DE2240215B2 - Verfahren zur Herstellung von a -[5-Indanyloxycarbonyl] -benzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a -[5-Indanyloxycarbonyl] -benzylpenicillinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von «-{5-Indanyloxycarbonyl]-benzylpenicillin (Carindacillin),
das bei oraler Verabreichung eine hohe antibakterielle Wirksamkeit entwickelt
Neuere Bemühungen zur Verbesserung des Wirkungsprofils innerhalb der Klasse der Penicilline führten
zur Synthese des a-Carboxybenzylpenicillins (siehe US-PS 31 42 673), einem Antibiotikum mit breitem
Wirkungsspektrum und erhöhter Wirksamkeit gegen gram-negative Infektionen bei parenteraler Verabreichung.
Die niedrige orale Wirksamkeit veranlaßte dann jedoch die Synthese oral wirksamer Ester des
«-Carboxybenzylpenicillins. Die Synthese solcher Ester ist in der belgischen Patentschrift 7 26 421 beschrieben,
gemäß welcher die 6-Aminopenicillinsäurr mit einem Arylcarboxyketen-säurederivat kondensiert wird, wogegen
die belgische Patentschrift 7 38 353 die Synthese der genannten Ester durch Kondensation der 6-Aminopenicillansäure
mit einem Arylmalonsäurehalbesterchlorid beschreibt
Es wurde nun gefunden, daß ein Ester des «-Carboxybenzylpenicillins, nämlich Carindacillin, erhalten
wird, indem man «-Carboxybenzylpenicillin in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Dioxan,
Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einem pH-Wert zwischen 2
und 8 mit 5-Indanol umsetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet mehrere Vorteile gegenüber den bisher beschriebenen Verfahren.
Es ist einstufig, ausgehend vom «-Carboxybenzylpenicillin, welches aus 6-Aminopenicillansäure und
Phenylmalonsäure (US-PS 31 42 673) erhalten wird. Das Verfahren erlaubt die Einführung der Estergruppe in
der letzten Synthesestufe, so daß die Einführung dieses Restes in die Phenylmalonsäure in mehrstufigem
Abstand vom Endprodukt vermieden wird und man die Verfahrenskosten beträchtlich senken kann.
Besonders überraschend beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die hohe Spezifität bei der Veresterung
der a-Carboxygruppe gegenüber der 3-Stellung des
Penicillinmoleküls.
Die Untersuchung des Endprodukts durch Dünnschichtenchromatographie
zeigte ferner, daß mehr als 96% des isolierten Materials aus dem "^wünschten
Produkt und die Nebenprodukte aus Benzylpenicillin (< 1 %) und Penicillinsäure (2,9%) bestehen.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren beim pH-Wert 2J5 durchgeführt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig mit einem Molverhältnis zwischen «-Carboxybenzylpenicillin
und 5-lndanol von etwa 1 :1 durchgeführt,
obgleich häufig ein Penicillinüberschuß von bis zu 5% von Vorteil sein kann. Wie bereits erwähnt besteht das
ίο Kondensationsmittel des Verfahrens aus Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,
das im gleichen Molverhältnis wie das 5-Indanol eingesetzt wird. Bei der praktischen Durchführung
wird eine Lösung des «-Carboxybenzylpenicillins, welches aus dem Mono- oder Dinatriumsalz unter
Verwendung einer geeigneten anorganischen Säure hergestellt wird, in einem der genannten reaktionsinerten
Lösungsmittel mit einer etwa äquimolaren Menge des Diimids, welches im gleichen oder einem anderen
der genannten reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst ist behandelt worauf nach wenigen Minuten der Zusatz des
5-Indanols erfolgt Das Lösungsmittel stellt keinen kritischen Parameter des Verfahrens dar, sondern
verschafft lediglich eine einheitliche Kontaktphase für die Ausgangsmaterialien. Die Neutralisation des Mono-
oder Dinatriumsalzes des «-Carboxybenzylpenicillins zu Beginn der Umsetzung führt zu einem pH-Wert
zwischen 2 und 3, bei dem beide Carboxylgruppen des Penicillins, d.h. die «- und die 3-Carboxygruppe, in
nicht-ionisierter Form vorliegen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann zwar im pH-Bereich von 2 bis 8
durchgeführt werden, aufgrund von Ausbeute und
und 3 bevorzugt.
um nicht-wäßrige Lösungsmittel handelt, können geringe Feuchtigkeitsmengen darin toleriert werden,
ohne daß der Reaktionsverlauf merklich nachteilig beeinflußt wird.
turbereichs durchgeführt werden. Normaltemperaturen zwischen 20 und 300C werden bevorzugt, um eine
Decarboxylierung des «-Carboxybenzylpenicillins oder Hydrolyse des j3-Lactamrings zu vermeiden. Die
Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von Konzentration, Temperatur und Reaktionsfreudigkeit des
genannten Temperatur ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb 4 bis 8 Stunden beendet.
so wird nach bekannten Methoden isoliert. In der Praxis wird das umgesetzte Reaktionsgemisch zunächst
abfiltriert, um den Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, dann wird mit dem Lösungsmittel Methylisobutylketon
verdünnt und schließlich mit Wasser gewaschen. Die das gewünschte Produkt enthaltene organische Phase wird
mit einer geeigneten Base behandelt, das entsprechende Salz fällt dann beim Stehen aus. Das isolierte Salz kann
direkt für chemotherapeutische Zwecke eingesetzt werden, oder man kann die freie Säure durch
Behandlung des Salzes mit einer geeigneten Säure freisetzen und dann in ein anderes Salz überführen.
Wie bereits erwähnt, ist eine charakteristische Eigenschaft der erfindungsgemäß erhaltenen sauren
Verbindung deren Fähigkeit zur Bildung basischer Salze. Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird durch Umsetzung der Säure mit einer geeigneten Base in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium in ein
basisches Salz überführt. Verschiedenartige basische
Reagentian kommen hierfür in Frage, beispielsweise organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxyde,
-carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxyde, ferner
Erdalkalimetallhydroxyde, -hydride, -alkoxyde und -carbonate. Als Beispiele seien Ammoniak, primäre Amine
wie
n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin,
sekundäre Amine wie Dicyclohexylamin und tertiäre Amine wie
1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen,
Caiciumhydrid und Bariumhydroxyd
genannt
genannt
Zur Ausnützung der chemotherapeutischen Wirksamkeit wird selbstverständlich die Verwendung pharmazeutisch
verträglicher Salze bevorzugt Aufgrund der Unlöslichkeit in Wasser, hoher Toxizität oder fehlender
Kristallinität sind zwar einige Salze ungeeignet oder
weniger geeignet für pharmazeutische Anwendungsformen; derartige wasserunlösliche oder toxische Salze
können jedoch wie oben beschrieben in die entsprechende Säure überführt werden, oder man kann daraus
pharmazeutisch verträgliche basische Salze herstellen. Bevorzugte, pharmazeutisch verträgliche Salze sind die
Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z. B.
die Salze mit
1 -Ephenamin, N-Äthylpiperidin,
die Salze mit anderen Aminen, die zur Salzbildung mit Benzylpenicillin bereits verwendet wurden.
Beispiel 1
«-[S-IndanyloxycarbonylJ-benzylpenicillin
«-[S-IndanyloxycarbonylJ-benzylpenicillin
Zu 20,9 g (52,5 Millimol) des «-Carboxybenzylpenicillin-mononatriumsalzes
in 50 ml Dioxan wird 6 n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben, dann erfolgt Zusatz
von 10,3 g (50 Millimol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
in 50 ml des gleichen Lösungsmittels. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15—20
Minuten gerührt und dann mit 6,7 g (50 Millimol) 5-Indanol behandelt Man rührt noch 5 Stunden, dann
wird der unlösliche N.N-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert
und das Filtrat wird 2 χ mit 100 ml und 1 χ mit
25 ml Methylisobutylketon behandelt Die vereinigten Methylisobutylketon-Phasen werden mit 50 ml Wasser
gewaschen und Ober Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt
dabei erhält man das Produkt als amorphen Feststoff.
«-[S-IndanyloxycarbonyfJ-benzylpenicillin,
N-Äthylpiperidinsalz
N-Äthylpiperidinsalz
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Methylisobutylketon-Lösung des Produkts
nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat mit 6,25 g (55 Millimol) N-Äthylpiperidin behandelt Die resultierende
Lösung wird in der Kälte 2</2 Stunden gerührt Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und im Vakuum
getrocknet, dabei erhält man 10,9 g (36% Ausbeute) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 135—148°C (Zersetzung).
Neutralisationsäquivalent:
Ber.607
Gef.619.
Ber.607
Gef.619.
Analog werden unter Ersatz des N-Äthylpiperidins durch Triäthylamin, Tributylamin, N.N'-Dibenzyläthylamin,
Procain und Dibenzylamin die entsprechenden Salze hergestellt
Zu 31,4 g (88,8 Millimol) a-Carboxybenzylpenicillinmononatriumsalz
in 80 ml Tetrahydrofuran wird 2 η-wäßrige Natriumhydroxydlösung bis zum pH 7,0
zugegeben. Dann werden 16,4 g (75 Millimol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml des gleichen Lösungsmittels
zugesetzt, danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt Dann werden
dem Gemisch 10,1 g (75 Millimol) 5-Indanol zugesetzt und man rührt noch 4 bis 5 Stunden, dann wird vom
unlöslichen N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird auf pH 2 bis 3 eingestellt und mehrmals mit
Methylisobutylketon extrahiert Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum vom Lösungsmittel befreit, dabei erhält man das gewünschte Produkt als gelben amorphen Feststoff.
Claims (4)
- Patentansprüche:1- Verfahren zur Herstellung von a-[5-Indanyloxycarbonylj-benzylpenicillin und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Carboxybenzylpenicillin in Gegenwart von Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 mit 5-Indanol umsetzt und die erhaltene Verbindung in bekannter Weise isoliert
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei pH 24 arbeitet
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dioxan verwendet
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet
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