DE2064874A1

DE2064874A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofurylderivaten. Ausscheidung aus: 2052719

Info

Publication number: DE2064874A1
Application number: DE19702064874
Authority: DE
Inventors: William Dr. Bramhall; Howarth Graham Arton Dr. Handforth Wilmslow; Cheshire; Gainer James Tyldesley Lancashire" Hoyle, (Großbritannien). P
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-10-28
Filing date: 1970-10-27
Publication date: 1972-06-29
Also published as: KE2638A; AT304519B; NL7015412A; CH549599A; FR2070170A1; HK52076A; CH549598A; IL35542A0; US3755324A; CH549597A; CH548412A; FR2070170B1; AT303715B; SE402591B; NO130007B; DK130589B; CH572053A5; DK130589C; AT304517B; AT305994B

Description

Dr. F. Zumstein sen, - Pr₁ E, A Dr.R.Koenig3borgor « Di;!. r.'iys. R, Holzbauer 9 Π R /■ Ö 7 /.

Dr. F. Zumaioin jun, Z, U D ^ O /H

Patentanwälte 8 München 2, Dräuhausstraße 4/III

J. E. GEIGY A. G., CH-4000 Basel 21/Schweiz

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN 5-NITROFURYLDERIVATEN (Ausscheidung aus Patentanmeldung P 20 52 719-9)

Die -vorliegende Erfindung betrifft substituierte

5-Nitrofurylderivate und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

N = C — OR, h

worin

eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5

und eine 2-5 Kuhlenstoffatome enthaltende Hydroxyalkyl gruppe Kohlcnstoffatoiuen/oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylresfc bedeutet, und

ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenf;(.of JVitcwien, in welcher c:.in Wiisscrsti

209827/1056

BAD ORiGtNAL

mehrere Wasscr;stoffatome oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- bzw. Bromatorae ersetzt sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring, eine Aralkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 .-.-Kohlenstoffatomen und

R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet Beispielsweise können die Alkylgruppen₅welche R₁ und R₂ bzw. die Alkylgruppen,welche das Kohlenstoffgerüst der Gruppen R, und R₂ verkörpern, die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-* η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-oder n-Penty!gruppen bedeuten.Wenn R₁ eine Alkylgruppe bedeutet,so enthält sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Wenn R₂ eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so kann die Cycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclohexylgruppe bedeuten Falls R₂ einen Aralkylrest bedeutet, so kann dieser eine Benzylgruppe sein.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CN .

mit einem Orthoester R₂-C(OR,)., umsetzt und das durch chemische bzw. physikalische Einwirkungen entstehende Alkanol entfernt.

Die KnL"forming dos Alkanols bei fortlaufender Uiiisil^uin;¹, kann auf chemischem Wege, z.B. durch Ausführung der UinscLzung in Gegenwart eines Carbonsäurcanhydricls," beispielsweise K.'":s.i.g-

209827/1056

BAD ORIGIN*¹-

— Λ —

siiurcanhydrid, oder aur physikalischem faege erfolgen, z.B. durch Abdcstll!ation des sich bildenden Alkanols. Fa-Uo die Kc.aktantcn flüssig sind, kann die Umsetzung in Abwesenheit einer; Lösungsmittels erfolgen. Sind jedoch beide Reaktanten fest, bzw. gewUnschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien, nicht initrcagicrenden Lösungsmittels erfolgen.

Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel Π werden hci-gcstellt, indem man das entsprechende Nitrofuryl-nitrilimin, dessen eine mesomere Form duch die folgende allgemeine FormelIH dargestellt werden kann,

O₂N

U-

Ii N

(III)

I ^Rl

mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel H mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.

Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel II kann zweckdienlich so, wie es für die Reaktion mit Malonsäure-dinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel IV

I I

Il

—X

NIIR,

(IV)

BAD ORIGINAL

209827/1Q5R

- *- 206A87A

worin X ein Halogenatom bedeutet und IL· die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behandelt. Die Behandlung wird gewünscht enf al Is noch in Gegenwart eines anderen üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogenhydrazon der allgemeinen Formel IV enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom. ■

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere antibakterielle, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften von Bedeutung in. der Human- und Veterinärmedizin. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbin- £ düngen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal-

oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 t>is 500 ppm hinzugeführt werden.

Erfindungsgemäß erhält man auch eine therapeutische StoffZusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und einem ,pharma- W kologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.·

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Stoff zusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur

209827/TO56

äusserlichen Anwendung zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind.» kommen insbesondere Salben, Puder, !Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, zum Beispiel aus Mischungen von Wollfett und Vaselin "bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich zum Beispiel Stärken wie Eeisstärke, die gewünschtenfalls zum Beispiel durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von. Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigem, insbeson- Ä dere 45 - 75 %-igem Äthanol, dem gewünschtenfalls 10 - 20 % Glycerin beigefügt ist. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von PoIyäthylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äußerlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 %·

Zur Hund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1 - 5 % Wirkstoff gehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen, vor- % zugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von zum Beispiel 0,2 - 20 Gew.-% sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 % und 90 % eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verabreichung von tüglichen Dosen zwischen 0,1 und

209827/1056

2,5 S an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Form I mit festen, pulverförmigen Träger stoff en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht, Dragee-Kerne überzieht man anschließend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche zum Beispiel •noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugeführt werden, zum Beispiel zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können zum Beispiel Mischungen einer Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten zum Beispiel Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Träger^- stoffen, wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin; Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I als alleinige.Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur . Verbreiterung des Anwendungsbereiches. Sie können zum Beispiel mit 5i7-Dichlor-2-methyl-2-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder

20982.7/1066

SuIf afurazol oder anderen Derivaten von Sulf anil amid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribroiiisalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlor-hydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl-äther oder 2',4,4'-TrIChIOr-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit "bakteriziden Quaternarverl)indungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethylthiuramdisulfid, verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, zum Beispiel Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstea- ύ rat als ein Komponent der Salbenbasen, verwendet werden.

Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.

Erfindungsgemäß erhält man auch eine tierische Futterstoffzusammensetzung, die ein Nitrofuryl-pyrazol der allgemeinen Formel I in ausreichender Menge enthält, um das Wachstum des mit der Stoffzusammensetzung gefütterten Tieres zu fördern.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.

209827/1056

Su 1 ml Essigsäureanhydrid und 12 ml Oj-Ämeisensäureäthylester gibt man 1,0 g ^-Amino-^-cyan-i-mÄthyl-^X^-nitro-^-fuiTyl)-pyrazol. Die Mischung wird während fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach diesem Erhitzen wird der überschüssige o— Ameisensäureäthylester und das Essigsäureanhydrid unter¹ vermindertem Druck abdestilliert. Der rohe Rückstand wir umkristallisiert. Man erhält 4-Cyan~5-äthQxy-IaethylenaIIl·ino-■1^ι-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 5 g ■5-Amino-4-cyan-1-(2-■hydroxyäthιyl)--5-(5^w nitro-2-furyl)-pyrazol_r 7® ulL o-lmeisensäureäthylester w&a 5 ml Essigsäure anhydrid wird unter Rückfluß während vier Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff
wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Mach um— kristallisierung aus Äthylacetat erhält man ^-Cyan-^-äthoxymethylenamino-1-(2-hydroxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 116°C.

Beispiel 3

Auf dem in Beispiel 2 beschriebenen Weg wird anstelle von o-Ameisensäuretriäthylester unter den gleichen Reaktionsbedingungen o-Essigsäuretriäthylester als Äusgangsmaterial verwendet. Man erhält 4~Cyan-5-(i-äthoxyäthyliden—emino)-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 16O⁰C.

Beispiel 4

Auf dem in Beispiel 2 beschriebenen Weg wird anstelle von o-Ameisensäuretriäthylester unter den gleichen Reaktionsbedingungen o-Propionsäuretriäthylester als 'Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält 4-Cyan-5-(i-äthoxy-propylidenamino)-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von

200827/1056

Claims

Patentansprüche

Ά Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel I

IK.*-

1 I

^Äl 2

in der

R.. eine unsubstituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome ent

haltende Alkylgruppe; und eine 2 bis 5 Kohlensstoffatome enthaltende Hydroxyalkylgruppe oder eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Carbalkoxygruppe,

und R.2 Wasserstoff; eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, die unsubstituiert sein kann oder in der ein,mehrere oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- A oder Bromatome ersetzt werden können;, oder eine im carbocyclischen Ring 5 bis 7 Kohlen«toffatome enthaltende Cycloalkylgruppe; eine bis zu 12 Kohlcnstoffatome enthaltende Aralkylgruppe; oder eine 2 bis Kohlenstoffatome, enthaltende Alkenylgruppe

BAD ORIGINAL 209827/1056

und R, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

bedeuten,

dadurch gekennzeichent, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

o₂nJ J

mit einem Orthoester R₂-C(OR^)₃ umsetzt und dass man das entstandene Alkanol auf chemischem oder physikalischem Weg aus dem Reaktionsgemisch während der Reaktion entfernt.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I

o₂i

N J ^β C — OR₄

R₁ ^R2

worin R,, R₂ und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

2098 27/1056

3. Verwendung therapeutischer Präparate mit antimikrobieller Wirksamkeit, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer ' Verbindung der im Anspruch 2 definierten allgemeinen Formel I,in welcher R, , Ro und R/ die dort angegebenen Bedeutungen haben, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

14. 12. 70/HFO/ms

209827/1056