DE2412388A1 - Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit wertvollen
therapeutischen Eigenschaften sowie therapeutisch verträgliche Salze derselben. Auch betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die sie
enthalten und eine Methode zur Behandlung bestimmter Krankheiten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach der Erfindung, zweckmäßig in Verbindung mit
einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
enthalten und eine Methode zur Behandlung bestimmter Krankheiten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach der Erfindung, zweckmäßig in Verbindung mit
einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
409833/1053
Im Hinblick auf die zahlreichen Anzeichen dafür, daß-übermäßige
Seriumlipidkonzentration in Beziehung zu pathogenen Grundmechanismen
und zu Symptonen verschiedener Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus, steht,
ist die Herabsetzung der Seriumlipidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
Eine für die Behandlung von Hyperlipämie verwendete Verbindung
ist Äthyl-d-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat, die auch als Atromidin^>
bezeichnet wird. Diese Verbindung besitzt jedoch den Nachteil, daß sie nur eine kleinere Senkung der Cholesterinkonzentration
ergibt. Pharmazeutische Mittel mit der Fähigkeit, den Cholesterinspiegel zu senken, sind bekannt, doch wegen der möglichen
Komplikationen bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden verschiednen Mittel ware es von großem Vorteil, eine Verbindung benutzen
zu können, die die Fähigkeit hat, eine kombinierte Verminderung
sowohl der Cholesterinkonzentration als auch der Triglyceridkonzentration
zu ergeben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden,
daß Verbindungen der allgemeinen Formel
0-"C-C-O-R
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon für die kombinierte
Herabsetzung sowohl der Cholssterinkonzantratian als auch
der Triglyceridkonzentratioii verwendet werden können. In der
4Q9838/1ÖS <
Formel I bedeutet R° H, F, Cl, Br oder OCH3, R1 und R2 sind
gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylgruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ist ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wobei R° und die Seitenkette, die die Reste R1, R2 und R3 enthält,
am gleichen oder an verschiedenen Benzolringen stehen.
Einige der Verbindungen nach der Erfindung können als optische Isomere vorliegen, und die optisch reinen Formen sind ein weiterer
Aspekt der Erfindung.
1 2
In der obigen Formel I sind R und R vorzugsweise Methylgrup-
In der obigen Formel I sind R und R vorzugsweise Methylgrup-
pen, und R ist vorzugsweise ein Waserstoffatom oder eine Äthylgruppe.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin R° ein Wasserstoff-
12 3
atom ist, R und R Methylgruppen sind und R ein Wasserstoffatom
oder eine Äthylgruppe bedeutet. Eine andere bevorzugte Verbindungsgruppe umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin
R° F, Cl, Br oder OCH3 bedeutet, R und R Methylgruppen sind
und R ein Wasser stoff atom oder eine Äthylgruppe ist.
12 3
Die Seitenkette, die die Reste R , R und R in der obigen Formel
I enthält, ist vorzugsweise in der Stellung Nr. 4 gebunden, d.h. eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I kann
durch die Formel
,.ο ■
Il
-C-C-O-R-
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wiedergegeben werden, worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben. Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist
Äthy1-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat.
Die Art und Weise, wie die Stellung von R° und der Seitenkette,
12 3
die die Reste R , R und R enthält, in der obigen Formel I angegeben
ist, dient dazu, zu zeigen, daß diese beiden Gruppen an den gleichen Benzolring oder an .verschiedene Benzolringe gebunden
sein können und daß sie an irgendeine der acht möglichen Stellungen der beiden Benzolringe gebunden sein können.
Gemäß der Nomenklatur nach Chemical Abstracts ist die Numerierung des Ringsystems folgendermaßen:
9 1 -8
' 7
was beachtet werden sollte, wenn man die Nomenklatur der hier beschriebenen Verbindungen betrachtet.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach den folgenden an sich bekannten Methoden hergestellt werden:
A) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
■ in
worin R° wie oben definiert ist und R und die Hydroxylgruppe am gleichen Benzolring oder an verschiedenen Benzolringen stehen,
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A09838/1053
R1 Hal
Il
- HO - C r C - Hal IV
I2-I
. IT Hal , · ·
1 2
worin R und R wie oben definiert sind und Hai ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu bekommen, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, worauf diese Verbindung gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in einen Alkylester umgewandelt wird.
worin R und R wie oben definiert sind und Hai ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu bekommen, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, worauf diese Verbindung gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in einen Alkylester umgewandelt wird.
In der obigen Formel IV ist Hai vorzugsweise ein Chloratom.
Die Base ist vorzugsweise ein Alkalihydroxid, Alkalihydrid oder • Alkalialkoxid, wie KOH, NaOH, NaH oder NaOC2H5, - vorzugsweise
KOH.
Die umsetzung erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln,
wie Äthanol, Aceton oder dergleichen.
B) Ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R° wie oben definiert ist und R° und die Hydroxylgruppe am gleichen Benzolring oder an verschiedenen Benzolfingen stehen,
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-C-C-O-R^ ·
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12 3
worin R , R und R die obige Bedeutung haben und in diesem Fall R auch ein organisches oder anorganisches Kation, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Alkalikation sein kann, und Y eine veresterte Hydroxylgruppe, wie eine mit einer Säure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umgesetzt. Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder mit einer Arylsulfonsäure, wie einer unsubstituierten oder substituierten Benzolsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, verestert sein.
worin R , R und R die obige Bedeutung haben und in diesem Fall R auch ein organisches oder anorganisches Kation, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Alkalikation sein kann, und Y eine veresterte Hydroxylgruppe, wie eine mit einer Säure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umgesetzt. Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder mit einer Arylsulfonsäure, wie einer unsubstituierten oder substituierten Benzolsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, verestert sein.
In der obigen Formel VI ist Y vorzugsweise ein Bromatom und R
vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe.
Die Umsetzung gemäß der Methode B kann in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie in niedermolekularen Alkanolen,
wie Äthanol, oder in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Ν,Ν,Ν1,N1,N",N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid,
durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperaturen liegen bevorzugt zwischen 50 und 150 C, besonders
bevorzugt am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
C) Ein Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
O - C - COOH
R2
das in der Lage ist, zu der Säure zu hydrolysieren, worin R ,
R und R die obige Bedeutung haben und R° und die Seitenket-
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— "J —
1 2
te, die die Reste R und R enthält, an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind, wie beispielsweise
"der entsprechende Ester mit beispielsweise einem
niedermolekularen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol, das entsprechende Nitril oder das entspre chende Amid oder der entsprechende Imidoalkylester, worin die Alkylgruppe eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, wird unter
niedermolekularen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol, das entsprechende Nitril oder das entspre chende Amid oder der entsprechende Imidoalkylester, worin die Alkylgruppe eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, wird unter
Bildung der Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom ist, hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann durch Erhitzen in einer wäßrigen Minderalsäure
erfolgen, wie durch Sieden in 60 bis 70 %-iger Schwefel säure, oder in einem Gemisch von 6n-Chlorwasserstoffsäure und
Eisessig.
D) Ein Nitril der allgemeinen Formel
0-C-C=N .VIII
R2
worin R°, R und R die obige Bedeutung haben und R° und die
1 2
Seitenkette, die die Reste R. und R enthält, an den gleichen
Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind, wird mit einem niedermolekularen Alkanol in Gegenwart von Wasser und
Mineralsäure umgesetzt, wonach gegebenenfalls der so gebildete
Alkylester unter Bildung der entsprechenden Säure hydrolysiert wird. ' '
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Das Nitril der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise in
Gegenwart der äguimolaren Menge Schwefelsäure und Wasser mit einem Überschuß an niedermolekularem Alkanol unter Rückfluß
erhitzt werden. Die Isolierung des Endproduktes kann durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser erfolgen, wobei der
Ester der allgemeinen Formel I, der in diesem Medium mäßig löslich ist, als Rohprodukt ausfällt. '
Die in den oben beschriebenen Methoden A bis D verwendeten Ausgangsmaterialien können nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden.
Die Säure der obigen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom
ist, kann gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Säure durch Umsetzung mit
einer geeigneten Base umgewandelt werden. Die Verbindungen der
1 2
obigen Formel I können auch in Fällen, wo R und R unterschiedlich sind, gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in
ihr optisch reines Isomer umgewandelt werden.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele innerhalb des Erfindungsgedankens erwähnt werden:
2-(2-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(3-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(1-Chlor-4-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(3-Chlor-4-dibenzothiophenoxy)—2-methy!propionsäure
2-(6-Chlor-4-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(6-Methoxy-4-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
409833/1053
2-(3-Methoxy-4-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(ö-Chlor-S-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
sowie deren entsprechende niedermolekulare Alkylester, wie die Ester, die mit Äthanol gebildet werden, und ihre entsprechenden
pharmazeutisch verträglichen Salze.
Als Beispiele von Äthylestern innerhalb der Erfindung können
die folgenden Verbindungen erwähnt werden:
Äthyl-2-(2-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
(ΚΡ·0,005 mm Hg = 158 bis 166°C>
Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
(ΚΡ·0,001 mm Hg= 155bis 170°C>
Äthyl-2-(6-chlor-4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat (F. 58° C)
Äthyl-2-(6-methoxy-4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat (ΚΡ·0,005 mm Hg = 175 bis 185°C>
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden
Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das
den aktiven Bestandteil in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält, welches ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche
Kapsel sein kann, und solche Präparate bilden einen anderen Aspekt der Erfindung. Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz
0,1 bis 95 Gewichts-% des Präparates, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 0,1 bis
50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
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- iO -
Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit einem Gehalt einer Verbindung
nach der Erfindung herzustellen, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine
vermischt werden und kann auch Schmiermittel, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachse enthalten und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die auch Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxid enthalten können, oder stattdessen mit einem Lack, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen von organischen Lösungsmitteln gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, wie beispielsweise, um zwischen unterschiedlichen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener
Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit Polyäthylenglycolwachsen vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin}, Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten und Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen.
nach der Erfindung herzustellen, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine
vermischt werden und kann auch Schmiermittel, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachse enthalten und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die auch Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxid enthalten können, oder stattdessen mit einem Lack, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen von organischen Lösungsmitteln gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, wie beispielsweise, um zwischen unterschiedlichen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener
Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit Polyäthylenglycolwachsen vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin}, Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten und Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen.
40983R/1053
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form
von Sirupen oder Suspensionen, beispielsweise in der Form von Lösungen vorliegen, die etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% der aktiven
Substanz, Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und gegenenfalls Aromastoffen, Saccharin und/oder
Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel en thaiten.
Für parenterale Verabreichung durch Injektion können Präparate
eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Säure nach der Erfindung enthalten,
erwünschtermaßen in einer Konzentration von 0,5 bis 1O Gewichts-% , und außerdem können diese Präparate gegebenenfalls
auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz in wäßriger Lösung enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können
vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.
Die angewendete Dosierung hängt von den individuellen Erfordernissen
ab, doch kann die Verabreichung von etwa 1 g der aktiven Substanz drei mal täglich als therapeutische Behandlung von
Hyperlipämie empfohlen werden.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Die Beispiele 1 bis 3 betreffen die Herstellung von Ausgangsmaterialien
für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung.
Dibenzothiophen (18,4 g, 0,10 Mol) und Ν,Ν,Ν1,N'-Tetramethyläthylendiamin
(14,0 g, 0,12 Mol) wurden in 200 ml trockenem .
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Äther aufgelöst. Butyllithium (0,1 Mol) in Äther wurde tropfenweise
unter Rühren bei Raumgtemperatur zugesetzt. Das Reationsgemisch
wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf -70° C gekühlt, und frisch destilliertes Tributylborat
(23,0 g, 0,10.MoI) wurde zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren ließ man die Lösung sich bis auf Raumtemperatur erwärmen.1
Perhydrol (19 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde Chlorwasserstoff
säure zugesetzt, und der Äther wurde abgetrennt. Der Äther wurde mit 10 %-iger Eisen-II-ammoniumsulfatlösung gewaschen und
dann mit Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalische wäßrige Lösung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert, welcher
beim Verdampfen 11,4 g (57 %) beigefarbige Kristalle ergab. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab hellbräunliche Nadeln
mit F. =167 bis 168° C.
Dibenzothiophen (27,6 g, 0,15 Mol) wurde in 125 ml Chloroform
aufgelöst. Brom (24,0 g, 0,15 Mol) in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
23 Stunden gehalten.
Das Chloroform wurde dann mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft und ergab 37,7 g (96 %) gelblichweiße Kristalle. Umkristallisation aus Äthanol ergab weiße
Kristalle mit einem F. = 117 bis 119° C.
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Butyllithium (0,05 Mol) in Äther wurde zu 2-Bromdibenzothiophen
(13,15 g, 0,05 Mol) in 150 ml trockenem Äther bei 0° C zugesetzt.
Das Gemisch ließ man dann sich auf -70 C abkühlen, und •frisch destilliertes Tributylborat (11,5 g, 0,05 Mol), gelöst
in 50 ml Äther, wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Perhydrol (10 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Chlorwasserstoffsäure
wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Der Äther wurde mit 10 %-iger Eisen-II-ammoniumsulfatlösung gewaschen
und dann mit Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalische wäßrige Lösung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert,
welcher beim Verdampfen 8,6 g (86 %) des erwünschten Produktes ergab. Umkristallisation aus Ligroin ergab weiße Kristalle mit
einem F. = 152 bis 155° C.
Herstellung von 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
4-Hydroxydibenzothiophen (7,1 g, 0,0355 Mol) und 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol
(13,2 g, 0,071 Mol) wurden in 80 ml Aceton
aufgelöst. Das Gemisch wurde auf etwa 5 C gekühlt, und Natriumhydroxid
(11,4 g, 0,289 Mol) wurde in drei Portionen während 1 Stunde zugesetzt. Nach Zugabe von 80 ml Aceton wurde das Gemisch
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die
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Extraktion der Ätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure und Extraktion der wäßrigen Phase mit
Äther ergab 9,5 g (93, %) des Produktes. Umkristallisation aus
Benzol-Li-proin (25 : 75) ergab gelbe Kristalle mit einem F. =
126 bis 128° C.
Analyse:
Gef. C 67,0 H 4,86 S 10,9
Ber. für C16H14O3S: C 67,11 H 4,93 S 11,20
2-(2-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure wurde aus 2-Hydroxydibenzothiophen
nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Struktur wurde durch IR-Spektroskopie bestätigt.
Herstellung von Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure (9,5 g) wurde in
500 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Trockener Chlorwasserstoff wurde während 3 Stunden durchgeperlt, und das Gemisch wurde
über Nacht stehen gelassen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 250 ml Äther aufgelöst, mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 8,5 g einer braunen Flüssigkeit. Kp._ __... TT =155 bis
^ 0,001 mm Hg
170° C.
Analyse:
Gef. C 68,2 H 5,55 S 10,3
Ber. für C13H18O3S: C 68,76 H 5,77 S 10,20
Äthyl-2-(2-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurde in analoger Weise in 54 %-iger Ausbeute gewonnen. Kp. ,- H
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158 bis 166° C.
Analyse:
Gef. C 68,3 Ή 5,53 S 9,94
Ber. für C18H18O3S: C 68,76 H 5,77 S 10,20
Herstellung von Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
Natrium (0,60 g, 26 mMol) wurde in 150 ml trockenem Toluol durch heftiges Rühren beim Siedepunkt des Toluols dispergiert. 5,0 g
(25 mMol) 4-Dibenzothiophenol wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch
wurde 6 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen, worauf 4,9 g (25 mMol) des Äthylesters von dv-Bromisobuttersäure zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch
weitere 6 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen, und Äther
wurde zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
2m Natriumhydroxid (a.q.) und Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es wurden 2,4 g Rohprodukt erhalten. Vakuumdestillation (Kp. .. =140 bis
145° C) ergab 1,2 g (15 %) einer gelblichen viskosen Flüssigkeit.
Herstellung von 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat (0,70 g, 2,2 mMol) wurden 2,5 Stunden in einem Gemisch von 35 ml 2m Natriumhydroxid
(a.q.) und 35 ml Äthanol (96 %-ig) unter Rückfluß er-
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hitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung eingedampft, und der Rückstand wurde in 35 ml Wasser aufgelöst. Die Wasserlösung
wurde mit Äther gewaschen und mit 5m Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Säure fiel als ein gelblicher schmieriger Niederschlag
aus und wurde anschließend mit Äther aufgenommen. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. 0,62 g (97 %) eines gelben Öls wurden erhalten und ergaben bei der Umkristallisation mit 12 ml Benzol-Ligroin
(1 : 3) 0,37 g (58 %) gelbliche Kristalle. F. = 129 bis 129,5 C. Das IR-Spektrum für diese Verbindung war identisch
mit dem IR-Spektrum für authentisches Material.
Herstellung von 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionamid (0,57 g, 2,0 mMol) wurde 3 Stunden in einem Gemisch von 35 ml 2m Natriumhydroxid
(a.q.) und 35 ml Äthanol (96 %-ig) unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingedampft,
und der Rückstand wurde dann in 50 ml Wasser aufgelöst. Die Wasserlösung wurde mit 5m Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann
mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 0,55 g (96 %) eines braunen,
festen Öls wurden erhalten. Dieses ergab bei der Umkristallisation mit 10,5 ml Benzol-Ligroin (1:3) gelbliche Kristalle.
F. = 127 bis 128° C.
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Herstellung von 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure
2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionitril (0,20 g, 0,75
mMol) wurde 4,5 Stunden in einem Gemisch von 12 ml 2m Natriumhydroxid
(a.q.) und 12 ml Äthanol (96 %-ig) unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und
der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die Wasserphase wurde mit Äther gewaschen und dann mit 5m Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die saure Wasserphase wurde dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Ausbeute: 0,21 g (98 %) gelblicher Kristalle. Diese ergaben beim Umkristallisieren mit 5 ml Benzol-Ligroin (1 : 3)
weiße Kristalle. F. = 129 bis 13O° C.
Das Ausgangsmaterial 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionitril
kann folgendermaßen hergestellt werden:
2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionamid (0,70 g, 2,5 mMol)
und 0,52 g (2,7 mMol) p-Toluolsulfony!chlorid wurden 5 Stunden
in 5 ml trockenem Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit 5m Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
und die Wasserphase wurde dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser, dann mit 2m Natriumhydroxid (a.g.) und
schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 0,50 g (74 %) braune
Kristalle wurden erhalten, die beim Umkristallisieren mit 5 ml Ligroin gelbliche Kristalle ergaben. F. =73 bis 75° C.
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Herstellung von Äthy1-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
Ein Gemisch von 0,27 g (1,0 mMol) 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionitril,
0,19 g (1,OmMoI) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 0,12 g (2,6 mMol) trockenes Äthanol wurden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden Äther und Wasser
zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und die Ätherphase mit gesättiger Natriumbicarbonatlösung (a.g.) gewaschen. Die
Ätherphase wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Ausbeute: 0,32 g eines Gemisches, das den erwünschten
Ester (etwa 70 %)sowie etwas unumgesetztes Ausgangsmaterial
enthielt. Der Ester wurde durch Vergleich mit Gaschromatogrammen und IR-Spektren für das erhaltene Produkt und für
authentisches Material identifiziert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger pharmazeutischer
Präparate, die Verbindungen nach der Erfindung enthalten.
500 g Äthy1-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden
mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede Kapsel 100 mg des Gemisches,
(d.h. 50 mg aktive Substanz) enthielt.
500 g Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden
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mit 750 g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln
gefüllt wurde, von denen jede 125 mg des Gemisches (d.h. 5O mg aktive Substanz) enthielt.
5 kg Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden
mit 2 kg Siliciumdioxid der Handelsmarke Aerosil^ vermischt,
worauf 4,5 kg Kartoffelstärke und 5 kg Lactose eingemischt wurden. Das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste angefeuchtet, die
aus 0,5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde.
Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf ο,2 kg Magnesiumstearat
zugemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wog.
100 g Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden
in 2500 g Erdnußöl aufgelöst. Aus der so erhaltenen Lösung, 90 g Gummi arabicum, Aromastoff und Farbstoff (a.s.) sowie
2500 g Wasser wurde eine Emulsion bereitet.
100 g Kthy1-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden
in 300 g 95 %-igem Äthanol aufgelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Farbstoff (q.s.) sowie 1000 ml Wasser zugemischt
wurden. Man erhielt so einen Sirup.
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100 g Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden
in 2000 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat aufgelöst, worauf
Aromastoff und Farbstoff (q.s.) sowie Wasser auf 5000 ml zugemischt wurden. Man erhielt so eine Tropflösung.
100 g Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat, 140 g fein zerteilte Zitronensäure, 110 g fein zerteiltes Natriumhydrogencarbonat,
3,5 g Magnesiumstearat und Aromastoff (q.s.) wurden miteinander vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten
verpreßt, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthielt.
100 g Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden mit 300 g Äthanol vermischt, wonach 300 g Glycerin, Wasser auf
1000 ml, Aromastoff und Farbstoff (q.s.) und 0,1η Natriumhydroxidlösung
(bis zu einem pH-Wert von 4,5 bis 5,5) unter Rühren zugesetzt wurden. Man erhielt so eine Tropflösung.
Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe
200 g Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat wurden .zusammen mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs verschmolzen.
Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teil-
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chengröße von höchstens 1 mm (Durchmesser) vermählen. Die so
erhaltene Masse wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette
enthielt somit 200 mg aktive Substanz.
Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel in Rattenplasma
Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Spiegel an Gesamtcholesterin über 180 mg/100 ml Plasma wurden verwendet.
Jede Gruppe bestand aus 6 Ratten. Die Ratten wurden 6 Tage mit handelsüblichem Rattenfutter gefüttert. Das Futter wurde von
Astra Ewos, Södertälje, Schweden erhalten und vermählen und mit
der Testsubstanz (0,3 g Gewicht/Gewicht) ergänzt. Blutproben wurden unmittelbar vor Beginn des Experimentes und nach 6 Tagen
entnommen. Die Proben wurden nach der morbitalen Augenmethode entnommen, d.h. aus dem Augenvenenkomplex, ohne die Tiere zu
töten. Die einzelnen Ratten konnten somit als ihre eigenen Kontrolltiere dienen. Der Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel
wurde nach der Methode gemäß Technichon for Autoanalyzer in Technichon Laboratory Method File No. 24 bzw. No. 78
bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt, in der die Verbindung No. 1 Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat,
die Verbindung No. 2 Äthyl-2-(6-chlor-4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
und die Verbindung No. 3 Äthyl-2-(4-methoxy-3-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat
ist. Atromidin^ist eine Verbindung der Formel
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O - C - C - O - CH
Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel im Plasma nach
Verabreichung der Testsubstanzen
Gesamtcholesterin in % Triglyceride in % Verbin- der Anfangswerte der Anfangswerte
dung No. (am Tag O) (am Tag O)
1 57+1 . 26 + 2
2 70+9 81+16
3 65+4 37+2 Atromidin® 81 + 9 48 + 2
Bewertung der Ergebnisse der biologischen Versuche Die Aufgabe der Erfindung war es, Substanzen zu bekommen, die in
der Lage sind,, eine kombinierte Verminderung der Cholesterinkonzentration sowie der Triglyceridkonzentration im Blutplasma
von Säugetieren zu bekommen. Aus den Versuchen mit Ratten (Tabelle) ist ersichtlich, daß die neuen Substanzen im Vergleich
mit Atromidin^5/ bei der gleichen Dosis eine stärkere Herabsetzung sowohl der Cholesterinkonzentratxon wie auch der Triglyceridkonzentration
ergeben. Dies ist für sich vorteilhaft und überraschend, doch am wichtigsten ist, daß die Verbindungen nach
der Erfindung in der Lage sind, eine klare Senkung sowohl des Cholesterinspiegels wie auch des Triglyceridspiegels zu ergeben, wie sich aus den Versuchen ergibt, während das klinisch
verwendete Atromidin^S/zwar eine Senkung des Triglyceridspiegels,
doch nur eine geringe Senkung des Cholesterinspiegels ergibt.
4G9838/TÖ53
Claims (16)
- Patentansprücheund von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, worin R1 2H, F, Cl/ Br oder OCH3 bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis.3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und12 3die Seitenkette, die die Reste R , R und R enthält, an dengleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind.
- 2. Dibenzothiophenderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelR^-C-C-O-RIIund deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben.
- 3. Dibenzothiophenderivate nach Anspruch 1 und 2 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R° ein Wasserstoffatom ·409838/ 1053. 2 241238abedeutet, R und R gleich sind und eine Methylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet.
- 4. Dibenzothiophenderivate nach Anspruch 1 und 2 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R° F, Cl, Br oder OCHo1 2
bedeutet, R und R gleich sind und eine Methylgruppe bedeuten3
und R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet. - 5. 2-(4-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 6. 2-(2-Dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 7. 2-(6-Chlor-4-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 8. 2-(6-Methoxy-4-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 9. 2-(4-Methoxy-3-dibenzothiophenoxy)-2-methy!propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 10. Äthyl-2-(4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat.
- 11. Äthyl-2-(2-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat.
- 12. Äthyl-2-(6-chlor-4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat.
- 13. Äthyl-2-(6-methoxy-4-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat.
- 14. Äthyl-2-(4-methoxy-3-dibenzothiophenoxy)-2-methylpropionat.
- 15. Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiophenderivaten nach Anspruch 1 bis 14 und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man man409838/105 3A) eine Verbindung der allgemeinen FormelOH.IIIworin R° die obige Bedeutung hat und R° und die Hydroxylgruppe an den gleichen Benzolring oder an verschiedenen Benzolringe gebunden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRf Hai .HO-C-C- Hal IV.- R2 Hai1 2worin R und R wie oben definiert sind und Hai ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart einerBase zu einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, umsetzt und diese gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihren Alkylester überführt oder
B) ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel• OH ·worin R° die obige Bedeutung hat und R° und die Hydroxylgruppe an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel409838/105 3R1 O2Λ12388Y-C-C-O-R-VI 'R2 . - .12 3 3worin R , R und R die obige Bedeutung haben und R auch ein organisches oder anorganisches Kation sein kann und Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, die mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwaserstoffsäure, einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure, verestert ist, umsetzt oder
C) ein Derivat einer Säure der allgemeinen Formel0 - C - COOHVIIR2welches zu dieser Säure hydrolysiert werden kann, worin R ,R und R die obige Bedeutung haben und R° und die Seiten-12
kette, die die Reste R und R enthält, an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind, wie den entsprechenden Ester mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol, das entsprechende Nitril, das entsprechende Amid oder den entsprechenden Imidoalkylester, worin die Alkylgruppe eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrolysiert, oder409838/1053D) ein Nitril der allgemeinen Formel_ ΊΟ *"Νworin R , R und R die obige Bedeutung haben und R und die1-2Seitenkette, die die Reste R und R enthält, an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden
sind, mit einem niedermolekularen Alkanol in Gegenwart von Wasser und Mineralsäure umsetzt und anschließend gegebenenfalls den so gebildeten Alkylester zu der entsprechenden
Säure hydrolysiertund gegebenenfalls anschließend die nach den Methoden A.bis D erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in deren pharmazeutisch
verträgliche Salze überführt. - 16. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 14, vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial oder Verdünnungsmaterial.409838/1053
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Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011334A (en) * | 1975-10-03 | 1977-03-08 | Richardson-Merrell Inc. | Use of substituted furan and thiophene carboxaldehydes as hypolipidemic agents |
| US4101668A (en) * | 1977-05-10 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | Antiosteoporotic agents |
| US4185108A (en) * | 1977-05-10 | 1980-01-22 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | Antiosteoporotic agents |
| US4436748A (en) * | 1980-10-20 | 1984-03-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzo[b]thiophenes |
| US5441984A (en) * | 1994-01-06 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Urea, thiourea and guanidine derivatives |
| US6022307A (en) * | 1998-07-14 | 2000-02-08 | American Cyanamid Company | Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3293124A (en) * | 1961-06-07 | 1966-12-20 | Geigy Chem Corp | Antimicrobic compositions and process for protection of organic materials therewith |
| NO129043B (de) * | 1968-02-16 | 1974-02-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US3655697A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Ortho-hydroxydibenzofuran carboxylic acid and acid derivatives substituted by a halogen atom |
| DE2002941A1 (de) * | 1970-01-23 | 1971-07-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyessigsaeure-Ester und Verfahren zur Herstellung derselben |
| CH542837A (de) * | 1970-03-20 | 1973-10-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäuren, ihren Salzen und funktionellen Derivaten |
-
1974
- 1974-02-28 US US05/446,621 patent/US3953601A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-11 NL NL7403219A patent/NL7403219A/xx unknown
- 1974-03-14 FR FR7408765A patent/FR2221146A1/fr not_active Withdrawn
- 1974-03-15 JP JP49029239A patent/JPS49125357A/ja active Pending
- 1974-03-15 DE DE2412388A patent/DE2412388A1/de active Pending
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| Publication number | Publication date |
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| FR2221146A1 (de) | 1974-10-11 |
| NL7403219A (de) | 1974-09-18 |
| JPS49125357A (de) | 1974-11-30 |
| US3953601A (en) | 1976-04-27 |
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