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DE1670163C3 - Cephaloglycindenvat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Cephaloglycindenvat und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1670163C3
DE1670163C3 DE1670163A DE1670163A DE1670163C3 DE 1670163 C3 DE1670163 C3 DE 1670163C3 DE 1670163 A DE1670163 A DE 1670163A DE 1670163 A DE1670163 A DE 1670163A DE 1670163 C3 DE1670163 C3 DE 1670163C3
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DE
Germany
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acid
cephaloglycine
oxo
ppm
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John Carl Syracuse N.Y. Godfrey (V.St.A.)
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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Description

— Ν C-CH2O-C-CH3
CH3 O C
COOH
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephaloglycin oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolaren Gewichtsmenge an Aceton bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von - 20 bis +500C umsetzt.
Die Erfindung betrifft 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure mit der Strukturformel
N C- CH2O — C — CH3
COOH
Verbindung zeigt in vitro eine hohe Wirksamkeit gegenüber gram-positiven sowie gram-negativen Bakterien, leidet jedoch unter dem ernsten Nachteil einer raschen Zersetzung in wäßrigen Lösungen, wie in der Fußnote von Chauvette et al, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3401-3402 (1962), und durch Wick und B ο η i e c e, Applied Microbiology 13 (2), 248-253 (März 1965), angegeben wird.
Es war ein Zweck der Erfindung, Cephaloglycin zu einer neuen chemischen Verbindung umzuwandeln, die in wässeriger Lösung sehr stabil sein würde und trotzdem nichttoxisch ist und eine gute orale Absorption und eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram-positiven sowie gram-negativen Bakterien zeigt.
die auch 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-cephalosporansäure genannt werden kann, sowie ihre nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neue Verbindung ist als antibakterielles Mittel, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutisches Mittel für Geflügel und Tiere, einschließlich dem Menschen, bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten wertvoll.
Die Herstellung der allgemein Cephaloglycin oder 7 - D - α - Aminophenylacetamido - cephalosporansäure genannten Verbindung ist beispielsweise in der britischen Patentschrift 985 747 beschrieben worden. Diese
Erfindungsgemäß wurde dieser Zweck erzielt durch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel
^. μ HC C — O ο
^7^ Il / \
HN N CH-HC CH2 O
\ / I Il Il
C C N C-CH2O-C-CH3
H3C CH3 O C
COOH
Uäd ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze, bei welchem Cephaloglycin oder ein Sate Mei«
von, in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolaren 'Gewichtsmenge an Aceton bei einem pK-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +5O0C umgesetzt wird.
Die nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen beispielsweise (1) nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und die nichttoxischen, substituierten Ammoniumsalze mit Aminen, wie Tri-(niedere)-alkylamine, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/i-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niederes)Alkylpiperidin, wie N-Äthylpiperidin, und andere Amine, welche zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und (2) nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Salze mit Säuren (d. h. Salze des basischen Stickstoffs), wie (a) die Salze mit Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat, und (b) die Salze mit organischen Säuren, wie das Maleat, Acetat, Citrat. Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, /i-Naphthalinsulfonat oder p-Toluolsulfonat.
Das die freie Aminogruppe von Cephaloglycin tragende Kohlenstoffatom ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß Cephaloglycin und auch die erfindungsgemäße Verbindung in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen bestehen können, welche sämtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise ein molarer Überschuß des Acetons verwendet. Obgleich die Reaktion in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan oder Benzol) durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise in überschüssigem Aceton als Lösungsmittel durchgeführt. Während der Reaktion wird Wasser abgespalten, so daß es bevorzugt wird, keine größere Wassermenge im Reaktionsmedium zu haben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung soll zwischen etwa 5 und 9 und vorzugsweise auf der alkalischen Seite liegen. Gegebenenfalls kann der pH-Wert durch Zugabe eines alkalischen Materials, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniumcarbonat oder eines oi ganischen Amins (z. B. Triäthylamin) auf einen Wert innerhalb dieses Bereiches eingeregelt werden.
Die Temperatur während der Reaktion ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur zufriedenstellend und kann durch Erhitzen beschleunigt werden.
Beispiel
7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1 -imidazolidinyl)-
i-acetoxymethyl-S-oxü-S-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure-Triäthylaminsalz
Eine Mischung von 3,92 g 7-[d-( - )-2-Phenylglycyl]-cephalosporansäure (mit einem Gehalt an 50% Natriumchlorid) und 0,69 ml wasserfreiem Aceton wurde in einem geschlossenen Gefäß 14,5 Stunden lang bei 250C gerührt. Das unlösliche Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt, und bei 350C wurde das Lösungsmittel von dem klaren, hellbraunen Filtrat auf einem Umlaufverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde abermals mit etwa 50 ml trockenem Äthylacetat eingedampft und mit 200 ml trockenem Äther aus dem Kolben herausgespült. Das leicht hygroskopische kristalline Produkt (Triäthylaminsalz) hatte eine Gewicht von 2,40 g (90,5% Ausbeute). Ein Versuch zur Bestimmung des Schmelzpunktes zeigte, daß es bei
ίο irgendeiner Temperatur oberhalb 1000C allmählich sich zersetzte. Sein Infrarotspektrum (KBr) hatte intensive Banden bei 2,95 (NH), 3,66, 3,75 und 4,02 (Triäthylammonium), 5,67 (/i-Lactam), 5,78 (Ester), 5,86 und 5,91 (Imidazolidinon), 6,26 (Carboxylat) und 7,12 Mikron (Ester).
. Analyse (C27H3£;N4O6S · H2O):
Berechnet ... C 57,42, H 7,14, N 9,92%;
gefunden .... C 57,34, H 7,98, N 9,85%.
7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-
[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
2,40 g des Triäthylaminsalzes von 7-(2,2-Dimethyl-5 - 0x0 - 4 - phenyl -1 - imidazolidinyl) - cephalosporan-
3c säure wurden in 110 ml Wasser gelöst, filtriert, mit 110 ml Äthylacetat beschichtet und mit 42%iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die freie Säure wurde rasch in das Lösungsmittel extrahiert, und die wässerige Schicht zweimal mit 60-ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden einmal mit 50 ml gesättigtem Natriumchlorid und zweimal mit 40-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Die Lösung wurde kurz über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 35° C auf einem Umlaufverdampfer auf etwa 3 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wurde mit Petroläther (Kp. 60 bis 70° C) verdünnt, und das feste Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, 450 mg (23,4% Ausbeute). Sein Infrarotspektrum (KBr) hatte die nachstehenden Banden:
2,94 (NH und H2O), 3,35 und 3,40 (aliphatisches CH), 4,0 (Säurehydroxyl), 5,62 (/9-Lactam), sowie eine breite Bande mit einem Zentrum bei 5,75 Mikron (umfaßt Carbonyle freier Säure, Ester und Imidazolidinon). Das Infrarotspektrum zeigte die vollständige Abwesenheit einer Amid(II)-Bande bei nahe 6,5 Mikron. Das NMR-Spektrum dieses Produkts in D2O enthüllte nur die erwarteten Protonen: 7,4 ppm, aromatisches H, 5,8 ppm, H2O, und Säure-OH, 3,0 ppm, /9-Lactam H, 4,75 ppm, = C — CH2 — O, 5,0 ppm,
N-CH(C6H5)C = O
3,4 ppm, S — CH2 —, 2,0 ppm, CH3C = O, 1,4 ppm, (CHj)2C.
Analyse (C21H23N3O6S · V2 H2O):
Berechnet:
C 55,49, H 5,32, N 9,24, H2O 1,98%;
gefunden:
C 55,37, H S,37, N 8,95, M1O 2,44%.
Die vorstehend hergestellte Verbindung zeigte in vitro hemmende Mindestkonzentrationen gegenüber S. aureus Smith von etwa 1,0 meg/ ml, gegen den Benzylpenicillin-beständigen S. aureus Bx-1633-2 von etwa 6,2 meg/ml, gegen S. enteritidis von etwa 3,1 meg/ ml, gegen S. typhosa von etwa 6,2 mcg/ml und gegen Shig. sonnei von etwa 3,1 mqg/ml, bei intramuskulärer Injektion (Lm.) oder oraler Verabreichung (p.o.) an Mäuse zeigte es CD50-Werte von etwa 5,2 mg/kg i.m. und 6,8 mg/kg p.o. gegen Staph. aureus Smith, etwa 45 mg/kg Lm. und etwa 26 mg/kg p.o. gegen S. ä-ireus BX-1633-2 und etwa 38 mg/kg p.o. gegen S. enteritidis.
Wie die folgende Tabelle zeigt, ist die erfindungsgemäße Verbindung in wäßriger Lösung wesentlich stabiler als Cephaloglycin (es wurden jeweils die Triäthylaminsalze in einer Konzentration von angenähert 10 mg/ml verwendet):
Tabelle 1
0 -} 9,8 7,3
25,5		 mg ml 6 5,1
48,0
Verbindung 13,0 13,1 4 12,5
— 0,7 Stunden 4,8
51,0		 3,9
Cephaloglycin
Verlust (%)		 6,6
32,6		 11,6
7-(2,2-Dimethyl-
5-oxo-4-phenyl-
1-imidazolidi-
nyl)-3-acetoxy-
methyl-8-oxo-
5-thia-l-aza-
bicyclo-[4,2,0]-
oct-2-en-2-car-
bonsäure		 13,2 10,7
Verlust (%) 1,5

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel
HC C=O
HN
\
H3C
CH-HC C — CH,
DE1670163A 1965-11-24 1966-11-03 Cephaloglycindenvat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE1670163C3 (de)

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