DE2642879A1 - 4-aroylsubstituierte phenoxyessigsaeuren und -tetrazole - Google Patents
4-aroylsubstituierte phenoxyessigsaeuren und -tetrazoleInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Wirkstoffe bzw. Arzneimittel, die
(1) zur Behandlung sämtlicher Arten von Hypertonie,
(2) zur Behandlung sämtlicher Arten von Ödemen, wie Lungenödemen, Aszites oder Ödemen bei der Stauungsinsuffizienz des Herzens, bei Nephrose, prämenstrueller Spannung oder Schwangerschaft bzw. von verminderter Nierenfunktion,
(3) zur Behandlung von Hyperurikämie mit beliebiger Ursache,
(4) als Hilfsstoffe für die Therapie mit Wirkstoffen, welche aufgrund rascher Nierenausscheidung verlorengehen,
und
(5) für die Therapie von Diabetes insipidus geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Arzneimittel fördern ferner die Ausscheidung übermäßiger Mengen von Flüssigkeiten, Elektrolyten, toxischen Stoffen bzw. Drogen und Chemikalien. Diese Wirkungskombination stellt ein neues, wertvolles Mittel für die Behandlung von Hypertonie, Ödemen, Hyperurikämie, Diabetes insipidus, überhöhtem Flüssigkeits- und Elektrolytgehalt und Vergiftung mit verschiedenen toxischen Stoffen zur Verfügung.
Es war somit die Aufgabe der Erfindung, Wirkstoffe bzw. Arzneimittel für die Behandlung von Hypertonie beim Warmblütern, für die Behandlung von Hyperurikämie sowie für die Therapie der verschiedenen Formen von Ödemen, wie im Falle der Stauungsinsuffizienz des Herzens, zu schaffen. Im Zusammenhang damit bestand die Aufgabe der Erfindung darin, ein Diuretikum (in Einheitsdosisform) zur Verfügung zu stellen, welches nahezu sämtliche Gefahren einer Überdosierung mit toxischen Nebenwirkungen und Diabetes insipidus vermeidet.
Gelöst wird diese Aufgabe mit Hilfe eines Arzneimittels, dessen wesentlicher Bestandteil eine 4-aroylsubstituierte Phenoxyessigsäure oder ein 4-aroylsubstituiertes Phenoxytetrazol der allgemeinen Formel I
(I)
in der R eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, R[tief]1 -CH[tief]2COOH oder eine Methyltetrazolgruppe ist sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Halogenatom oder einen Nieder-alkylrest darstellen oder zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Bezolring bilden, ist.
Unter "Halogenatomen" sind im vorliegenden Zusammenhang Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome zu verstehen.
Der Ausdruck "Nieder-alkylreste" bezieht sich auf einwertige, gesättigte aliphatische Reste, wie gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Amyl- oder Hexylgruppe.
Unter "substituierten Phenylgruppen" sind Phenylgruppen zu verstehen, welche eine beliebige Zahl beliebiger Substituenten, wie Nieder-alkylreste, Halogenatome, Nieder-alkoxyreste, Nitrogruppen oder Hydroxylgruppen, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können generell gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema (wobei R, X[tief]1 und X[tief]2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben) hergestellt werden:
Das Zwischenprodukt (A) wird gemäß obigem Reaktionsschema durch Friedel-Crafts-Acylierung des disubstituierten Anisols mit einem passend substituierten Säurechlorid hergestellt. Die Methylgruppe des Diacylketons (A) kann nach einer beliebigen herkömmlichen Methode abgespalten werden. Bei der vorstehenden Methode wird eine Lewis-Säure, d.h. Aluminiumchlorid, verwendet. Das Anion des Phenols (B) wird mit Hilfe einer beliebigen Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Natriumcarbonat in Aceton oder Natriummethylat in Methanol, erzeugt und anschließend mit Chloräthylacetat alkyliert. Durch Verseifung des Esters (C) erhält man die gewünschte Säure. Obwohl die vorstehend gewählte Produktsynthese von (A) über (B) und (C) abläuft, kann man auch die Säure direkt dem Phenol (D) zusetzen, wie das nachstehende Reaktionsschema zeigt (R, X[tief]1 und X[tief]2 haben jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung):
(I)
Spezielle Beispiele für die nach dem vorstehenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(1-Naphthoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
Natrium-4-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dimethylphenoxyacetat mit der Formel
[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure mit der Formel
5-[(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxymethyl]-tetrazol mit der Formel
5-[(4-Benzoyl)-2,3-dichlorphenoxymethyl]-tetrazol mit der Formel
5-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dimethylphenoxymethyltetrazol mit der Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen insbesondere urikosurisch-diuretische und antihypertonische Wirkstoffe dar. Im Gegensatz zu den herkömmlichen antihypertonischen Diuretika entfalten die Verbindungen der Erfindung starke diuretische und antihypertonische Wirkungen, ohne eine Harnsäureretention hervorzurufen. Diese Verbindungen fördern vielmehr die Harnsäureausscheidung, weshalb sie sämtlichen anderen verfügbaren Wirkstoffen bzw. Verbindungen auf diesem Therapiesektor überlegen sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können allein zur Behandlung von Hypertonie und Ödemen beliebiger Ursache eingesetzt oder zusammen mit anderen Diuretika und Antihypertonika verwendet werden, welche eine die Harnsäureretention verursachende Tendenz oder Aktivität aufweisen. Das überraschende, charakteristische Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, dass sie sowohl den Blutdruck als auch die Harnsäureausscheidung bei Warmblütern senken. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen Warmblütern oral oder parenteral verabfolgen. Man verabreicht die Wirkstoffe im allgemeinen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
Unter einem "pharmakologisch verträglichen Träger" ist im Erfindungszusammenhang ein beliebiges Medium zu verstehen, welches sich für die Zubereitung einer Einheitsdosis eignet. Beispiele dafür sind somit Tablettenmedien sowie pharmakologisch verträgliche Medien oder Lösungsmittel, wie sie üblicherweise zur Herstellung beliebiger Lösungspräparate für intravenöse oder intramuskuläre Zwecke verwendet werden.
Arzneimittel, welche eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können Warmblütern gefahrlos parenteral oder oral verabreicht werden. Für die orale Verabfolgung sind tägliche Dosen von 0,01 bis 200 mg/kg sehr gut geeignet, wobei eine Gesamtdosis von etwa 3 g/Tag für große Warmblüter (unter Einschluß des Menschen) geeignet ist. Innerhalb des gesamten
erwähnten Dosisbereichs wird die Gesamt-Harnsäureausscheidung bei den meisten Warmblütern von etwa 1,5 auf etwa 6,5 erhöht. Diese Zahlen zeigen, dass die neuen urikosurisch-diuretischen Arzneimittel die Harnsäureausscheidung bei den meisten Warmblütern in besonders wirksamer Weise steigern.
Für alle Verabreichungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in herkömmlicher Weise zusammen mit bekannten, pharmakologisch verträglichen Trägern in Kapseln eingebracht oder zu Pillen, Oblaten oder Tabletten verarbeitet werden. Die Tabletten können so zubereitet werden, dass sie die Wirkstoffe sofort freigeben, oder mit einem magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Überzug versehen werden, in welchem Falle der Wirkstoff im Darmtrakt langsam innerhalb mehrerer Stunden freigesetzt wird.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Synthese sowie die Eigenschaften und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutern; sie sind jedoch nicht in einschränkendem Sinne aufzufassen.
Beispiel 1
Herstellung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
Stufe A: 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichloranisol
Ein Gemisch von 35,4 g (0,2 Mol) 2,3-Dichloranisol, 34,8 g (0,22 Mol) 4-Fluorbenzoylchlorid und 300 ml Methylendichlorid wird bei 5°C kräftig gerührt und mit 28 g (0,21 Mol) feinge-
pulvertem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam erhitzt und 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und zersetzt es mit Eis und Salzsäure (50 ml). Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Petroläther an. Dabei erhält man 32 g (50 %) des Produkts vom Fp. 138 bis 140°C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in Stufe B eingesetzt.
Stufe B: 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenol
Eine Lösung von 23,3 g (0,078 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichloranisol in 300 ml Methylendichlorid wird allmählich mit 30,5 g (0,23 Mol) Aluminiumchlorid versetzt und die erhaltene dunkle Mischung über Nacht unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Eiswasser zersetzt. Man extrahiert die wässrige Phase mit Methylendichlorid. Die vereinigte organische Lösung wird mit kalter 10%iger wässriger Natronlauge extrahiert. Man säuert die alkalische Lösung mit konzentrierter Salzsäure an und löst den gebildeten Niederschlag in Äthylacetat. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reibt den Rückstand mit Petroläther an, filtriert das Produkt ab und trocknet es. Dabei erhält man 16 g (72 %) des Produktes vom Fp. 157 bis 159°C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in Stufe C eingesetzt.
Stufe C: 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
Eine Lösung von 1,4 g (0,06 Grammatom) Natrium in 200 ml absolutem Äthanol wird mit 16 g (0,056 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man das überschüssige Äthanol im Vakuum ab und wäscht den Rückstand mit Äther aus. Dabei erhält man das Natriumsalz von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenol, welches man in 200 ml Äthanol löst. Man fügt 10,5 g (0,06 Mol) Äthylbromacetat hinzu, kocht das Reaktionsgemisch 16 Std. unter Rückfluß, filtriert und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man reibt den Rückstand mit Petroläther an und filtriert. Das erhaltene feste Produkt wird in 150 ml Äthanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 50 ml 20%iger wässriger Natronlauge, kocht das Reaktionsgemisch 30 Min. unter Rückfluß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum teilweise ab. Man löst den Rückstand in heißem Wasser, filtriert, säuert das heiße Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (60°C) an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. Durch Umkristallisation aus Dichloräthan erhält man 8 g (47 %) des Produkts vom Fp. 174 bis 176°C.
Analyse C[tief]15H[tief]9Cl[tief]2FO[tief]4:
C H Cl
ber.: 52,48 2,63 20,70 %
gef.: 52,68 2,63 20,78 %
Beispiel 2
Herstellung von 5-[(4-Benzoyl)-2,3-dichlorphenoxymethyl]-tetrazol
Stufe A: 4-Benzoyl-2,3-dichlorphenol
4-Benzoyl-2,3-dichlorphenol (Fp. 123 bis 126°C) wird analog Beispiel 1 (Stufen A und B) hergestellt, wobei man Benzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid einsetzt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe B: 4-Benzoyl-2,3-dichlorphenoxyacetonitril
Ein Gemisch von 26,7 g (0,1 Mol) 4-Benzoyl-2,3-dichlorphenol, 7,4 g (0,1 Mol) Chloracetonitril, 10,4 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge von Kaliumjodid in 200 ml Aceton wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand wird mit Äther angerieben und das Produkt
abfiltriert und getrocknet. Man erhält 22,8 g (75 %) des Produkts vom Fp. 110 bis 112°C. Es wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe C: 5-[(4-Benzoyl)-2,3-dichlorphenoxymethyl]-tetrazol
Ein Gemisch von 30,6 g (0,1 Mol) 4-Benzoyl-2,3-dichlorphenoxy-acetonitril, 7,8 g (0,12 Mol) Natriumazid und 15,96 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in verdünnte Salzsäure eingegossen. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 26,8 g (75 %) des Produkts vom Fp. 184 bis 186°C.
Analyse C[tief]15H[tief]10Cl[tief]2N[tief]4O[tief]2:
C H N
ber.: 51,58 2,87 16,05 %
gef.: 16,15 2,82 16,15 %
Beispiel 3
4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 155 bis 156°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Chlorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15H[tief]9Cl[tief]3O[tief]4:
C H Cl
ber.: 50,08 2,50 29,70 %
gef.: 49,86 2,46 30,53 %
Beispiel 4
4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 165 bis 167°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15H[tief]8Cl[tief]11O[tief]4:
C H Cl
ber.: 45,70 2,00 36,05 %
gef.: 45,67 2,19 34,06 %
Beispiel 5
4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 173 bis 175°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methylbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid
hergestellt.
Analyse C[tief16]H[tief]12Cl[tief]2O[tief]4:
C H Cl
ber.: 56,64 3,54 20,95 %
gef.: 56,58 3,52 21,23 %
Beispiel 6
4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-Dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 158 bis 159°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methoxybenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]16H[tief]12Cl[tief]2O[tief]5:
C H Cl
ber.: 54,09 3,38 20,00 %
gef.: 52,70 2,94 20,76 %
Beispiel 7
Herstellung von 4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
Ein Gemisch von 3,55 g (0,01 Mol) 4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure und 7,5 ml Jodwasserstoffsäure wird 4 Std. bei 180 bis 190°C unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch ein, verrührt den festen Rückstand 1 Std. mit Wasser und filtriert. Der feste Filterrückstand wird in Äther gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Der beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus einem Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Dabei erhält man 2 g (60 %) des
Produkts vom Fp. 218 bis 219°C.
Analyse C[tief]15H[tief]10Cl[tief]2O[tief]5:
C H O
ber.: 52,78 2,93 23,46 %
gef.: 52,61 3,18 23,12 %
Beispiel 8
4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 196 bis 198°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15H[tief]9Cl[tief]3O[tief]4:
C H O
ber.: 50,08 2,50 17,80 %
gef.: 49,86 2,44 16,95 %
Beispiel 9
4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 161 bis 162°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15H[tief]9FCl[tief]2O[tief]4:
C H ber.: 52,48 2,63 %
gef.: 52,48 2,60 %
Beispiel 10
4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 166 bis 168°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Fluorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15H[tief]9Cl[tief]2FO[tief]4:
C H
ber.: 52,48 2,63 %
gef.: 52,48 2,60 %
Beispiel 11
4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 172 bis 175°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15H[tief]9Cl[tief]2NO[tief]6:
C H N
ber.: 48,60 2,44 3,78 %
gef.: 48,33 2,44 3,67 %
Beispiel 12
4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 176 bis 177°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methylbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]16H[tief]12Cl[tief]2O[tief]4:
C H Cl
ber.: 56,61 3,54 20,94 %
gef.: 56,75 3,57 20,88 %
Beispiel 13
4-(1-Naphthoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(1-Naphthoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 173 bis 175°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Naphthoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]19H[tief]12Cl[tief]2O[tief]4:
Cl
ber.: 18,93 %
gef.: 19,00 %
Beispiel 14
Natrium-4-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dimethylphenoxyacetat
Natrium-4-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dimethylphenoxyacetat (Fp. 203 bis 205°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 2,3-Dimethylanisol anstelle von 2,3-Dichloranisol hergestellt.
Beispiel 15
4-(4-Fluorbenzoyl)-1-naphthyloxyessigsäure
4-(4-Fluorbenzoyl)-1-naphthyloxyessigsäure (Fp. 105 bis 108°C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Methoxynaphthalin anstelle von 2,3-Dichloranisol hergestellt.
Beispiel 16
Es werden mehrere Tests zur Bestimmung der antihypertonischen, diuretischen und urikosurischen Wirkung der erfindungsgemäßen Alkansäureverbindungen und zum Vergleich dieser Wirkungen mit jenen bekannter Verbindungen durchgeführt. Für die Tests wurden folgende Verbindungen herangezogen:
(I) 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
(II) 4-(2-Thienylketo)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
(III) 4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
(IV) 4-Benzoyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
(V) 4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
(VI) 4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
(VII) 4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure.
Die Verbindung (II) ist ein bekanntes, in der US-PS 3 758 506 beschriebenes Diuretikum.
TEST 1
Antihypertonische Wirkung bei genetisch hypertonischen Ratten (SH-Ratten)
Bei diesem Test werden ausgewachsene männliche SH-Ratten des Okamoto-Stammes darauf trainiert, für die Blutdruckmessung in einem Drahtnetzzylinder eingesperrt zu werden. Eine halbe Stunde vor der Blutdruckmessung werden die Ratten in eine bei einer konstanten Temperatur von 36°C gehaltene Aufwärmkammer gegeben. Eine an einen programmierten Blutdruckmesser (Sphygmomanometer) angeschlossene Klemmanschette wird in der Nähe der Schwanzwurzel jeder Ratte angebracht. Der Druck in der Manschette wird automatisch mit einer Geschwindigkeit von 10 mm Hg/Sek. von 0 auf
250 mm Hg gesteigert. Anschließend wird die Manschette mit derselben Geschwindigkeit entspannt. Die Gesamtdauer für jeden Aufblas/Entspannungs-Zyklus der Manschette beträgt 50 Sekunden, die Zeitspanne zwischen den Zyklen 1 Minute. Distal zur Manschette wird eine Photozelle angebracht, mit deren Hilfe die arterielle Pulswelle überwacht wird. Beim Ansteigen des Drucks in der Manschette verschwindet die Pulswelle dann vollständig, wenn der Manschettendruck den systolischen arteriellen Blutdruck gerade überschreitet. Bei der Entspannung tritt die Pulswelle ungefähr bei demselben Druck wieder auf. Bei jeder Ratte werden während der Entspannung fünf interferenzfreie Signale erhalten. Für den Test werden lediglich jene Ratten herangezogen, die während der Kontrollperiode einen systolischen Blutdruck von mindestens 180 mm Hg besitzen. Der Manschettendruck und die arterielle Pulswelle werden mit Hilfe eines Grass-Polygraphs Modell 7 aufgezeichnet. Die Herzfrequenz der Ratten wird aus der Aufzeichnung der arteriellen Pulswelle berechnet.
Die zu testenden Verbindungen werden den Ratten wiederholt an vier aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht (vgl. Tabelle I).
TABELLE I
Tabelle I zeigt, dass die Verbindung (I) bei beiden getesteten Dosen (30 bzw. 100 mg/kg) eine statistisch signifikante antihypertonische Wirkung besitzt. Bei der Dosis von 30 mg/kg der Verbindung (I) sinkt der Blutdruck der hypertonischen Ratten am dritten Tag der Verabreichung signifikant ab. Bei Ratten, welche die Verbindung (II) in der erwähnten Dosis erhalten, wird keine statistisch signifikante antihypertonische Wirkung festgestellt.
Im Falle der Dosis von 100 mg/kg tritt die Wirkung der Verbindung (I) auf den Blutdruck bereits 3 Std. nach der ersten Verabreichung in Erscheinung. Bei Ratten, welchen die Verbindung (II) in derselben Dosis verabreicht wird, ist keine statistisch signifikante antihypertonische Wirkung festzustellen.
Die aus Tabelle I ersichtlichen Resultate zeigen somit, dass die Verbindung (I) bei Dosen, bei welchen die Verbindung (II) unwirksam ist, bei SH-Ratten eine deutliche antihypertonische Wirkung entfaltet.
TEST 2
Diuretische und saluretische Wirkung bei genetisch hypertonischen Ratten (SH-Ratten)
Bei diesem Test werden männliche, genetisch hypertonische Ratten (SH-Ratten) mit einem Gewicht von jeweils 250 bis 350 g verwendet. Man verabreicht den Ratten ein 5 % ihres Körpergewichts ausmachendes Volumen von 0,9%iger Natriumchloridlösung. Gleichzeitig werden den Ratten die zu testenden Wirkstoffe verabfolgt und die Ratten werden einzeln in Stoffwechselkäfige aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Während des Tests wird den Versuchstieren keine Nahrung und kein Wasser verabreicht. Der Harn wird stündlich während der ersten acht Stunden sowie 24 Std. nach der Wirkstoffverabrei-
chung gesammelt. Nach jedem Zeitraum wird das ausgeschiedenen Harnvolumen genau bestimmt. Die nach 2, 8 und 24 Stunden gesammelten Harnproben werden auf Natrium-, Kalium- und Chlorionen sowie Harnsäure analysiert. Natrium und Kalium werden mit Hilfe eines Flammenphotometers mit Digitalablesung (Instrumentation Labs.) bestimmt. Die Chlorbestimmung erfolgt nach der Methode von Shales and Shales, J. Biol. Chem., 140 (1941), Seite 879. Die Harnsäure wird nach einer an ein Verfahren der American Monitor Corporation angelehnten kolorimetrischen Uricase-Methode unter Verwendung eines Beckman-DSA-560-Kolorimeters bestimmt.
Die Verbindungen (I) und (II) werden in verschiedenen, vergleichbaren Dosen oral verabreicht. Jede Dosis wird an mindestens acht Ratten getestet. Die zum Vergleich herangezogenen Versuchstiere erhalten das Medium (0,5%ige Methylcellulose), welches oral im selben Volumen (2 ml/kg) verabreicht wird. Die statistische Analyse der Werte erfolgt nach dem Student-t-Test.
Die Testergebnisse sind aus den Tabellen II und III ersichtlich.
TABELLE II
TABELLE III
| Tabelle III (Fortsetzung) |
Tabellen II und III zeigen, dass die Verbindung (I) bei spontan hypertonischen Ratten bereits bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg eine signifikante diuretische, natriuretische und chloruretische Wirkung besitzt. Bei der Dosis von 300 mg/kg sind diese Wirkungen noch ausgeprägter. Die Verbindung (I) bewirkt ferner eine beträchtliche Harnsäureausscheidung. Die Verbindung (II) erweist sich bei diesem Tierversuch als wesentlich schwächeres Diuretikum und Saluretikum, obwohl ihr Wirkungsprofil jenem der Verbindung (I) ähnlich ist.
Die aus den Tabellen II und III ersichtlichen Resultate zeigen, dass sich die Verbindung (I) bei spontan hypertonischen Ratten als starkes diuretisches, saluretisches und urikosurisches Mittel erweist, dessen Wirkung wesentlich stärker als jene der Verbindung (II) ist.
TEST 3
Diuretische und saluretische Wirkung bei spontan hypertonischen Ratten
Dieser Test wird nach einer ähnlichen Methode wie der Test 2 vorgenommen. Die Verbindungen (I), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) werden den Ratten mit einer Natriumchloridlösung (5 % des Körpergewichts) verabreicht. Tabelle IV zeigt die Ergebnisse der Tests (d.h. der Ausscheidung des Harns und von Na, K, Cl und Harnsäure, gemessen über einen Zeitraum von 2 Std.).
TABELLE IV
TEST 4
Urikosurische und diuretische Wirkung bei anästhesierten Kapuzineraffen (Cebus Capucinus)
Bei diesem Test werden 1,3 bis 1,8 kg wiegende weibliche Kapuzineraffen mit Phenylcyclidin-hydrochlorid (1 mg/kg) intramuskulär beruhigt und anschließend mit Natriumpentobarbital (15 mg/kg, intravenös) anästhesiert. Man führt einen Luftröhrenschnitt unmittelbar kaudal zum Kehlkopf durch und führt eine Kanüle ein. Eine Oberschenkelarterie wird zur Bestimmung des arteriellen Blutdrucks und die andere Oberschenkelarterie zur Blutprobennahme kanüliert. Eine Oberschenkelvene wird für die Lösungsinfusion, die andere Oberschenkelvene für die Wirkstoffverabreichung mit einer Kanüle versehen. Die Harnblase wird zur Urinprobennahme durch die Harnröhre katheterisiert. Zur Bestimmung der Herzfrequenz wird ein EKG (Ableitung II) aufgenommen.
Wenn die chirurgische Präparierung der Affen beendet ist, verabreicht man intravenös eine Grunddosis Inulin von 50 mg/kg (20 mg/ml Lösung). Anschließend verabfolgt man durch Infusion Inulin in einer eine Zufuhr von 4 mg/Min. gestattenden Konzentration. Die Infusionsgeschwindigkeit wird so eingestellt, dass 0,38 ml/Min. zugeführt werden. Außer Inulin enthält die Infusionslösung Harnsäure einer Konzentration entsprechend einer Zufuhr von 0,6 mg/kg/Min., 0,15 % Lithiumcarbonat und 5 % Mannit. Der zu testende Wirkstoff wird in derselben Lösung, welche die Grund-Inulindosis enthält, gelöst oder suspendiert (d.h. man injiziert zu Beginn des Versuchs eine Einzeldosis des Wirkstoffs).
Zum Zeitpunkt der Verabreichung der Grund-Inulindosis wird die Blase geleert und der Harn verworfen. Anschließend werden alle 30 Min. Harnproben entnommen. Die letzte Probe wird nach 270 Min. aufgefangen. Das Volumen jeder Harnprobe wird gemessen und notiert. In der Mitte des Zeitintervalls zwischen zwei
Harnprobennahmen werden zwei ml-Blutproben abgenommen. Die Blutproben werden zur Gewinnung des Plasmas zentrifugiert. Man analysiert das Plasma und den Harn, um die Osmolalität und die Konzentrationen von Natrium, Kalium, Chlorid, Inulin und Harnsäure zu bestimmen.
Die Verbindungen (I) und (II) werden in vergleichbaren Dosen verabreicht, während die Verbindungen (III), (IV), (V), (VI) und (VII) in einer Dosis von 50 mg/kg verabfolgt werden.
Die Testergebnisse sind aus den Tabellen V und VI ersichtlich.
TABELLE V
Tabelle V zeigt, dass die Verbindung (I) eine beträchtliche (signifikante) urikosurische und diuretische Wirkung besitzt, wenn sie den anästhesierten Kapuzineraffen intravenös verabreicht wird. In beiden Fällen (hinsichtlich der urikosurischen und diuretischen Wirkung) erweist sich die Verbindung (I) als deutlich stärker als die Verbindung (II).
TABELLE VI
Tabelle VI zeigt, dass die Verbindungen (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sämtlich eine ausgeprägte urikosurische und diuretische Wirkung entfalten, wenn sie den anästhesierten Kapuzineraffen intravenös verabreicht werden.
Beispiel 17
Antidiuretische und antidipsogene Wirkung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure bei Ratten mit erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus
Bei diesem Versuch wird die antidiuretische und antidipsogene Wirkung der Verbindung (I) von Beispiel 16, d.h. 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, bei Ratten mit Diabetes insipidus bestimmt.
Für diesen Versuch verwendet man elf (männliche und weibliche) Ratten des Brattleborro-Stammes mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 242 +- 16 g, welche an erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus leiden. Man gibt die Ratten einzeln in Stoffwechselkäfige und bestimmt täglich ihre Wasseraufnahme und Harnausscheidung. Die Wirkung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Verbindung I) auf den Flüssigkeitshaushalt dieser Versuchstiere wird nach folgendem Versuchsschema getestet:
Tag: 1 - Vergleichszeitraum
2 - Vergleichszeitraum
3 - Verbindung (I), 30 mg/kg
4 - Verbindung (I), 100 mg/kg
5 - Verbindung (I), 300 mg/kg
8 - Vergleichszeitraum
9 - Vergleichszeitraum
Die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen vor und nach dem Test der Verbindung (I) gemessenen Werte des Flüssigkeitshaushalts
werden gemittelt. Die Verbindung (I) wird in Form einer Suspension in 0,5%iger Methylcellulose (in einem Gesamtvolumen von weniger als 1 ml) oral verabreicht.
Die Versuchsergebnisse sind aus Tabelle VII ersichtlich.
Aus ihnen geht hervor, dass die Verbindung (I) bei Ratten mit erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus eine ausgeprägte, dosisabhängige antidiuretische Wirkung entfaltet. Die wirkstoffabhängige Abnahme der übermäßigen Harnausscheidung ist mit einer entsprechenden, dosisabhängigen Verminderung der spontanen Wasseraufnahme der Tiere begleitet.
TABELLE VII
Die in Tabelle VII aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure bei der Behandlung von Diabetes insipidus bei Ratten eine hohe Wirksamkeit entfaltet. Diese Resultate lassen erwarten, dass sich die Verbindung auch für die Therapie von Diabetes insipidus in der Humanmedizin eignet.
Claims (30)
1. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, R[tief]1 -CH[tief]2COOH oder eine Methyltetrazolgruppe ist sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Halogenatom oder einen Nieder-alkylrest darstellen oder zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring bilden.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Fluorphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom sind.
3. 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 2.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 3-Chlorphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
5. 4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 4.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
7. 4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 6.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 3-Methylphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
9. 4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 8.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Methoxyphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
11. 4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 10.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Hydroxyphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
13. 4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 12.
14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Nitrophenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
15. 4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 14.
16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 3-Fluorphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
17. 4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 16.
18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Chlorphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
19. 4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 18.
20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 2-Fluorphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
21. 4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 20.
22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Methylphenylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
23. 4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 22.
24. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 1-Naphthylgruppe, R[tief]1 -CH[tief]2COOH sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
25. 4-(1-Naphthoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 24.
26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 3-Chlorphenylgruppe, R[tief]1 eine Methyltetrazolgruppe sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
27. 4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxymethyltetrazol, eine Verbindung nach Anspruch 26.
28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 4-Fluorphenylgruppe, R[tief]1 eine Tetrazolgruppe sowie X[tief]1 und X[tief]2 jeweils ein Chloratom darstellen.
29. 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxymethyltetrazol, eine Verbindung nach Anspruch 28.
30. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 29 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
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