DE2165200A1 - Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäureInfo
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Description
Anmelder: Istituto Biochimico Italiano dli.Iare.lana
lorenzini S.a.s., Via Brembo 65, Mailand, Italien
Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6-Cd(-)-oC-Aminopheny!acetamido!-penicilliansäure.
Die Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren zum Herstellen der wasserfreien Form von 6-[D (-)-ol-Aminopheny lace tamidoj penicillansäure
der Formel
HOOC
CH
(D
Die 6-CD(-)-oL-Aminophenylacetamido3-penicillansäure ist ein
halbsynthetisches Penicillin mit großem antibakteriellem
Wirkungsspektrum und hoher Stabilität in Gegenwart von Säuren, das auf oralem Weg verabreicht werden kann und beständig in
Gegenwart von Penicillinase ist (K.E. Price, A. Gourevitch, L.C. Cheney: Antimicrob. Agents Chemother. 1966, 670 und l.P.
Doyle, J.H.0· Nayler: Advances in Drug Research, Academic Press
1964, Band 1, Seite 1).
Aufgrund dieser therapeutischen Eigenschaften hat dieses Antibiotikum
verbreitete Anwendung gegen Infektionen gefunden, insbesondere gegen Infektionen des Gastro-Intestinal-Trakts, der
Harnwege und der Harnorgane.
—2—
20S829/11S5
216520Q
Die Säure I wird im allgemeinen bei der Synthese, ausgehend von
6-Aminopenicilliansäure der Formel
HOOC CH
(II)
in hydratisierter Form erhalten, im allgemeinen in Form des Monohydrats oder des Trihydrats (Belg.P. Ur. 726 568, 726 765,
USP ITr. 3 299 046, 2 985 648 3 157 64Ο und 3 271 384 und Brit.
P. Ur. 902 703, 873 049 und 991 586).
In der Folge wurde gefunden, daß die Säure I in wasserfreier Form größere Stabilität aufweist und einen höheren Blutspiegel
ergibt (bei gleicher verabreichter Dosis des Antibiotikums) als die hydratisierten Formen der Säure I (dies ist beispielsweise
aus der BeIg. Patentschrift 649 197, der Brit.P. 1 016 875 und
den USP 3 144 445 und 3 487 073 ersichtlich). Aus diesem Grund wurde die Verwendung der hydratisierten Formen des Antibiotikums
I zumindest teilweise durch die Anwendung der wasserfreien Form verdrängt.
Im allgemeinen wird die wasserfreie Form der 6-CD(-)-dC-Aminophenylacetamidq]
-penicillansäure I erhalten, indem die hydratisierte Form der Säure I in organischen Lösungsmitteln, in Gemischen
von organischen Lösungsmitteln und Wasser oder in Wasser bei einer Temperatur von 50 bis 8O0C dehydratisiert wird.
Die Herstellung der wasserfreien Form der Säure I umfaßt daher im allgemeinen zunächst die Herstellung der hydratisierten Formen
der Verbindung I und ihre anschließende dehydratisierung in wässrigen oder organischen Lösungsmitteln in der Wärme.
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, die wasserfreie Form der 6-CD-(-)-«A.-AminophenylacetamidqI -penicillansäure I auf
direktem Weg durch Kondensation von 6-Aminopenicillansäure II mit einem D-Phenylglycinderivat III der Formel
CH-COR- (III)
NH ""R
-3-
209829/1195
I f
zu erhalten, in der R eine CH5-G=CH-OOGH5, eine Gruppe CH5-C=CH-H^
oder ein Wasserstoffatom, R1 eine Gruppe -0-C-R", wobei
R" 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Chloratom bedeutei
oder in der die Reste R und R1 gemeinsam eine Gruppe -C-O- darstellen,
wenn in wässrigen Lösungen von aliphatischen, alicyclischen
Ketonen oder Alkylary!ketonen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder in chlorierten Lösungsmitteln, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, gearbeitet wird und nach beendeter
Reaktion das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 1000C
verdampft wird.
Als D-Phenylglycinderivat III kann eine beliebige Verbindung ver
wendet werden, in der die Aminogruppe des D-Phenylglycins durch
leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt ist, wie durch eine Enamingruppe oder eine Carbobenzyloxygruppe (d.h., durch eine
der üblichen Schutzgruppen für die Aminofunktion, die bei der
Peptidsynthese verwendet werden, und die beispielsweise in M. Fieser und L.F. Fieser "Reagents for Organic Synthesis»,
Wiley-Verlag aufgeführt werden), und in denen die Carboxy1-funktion
aktiviert ist, beispielsweise in Form eines gemischten Anhydrids, des Acylchlorids, eines aktiven Esters (d.h. als Verbindung
mit einem der üblicherweise in der Peptidsynthese benutzten Aktivatoren, siehe beispielsweise M. Fieser und L.F. Fie
ser "Reagents for Organic Synthesis", Wiley-Verlag)vorliegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur direkten Herstellung der
wasserfreien Form von 6-CD(-)-oL-Aminophenylacetamido] -Penicillan
säure I ermöglicht nicht nur eine wirtschaftlichere Herstellung
dieses Antibiotikums (indem das Isolieren der hydratisieren Formen von I und ihre anschließende Umwandlung in die wasserfreie
Form vermieden wird), sondern führt auch bei der Herstellung der wasserfreien Form der Säure I zu höheren Ausbeuten, als sie
nach den klassischen Verfahren möglich waren.
Es war daher weder offensichtlich, noch vorherzusehen, daß das erfindungsgemäße Verfahren die direkte Herstellung des Antibiotikums
I in wasserfreier Form mit erhöhten Ausbeuten und .
—4—
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einem erhöhten Reinheitsgrad ermöglicht.
Die Erfindung soll durch die nachstehenden Beispiele verdeutlicht werden, ohne daß sie darauf beschränkt ist.
Beispiel 1 . .
150 g 6-Aminopenicillansäure werden in 357 ml Wasser zusammen
mit 106 ml Triäthylamin bei O0C gelöst und die Lösung mit 357 ml
Aceton verdünnt.
Zu einer Suspension von 710 ml Methylisobutylketon, 710 ml Aceton und 219 g des Kaliumsalzes von N-(1-Carbäthoxypropen-2-yl/-D-phenylglycin,
die bei -3O0C gehalten wird, werden 68 ml Chlorkohlensäureäthylester (Äthylchlorcarbonat) und 0,71 ml
N-MethyImorpholin gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -300C
wird die oben hergestellte Lösung von 6-Aminopenicillansäure zugegeben.
Nach 60-minütigem Rühren bei -300C wird filtriert und die filtrierte
Lösung bei O0C mit konzentrierter HCl bis zum Erreichen
einea pH-Wertes von 1,5 angesäuert.
Hach dem Abtrennen der wässrigen Pb»ee wird diese mit 30$iger
Natron-lauge auf einen pH-Wert von 5 gebracht. Die erhaltene Suspension wird während 2 Stunden unter einem
Vakuum von 15 mm und bei 400C gehalten.
Nachdem auf O0C abgekühlt wurde, wird filtriert, das Produkt
mit Wasser gewaschen und anschließend bei 4O0C unter Vakuum getrocknet.
Es werden 155 g der wasserfreien Form von 6-CD(-)-o6-Aminophenylacetamidoj-penicillansäure
mit folgenden Eigenschaften erhalten:
Feuchtigkeitsgehalt (K. Fischer) 0,3 96
Jodometischer Titer (nach F.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 99 1°
Mikrobiologischer Titer (nach F.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 98 +
pH-Wert, 1#ige wässrige Lösung (nach F.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 4,5 *
Acidimetrischer Titer (nach F.D.A. 141a, 127 und
146a, 123) 101 f
-5-
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Amintiter (nach F.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 103 <$>
Infrarotspektrum: identisch mit dem einer Standardprobe
.
Dünnschichtchromatografies identisch mit dem Ergebnis
einer Standardprobe.
Titer nach British Pharmacopea' 1968 98 #
CjL]S0 (Konz. = 0,5 in Wasser) +286°
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit den gleichen Mengenverhältnissen und unter den gleichen Bedingungen wiederholt,
wobei 1,2 ml N-Äthylpiperidin anstelle von 0,71 ml U-Methylmorpholin
verwendet wurden. Dabei wurden 170 g der wasser freien Form von 6-£D(-)-oC-AminophenylacetamidciJ-penicillansäure
erhalten.
Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde mit den gleichen Mengen und unter den gleichen Bedingungen wiederholt, wobei
jedoch äquimolare Mengen an Trimethylacetylchlorid anstelle von Chlorkohlensäureäthy!ester verwendet wurden. Dabei wurden 130 g
der wasserfreien Form von 6-[ü(-)-<^-AminophenylacetamidoJ-penioillansäure
erhalten.
Da· in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung
der gleichen Mengenverhältnisse und der gleichen Bedingungen
wiederholt. Dabei, wurden jedoch äquimolare Mengen des Kaliumealzes
von H-(1-loetyl-propen-2-yl)-D-pheny!glycin anstelle
des Kaliumaalzee von H-(1-Oarbäthoxy-propen-2-yl)-D-pheny1-glycin
verwendet. Sb wurden 145 g der waseerfreien Form von
JjninophenylaeetamidqJ -penicillaneäure erhalten.
Die Vtrfahreniweiee de· Beispiel· 1 wurd· unter Verwendung der
gleichen Mengenverhältnis·· und der gleichen Bedingungen wiederholt, es wurden jedoch äquiaolar· Mengen an 4-Phenyl-oxaeoli
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din-2,5-dion anstelle dea Kaliumsalzes von N-(1-Carbäthoxypropen-2-yl)-D-pheny
!glycin-und anstelle des Ä'thylchlorcarbonat
verwendet. Dabei wurden 160 g 6-[j)(-)-^t-AminophenylacetamidoJ-penicillansäure
in wasserfreier Form erhalten.
100 g 6-Aminopenicillansäure wurden bei 200O in 120 ml Wasser
und 120 ml Aceton zusammen mit 90 ml-15$iger wässriger HCl gelöst,
die Lösung wurde mit 600 ml Aceton und 500 ml Methylisobuty!keton
verdünnt und auf -300C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden innerhalb von 30 Minuten bei -3O0C
110 g D-Phenylglycinehlorid-hydrochlorid und 27$iges wässriges
Ammoniak in der Weise zugegeben, daß der pH-Wert während der Zugabe zwischen 1,8 und 2,0 und die Temperatur bei -30 C verblieb.
Nach 30minütigem Rühren bei -250C wurde filtriert, die wässrige
Phase abgetrennt und mit Hilfe von 3Ofoigern wässrigem Natriumhydroxyd
bei O0C auf pH 5 gebracht.
Die erhaltene Suspension wurde während 2 Stunden bei einer Temperatur von 4O0C unter einem Vakuum von 15 mm gehalten. Nach
dem Abkühlen auf O0C wurde filtriert, das Produkt mit Wasser
■gewaschen und bei 400C unter Vakuum getrocknet.
Bs wurden 140 g der wasserfreien Form von 6-£D(-)-cfc-Aminophenyl
acetamido]-penicillansäure mit folgenden. Eigenschaften erhalten:
Feuchtigkeitsgehalt (K. Fischer) Q,2 #
Jodometrieoher Titer (nach F.D.A. 141a, 127 und .
146a, 123) , 100 %
Mikrob iologischer Titer (nach F.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 98 $>
pH-Wert, i£ige wässrige Lösung 4,3 ^
Aoidimetriacher Titer (nach F.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 99 ¥>
Amintiter (nach P.D.A. 141a, 127 und 146a, 123) 98 #
Infrarot·ptktruaj idtntiich mit dt* einer St«aä&:?d~
probt·
Dünnichichtchromatografit: identisch mit dem Brgeb-
209829/1195
BAD ORIGINAL
η is einer Standardprobe.
Titer nach British Pharmacopea 1968 99 1°
D2o° (Konz.= o,5 in Wasser) +285°
209829/1195
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung der wasserfreien lorm von 6-Cd(-.)-o£- AminophenylacetamidoJ-penicillansäure, dadurch geken zeichnet, daß 6-Aminopeni ei liansaure mit einer Verbindung der Formel,CH - COR1IiH-Rin der R eine Gruppe CH5-O=CH-COCH5, eine Grupp^ CH5-C=CH-COOCr H5 oder ein Wasserstoffatom, R' eine Gruppe -O-C-R", in der R" 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Chloratom bedeutet oder in der die Reste R und R1 gemeinsam eine Gruppe -G-O- bilden können, in einer wässrigen Lösung eines aliphatischen oder alicyclischen Ketons oder eines Alkylarylketons mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder in einem chlorierten Lösungsmittel mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kondensiert wird und nach beendigter Reaktion das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 1000C verdampft wird.209829/ I 195
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3376070A IT1043957B (it) | 1970-12-31 | 1970-12-31 | Processo per la preparazione della forma anidra dell acido 6, d, meno alfa aminofenilacetamido penicillanico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2165200A1 true DE2165200A1 (de) | 1972-07-13 |
Family
ID=11238092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712165200 Pending DE2165200A1 (de) | 1970-12-31 | 1971-12-29 | Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäure |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| FR (1) | FR2120150A1 (de) |
| IT (1) | IT1043957B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2701406A1 (de) * | 1976-01-15 | 1977-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Verfahren zur herstellung halbsynthetischer penicillinantibiotika |
| US8042678B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-10-25 | Hosch-Foerdertechnik Gmbh | Device for stripping impurities of a belt webbing from conveyor belt systems |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
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| NL1013402C2 (nl) * | 1999-10-27 | 2001-05-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. |
-
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- 1971-12-30 FR FR7147568A patent/FR2120150A1/fr active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2701406A1 (de) * | 1976-01-15 | 1977-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Verfahren zur herstellung halbsynthetischer penicillinantibiotika |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2120150B1 (de) | 1975-06-20 |
| FR2120150A1 (en) | 1972-08-11 |
| IT1043957B (it) | 1980-02-29 |
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