Pharmakologie
4. Ergebnisse
s. Tabelle
5. Beurteilung
Durch die Injektion von 3 mg/kg Phalloidin i.p. kommt es bei den Mäusen zu schweren Leberschädigungen, an denen die Tiere innerhalb von 2-5 Stunden sterben (Kontrollen: Todesrate 90%). Die Behandlung mit den Substanzen Silymarin, Verbindungen Π und III in den Dosierungen von 100 und 30 mg/kg i.v. verhindert das Absterben der Mäuse; nach Behandlung mit 20 mg/kg i.v. betrag die Todesrate in der Silymarin-Gruppe 15%, in der Gruppe der Verbindung Π 15% und in der Gruppe der Verbindung III 5%.
Tabelle
Prüfung auf antihepatotoxische Wirksamkeit gegenüber der Phalloidin-Leberschädigung der Mäuse, i.v. Behandlung 1 Stunde vor der Schädigung mit 3 mg/kg Phalloidin i.p.
Substanz Dosis η Todesrate
mg/kg i.v. in%
Kontrolle _ 20 90
Silymarin 100
30
20 		SSS 0
0
15
Verbindung II 100
30
20 		SSS 0
0
15
Verbindung III 100
30
20 		SSS 0
0
5

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl>propandion-(l^)-Verbindungen der allgemeinen Formel I: HO OH
    CO —CO—CH2—R
    OH
    R für folgende isomere Reste der Zusammensetzung H CH2OH
    OCH3
    od
    mit den Formeln Π und ΙΠ steht: OH
    OCH3
    (ID
    H CH2OH
    OH
    HOH2C
    on)
    OH
    OCH3
    und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Basen.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Silybin (Silymarin I) der Formel:
    HO
    OCH3
    OH
    OH
    oder Silychristin (Silymarin III) der Formel: HO H OH
    60
    65
    OCH.
    OH 4 bis 6 Stunden in wäßrigem Medium bei einem pH-Wert von 7,3 bis 7,8 erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert, den Niederschlag abtrennt, das Filtrat mit Essigester extrahiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, den Rückstand mit dem vorher abgetrennten Niederschlag vereinigt und dieses Material anschließend durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol, Äthanol oder Isopropano! von unumgesetzter Ausgangssubstanz befreit; oder daß man Silybin (Silymarin I) oder Silychristin (Silymarin III) über den Schmelzpunkt hinaus 2 bis 4 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlt, das Material pulverisiert und anschließend durch fraktionierte Kristallisation von nicht umgesetzter Ausgangssubstanz befreit, wobei man jeweils ausgehend von Silybin die Verbindung der
    Formel Π, und ausgebend von Sflychristin die Verbindung der Formel IU erbalt und gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein Additionssalz überführt
    3, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Erhitzen unter Ny Atmosphäre durchführt
    4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1.
    nylchromanone (Silymarin I—IV), die durch Extraktion von Früchten der Mariendistel gewonnen werden und die bei Lebererkrankungen wirksam sind
    Bekannt ist die alkalische y-Pyronringöffnung bei einfachen 3-Hydroxyphenyl-chromanonen durch Behandlung mit starken Alkalien, wie z, B. NaOH, KOH (KOTAKE M. und KUBOTA T, Ann. 543,253 (1940)) unter Bildung von Hydroxycarbonsäurederivaten (WAWZONEK SyHeterocycHc Compounds. Vol. 2/Seite 383-385, Ed. ELDERFIELD/J. WILEY, New York
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