DE1942693A1 - Verfahren zur Herstellung von 6-[(-)-alpha-Amino-p-hydroxy-phenylacetamido] penicillansaeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-[(-)-alpha-Amino-p-hydroxy-phenylacetamido] penicillansaeureInfo
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-
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- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
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- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
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Description
Cl I ti
C DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY <.■
• MDNCHENa) · 8IEQE88TRA88EJ·. TELEFON 341087 · TELEGRAMM-ADRE89E: IN VE NT/M DNC HEN
TELEX 5 2····
21. AUG. 1969
u. Zo E 64-7 (Ju/Ni)
BEEGHAM GROUP LIMITED,
Brentford, Middlesex, England
Brentford, Middlesex, England
" Verfahren zur Herstellung von 6-/([-)-<jC-Amino-p-hydroxyphenylacetamidq/penicillansäure
M
Priorität: 23. August 1968, Großbritannien, Nr0 40319
In der britischen Patentschrift 978178 wird eine Klasse von
dt-Amino- <*.-(hydroxyphenyl) methylpenicillinen mit der nachstehenden
allgemeinen Formel sowie deren nicht giftige Salze beschrieben:
""/£ V-CHoGO.NH.CH CH C^ 3 (I)
NH2 CO H CH. COOH
009809/1743
BAD ORlQlMAL
It JJ* k
J i > β .
— 2 " -
Diese Verbindungsltlasae umfaßt drei Strukturieoiaers, wobei sich
der HydroxysubBt, Ltusnt in Ortho», Meta- oder Paraetollung bafindet.
Dae Vorliegen eines aeymnatrischen Kohlenstoffatome in
der Seitenkette, i/eichea in der vorstehenden Formel I durch einen
Stern gelcemieeichnet ist, zeigt an, daß jede der drei hydroxyaubstltuiertsn
Verbindungen in zwei optisch aktiven isomeren Formen existieren lcann. DAeo» isomeren Formen sind jedooh im
die
fe Hinblick auf die Tatsache, daß /tür die Synthese verwendete 6-Aminopenicillansäura selbst sine optisch aktive Verbindung ist, Bpimere und nicht enantiomorph. In der britischen Patentschrift Kr. 978178 werden daher nur drei verschiedene Paare von Epimeren und keine individuellen Verbindungen beschrieben.
fe Hinblick auf die Tatsache, daß /tür die Synthese verwendete 6-Aminopenicillansäura selbst sine optisch aktive Verbindung ist, Bpimere und nicht enantiomorph. In der britischen Patentschrift Kr. 978178 werden daher nur drei verschiedene Paare von Epimeren und keine individuellen Verbindungen beschrieben.
In der betreffenden britischen Patentschrift 978178 ist bereits angegeben, daß zwei dieser Paare von epimeren Verbindungen, nämlich
diejenigen, bei welchen sich die Hydroxysubstituenten in
Meta« oder Parastellung befinden, den Vorteil einer aeh.? guten
Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien aufweiten. Insbesondere
zeigten sie sich bei einem Mäuseverauch gegenüber
salmonella typhimurium und klebsialla pneumonias aktiver als
der Standardvertreter für Breitspsktrumpenicilline, nämlich das
D(-)-Epimere vonoc-AminobenzylpenicillAn (Ampicillin). ;
Gemäß der in der britischen Patentschrift 978178 a!3.gemein beschriebenen
Arbeitsweise sind nunmehr die einzelnen epimeren Verbindungen mit dem Hydröxysubötituehten in in- und'p-Sfcalliing
009809/17Ü3
BAD
■ «. 3 ~
unter Verwendung von in ihre optischen Antipoden aufgetrennte
*-Attino-m-hydroxy-phenvleBßigsäure und ot-Amino-p-hjdroxyphenyleasigsSure
und 6-Aminopeniclllaneäure ey&thgtiBiert worden,
Die eo erhaltenen vier Hydroxypenioilline sind dann in vitro
auf ihre antibakterielle Wirksamkeit untersucht und mit den beiden
Spimeren deß «l-Aminobenzylpenicillin vergl ichen worden.
Grain- *
Die bei 5 ■/ negativen Bakterienaorten erhaltenen Ergebnisse eind |
nachstehend in Tabelle 1 zusammengefaßt.
| Rotation der Amino |
E,coil | Minimaler | - | Shigella flexneri |
* | -. | 5 | |
| RingBUb- Btituent |
säure mit Seitenkette |
5 | Proteus mirabilis |
12,5 | Kleb, j pneum ' |
|||
| - | 12,5 | 1,25 | Heeswert (pg/ml) | - - | 2, | 5 | ||
| Keiner | + | 25 | Salm, typhi |
25 | 5 | 25 | ||
| Keiner | + | 5 | 25 | 0,6 | 2,5 | 12, | 25 | |
| α OH | 5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 1t | |||
| η OH | - | 25 | 1,25 | 12,5 | 12,5 | 1, | ||
| ρ OH | 12,5 | 1,25 | - | |||||
| ρ OH . | 1,25 | |||||||
| 12,5 |
Hie Ergebnisse dieser fabelle bestätigen, daß die von den
(-)Isomeren der Seitenkettensäuren abgeleiteten Penicilline
ganz allgemein aktiver sind als die von o.en entsprechenden
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$ a · . ί a s
3 · · 1 J 3
_ J ' ■ "j
™ ^ — ■ · j
C+)Isomeren abgeleiteten Penicilline, wobei der Aktivitätsuntevschied der epimeren Formen für die Hydroxyverbindungen stärker
' ausgeprägt ist als für die bisher bekannten epimeren Formen des «U-Amino^benzylpenicillin. Ausgedehnte Tierverauche bestätigten
aufierdea, daß diese Epiraere genau wie die QroSsahl der bekannten
Penicilline nicht giftig sind· Die aktivsten der untersuchten J
Penicilline, nämlich die (-)-Epimeren der m- und p-hydroxyeuV-W stituierten Verbindungen wurden dann in Abeorptioneuntersuohungen be* menschlichen Freiwilligen mit dem Ampioillin verglichen.
Gruppen von nüchternen freiwilligen Versuchspersonen wurden jeweils 500 mg des entsprechenden Penicilline oral in Xapeelfora
verabreicht und in regelmäßigen Zei tabs tandem wurden Blutproben entnommen und biologisch untersucht, um die Sezuakonzentration
der Penicilline festzustellen. Außerdem wurde innerhalb der ersten 6 Stunden der Urin gesammelt und in entsprechender Weise
untersucht, um den Anteil der verabreichten Dosis eu beetienen,
der über die Nieren ausgeschieden wurde. Die Kittelwerte sind
nachstehend in Tabelle II angegeben, wobei eich A auf da· (·*)-Isomere der m-Hydroxyverbindung und B auf das (-)Bpinere der
p-Hydroxyverbindung bezieht»
Tabelle II . \ ' ·
| Peni | Anzahl | 8 | Mittlere | 1 | Serumkonzentration | 2 | h | 4 | h | 0 | (ng/ml) | Im Urin |
| cillin | der Ver | 20 | 0 | auegeschie» | ||||||||
| suchs | 1/2 h | 3 | h | 4, | 06 | 1, | 16 | 1 | 6 h | den (0-6 h) | ||
| personen | 2 | 2, | 86 | 1. | 15 | in £ | ||||||
| Ampicillin 22 | 1,29 | 8 | ,12 | 10, | 75 | •X | 1 | ,38 ' | 42 | |||
| A | 0,91 | ,50 | »44 | 31 | ||||||||
| • B | 2,9 | ,25 | ,13 | 74,5 | ||||||||
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ί fitt L- i
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen überraschenderweise, daß die
Blutspiegel der (-)Hm-Hydroxyverbindung nach oraler Verabreiohung
wesentlich niedriger als der bei einer entsprechenden Ampicillindosis liegt. Andererseits sind die Blutepiegel, welche
mit der (-)-p-Hydroxyverbindung erhalten werden, mehr als doppelt
so groß als die Blutspiegel des Ampioillins und in einigen Fällen dreimal 30 groß als die Blutspiegel, welche mittels der
(-)-m-Verbindung erhalten werden. Auch die im Urin gefundenen Konzentrationen stimmen vollständig mit diesen Schlußfolgerungen
überein. Eei Ampicillin und der (-)-m-Verbindung werden beträchtlich
weniger als die Hälfte der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden§ währeriär sich bei der (-J-p-Hydroiyverbindung
ein außerordentlich hoher Anteil der Dosis, nämlich 74,5 #»
im urin wiederfindet. Dieses Ergebnis bedeutet, daß mindestens
drei Viertel der oral verabreichten (-)-p-Hydroxyverbindung in
den Blutstrom absorbiert worden sind.
Es i&t gnns überraschend, daß durch Einführung eines Hydroxyuubstituenton
in der p-Stellting die orale Absorptionsfähigkeit
von Ampicillin so wesentlich erhöht wird, vor allem, weil der bleiche Subgtituent in der m-Stellung die Absorption leicht
herabsaht. Bs sind zwar verschiedene Beispiele in anderen Penicillinreihen
dafür bekannt, daß durch die Einführung von Sübstituenten in der Seitenkette die orale Absorptionsfähigkeit
erhöht v/erden kann, doch beruht das auf einer Erhöhung des
Verteilungskoeffizienten zwischen lipoidem Medium und Wasser,
009809/1 743 BAD
Λ > JJ
wodurch nämlich die Diffusion des Antibiotikums durch die lipoide
Membrane in der Bauchwand oder in den Wänden innerer Organe erleichtert wird. So erhöht sich die Absorptionsfähigkeit in der
Reihe der d -Phenoxy-alkylpenlcilline mit wachsender Größe des
*-Kohlenwasserstoff subs ti tuen ten (Ph > Et >
Me^H)« In entsprechender
Weise wird in der Reihe der Isoxazolylpenieilline das
Dicloxacillin besser absorbiert als das Cloxacillin und dieses wiederum besser als Oxacillin. Kohlenwasserstoff gruppen und
Halogenatome sind jedoch wohl bekannte Beispiele für lipophile (doh. hydrophobe) Substituenten, während die hier in Betracht
kommende Hydroxylgruppe hydrophil ist» Es 1st kein Beispiel für ein Penicillin mit vergleichbarer Säurestabilität bekannt,
bei welchem die Einführung einer Hydroxylgruppe oder einer anderen hydrophilen Gruppe in die Seitenkette die orale Absorptionsfähigkeit
erhöht.
Die ungewöhnliche Kombination von außerordentlich hoher antibakterieller Aktivität und oraler Absorptionsfähigkeit beim
Menschen, welche in den (-)-Epimeren der p-Hydroxyverbindung auftritt, welche im folgenden als 6^T-)-*,-Amino-p-hydroxyphenylacetatamidq7-penicillansäure
bezeichnet wird, bietet einen einmaligen Vorteil über die in der britischen Patentschrift 978178
beschriebenen drei Paare von epimeren Verbindungen sowie gegenüber
anderen bekannten Breitspektrum-Penicillinen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-^t-)-OL-
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* t tr
Amino~p-hydroxyphenylacetamido/-penicillanBäure und deren nicht
giftigen Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder ein Sals dieser Säure mit einem zur Amidbildung
■it der freien Aminogruppe der 6-Aminopenlcillaneäure befähigten
Derivat einer Säure der nachstehenden Formel umgesetzt wird:
.COOH
in welcher X eine gegebenenfalls mit einer Schutsgruppe versehene Aminogruppe oder eine Gruppe bedeutet, welche sich in eine Aminogruppe umwandeln läßt, worauf im letzteren fall die Umwandlung* der Gruppe X in die Aminogruppe im Anschluß an die Re-*
aktion vorgenommen wird.
Gewttnsohtenfalls kann auch die phenolisohe Hydroxylgruppe während der Acylierungsetufe mit einer Schutzgruppe versehen sein,
beispielsweise mit einer O-Beneylgruppe oder einer O-Benzylozyoarbonylgruppe, welche anschließend wieder entfernt wird· Im
allgemeinen ist aber ein Schutz dieser phenolischen Hydroxylgruppe nicht erforderlich·
Beispiele für geschützte Aminogruppen sind eine protonierte Aminogruppe (X«= HH5 +), welche nach Durchführung der Kupplungereaktion durch einfache Heutralieierung wieder in die freie
HHp-Gruppe überführt wird, ferner die Benzyloxycarbonylaminogruppe (X = NH,CO2.CH20Ph) oder substituierte Benzyloxycarbonyl-
009809/1743
BA£>
aminogruppen, welche anschließend durch katalytisch« Hydrierung wieder in die freie Aminogruppe umgewandelt werden. Andere ge-.
<> eignete Gruppen sind solche, welche nach der Kupplungsreaktion
durch milde Säurehydrolyse oder milde alkalische Hydrolyse wieder in die Aminogruppe zurückverwandelt werden.
j Beispiele für Gruppen X, welche anschließend durch eine milde«
fc Säurehydrolyse wieder in die Aminogruppe zurückverwandelt wer-"
Formel
den, sind Enamingruppen der nachstehenden allgeaeinen/III oder
\ tautomere Abwandlungen derselben sowie o-Hydroxyarylidengruppen
' der nachstehenden allgemeinen Formel IY bzw. tautomere Abwandlungen derselben
R2—C
(III) (IV)
In den Strukturformeln III und IV bedeuten die gepunkteten Linien
Wasserstoffbrückenbindungen. In der Formel III ist R eine
2
niedere Alkylgruppe, R ist entweder ein Wasserstoffatom oder
niedere Alkylgruppe, R ist entweder ein Wasserstoffatom oder
bildet zusammen mit R einen carbozyklischen Ring und R* ist
eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe. In der Strukturformel IV bedeutet Z den Rest eines
009809/1 lh 3
substituierten oder nichtsubatituierten Benaolringes oder Naph«
thalinringes. Beispiele für die Gruppe Xt welche anschließend
durch milde alkalische Hydrolyse wieder in die Äminogruppe überführt
werden können, sind 2-sulphonylsubstituierte Xthoxyoarbonylaminogruppen
"R.SOg.CHg.CHg.O.CO.HH-, in welchen R einen
substituierten oder nichtsubstituierten Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest bedeutete
Ein anderes Beispiel für eine Gruppe X, welche im Anschluß an die Kuppluhgsreaktion . . der Säure der Formel II mit 6-Aminopenicillansäure
wieder in eine freie Äminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem fall erfolgt die
Bildung der Äminogruppe entweder durch katalytisch^ Hydrierung
oder durch elektrolytische Reduktion.
Bei der Durchführung der Kupplungsreaktion zwischen der Säure mit der Formel II und der 6~Arainopenicillansäure hängt die Ausv/ahl
der aktivierenden Gruppe für die Carboxylfunktion von der
chemischen Art des in a£-Stellung befindlichen Substituenten X
ab. ^aIIs X eine säurebeständige Gruppe ist, beispielsweise die
protonierte Äminogruppe HH,+ oder die Azidogruppe, ist es oft
zweckmäßig, die Säure mit der Formel II in ein Säurehalogenid umzuwandeln, beispielsweise indem man sie mit Thionylchlorid
oder Phosphorpentachlorid unter Bildung des entsprechenden Säureohlorids
behandelt.
009809/1743
Derartige Reagenzien müssen jedoch vermieden werden, wenn X eine
säurelabile Gruppe des Typs nut der Strukturformel III oder IY
ist. In diesem Fall let es oft zweckmäßiger, ein gemischtes
Säureanhydrid zu verwenden. Für diesen Zweck besondere geeignete gemischte Säureanhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride,
welche sehr bequem erhalten werden können, indem man ein Alkalimetallsalz oder ein tertiärAminsalz der Säure nit der Formel II
in wasserfreiem Medium bei Zimmertemperatur oder darunter mit einem entsprechenden Alkylohlorformat behandelt. Andere Möglichkeiten zur Aktivierung der Carboxylgruppe bestehen in der Umsetzung mit einem Carbodiimide wodurch ein reaktiver O-acylisoharnstoff gebildet wird oder durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, wodurch man ein reaktives Imidazolid erhält«,Die zuletzt
genannten reaktionsfähigen Derivate sind jedoch ebenso wie die gemischten Anhydride relativ instabile Substanzen und werden
daher üblicherweise nicht isoliert, vielmehr wird die Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure in situ durchgeführt.
Ein anderes geeignetes reaktives Derivat der Λ-Amino-p-hydroxygenylessigsäure ist ein Anhydrid nach leuchs. Bei einem derartigen Anhydrid nach Leuchsdient die die Carboxylgruppe aktivierende Gruppe gleichzeitig als Schutzgruppe für die Aminogruppe»
Die. erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kann auf die verachiedenete Weise isoliert werden, wobei Maßnahmen zur Anwendung kommen, wie sie für die Isolierung von Aminopenicillinerr
*/ . · 009809/1743 ,
t r ι t sr ι
rr tt tr. tr
üblich sind. Man kenn die Verbindung beispielsweise als neutrale ■ * ■
lee Molekül erhalten, obwohl es sich dabei wahrscheinlich eher
um ein Zwitterion handelt. Auch kann die Verbindung in Form eines Salzes isoliert werden. Da das Molekül sowohl basische als
auoh .Säurefunktionen aufweist, gibt es dabei zwei Arten von
Salzen» Die Säureadditionesalze, von denen einige nur spärlich in Wasser löslich sind und eich daher sehr gut für Abtrennungsstrecke eignen, umfassen Mneralsäureealze, wie Salze von Chlorwasserstoff säure und Phosphorsäure. Ferner gehören zu dieser
Gruppe Salze der Thioeyansäure sowie von starken organischen
Sauren, wie Haphthalin-ß-sulphonsäure» Zu den basischen Additionssalzen gehören Salze von Alkalimetallen und Brdalkaliae- ,
tallen sowie das Ammoniumsalz und Salze nichttoxischer Amine.
Jede dieser Salzformen kann im wasserfreien oder im Hydratzustand vorliegen. Bs kann sich dabei um amorphe und kristalline
Balze handeln, wobei jedoch die kristallinen Salzformen wegen der größeren Stabilität bevorzugt sind·
Xn jeder geeigneten Stufe des Verfahrens kann eine Reinigung
stattfinden, um Spuren hochmolekularen allergenen Verunreinigungen zu entfernen.
eigneten pharmazeutischen Trägerstoffen in den verschiedeneten
Anwendungsformen für medizinische Verabreichung verwendet werden. Außerdem können die Penicilline in eynergistischen Kc-mbi-
009809/1743
' - 12 -
nationen mit bekannten penicillinaßobeBtändigen Penicillinen
verwendet werden, beispielsweise susanmien mit Methicillin!
Cloxacillin, Dicloxacillin,, Flucloxacillin und Nafcillin.
Auf trennung der <& »<B'3iis.ylo3s:ycarboKylamino~p~hydro3:.yphenylesBig
Man stellt eine LÖsmiß von 224 g der vorstehend genannten Säure
und von 285 g Chinintplhydrat in 2,5 1 siedendem frthanol her '
und läßt diese Lösung ablriihlen. Die sich abscheidenden Kristalle
werden gesammelt und sweiiaal auo Äthanol umkristallisiert. Man
erhalt so das Chinine&lz- der lirilrsdrehenden Säure in einer Alis·=·
beute von 76 ^s M^ -158,5° (c a 1 in Methanol)· Bux'ch Behandeln
von 68 g den CMninsalaes roit verdünntem Natriumhydroxydi
Abtrennen des Chinins durch Itlieresrtraktion und Ansäuern der
zurückbleibenden wässrigen Lösung erhält man die freie linksdrehende Säure. Diese wird zweimal aue wäesrigem Ithanol um-
λ'
kristallisiert. Man erhält so 28 g (Ausbeute 85 #) der Verbindung (•»J-'A-Benzyloaij/Gar'bonylßinino-p-hydroxyphenylessigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161 0G, /V]J8 - 120,0° (c «
1 in Methanol).
CHN
Analyse für C2^Hg.,HO-: Theorie 63,9 4f9 4,7 Ji
gefunden 64,1 5t2 A1 7 %
009809/1743
BAD ORIGINAL
Sie beim Ausfallen des rohen Chininsalzes anfallende Mutterlauge
wird im Vakuum zur trockene verdampft, wodurch ein Sirup verbleibt, der mit wässrigem Natriumhydroxyd behandelt wird.
Das Chinin wird durch Ätherextraktion abgetrennt» Durch Ansäuern der wässrigen Schicht erhält man 108 g der rohen rechtsdrehenden
Säure, welche gesammelt, getrocknet und mit 63 g Ephedrin in 450ml siedendem Äthanol behandelt wird· Beim Abkühlen
der Lösung scheidet sich das Ephedrinsalz der rechtedrehenden Säure ab, es wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert»
Die Ausbeute beträgt 111g, M^ +46,8° (c * 1 in H2O). Aus
diesem Salz wird die Säure in üblicher Weise freigesetzt» Man erhält so die Verbindung (+)- cC-Benzyloxyearbonylamino-phydroxyphenylessigsäure
in einer Ausbeute von 96 #( welche nach Umkristallisieren aus 50 jS-igem wässrigen Äthanol einen Schmelzpunkfc
von 158 bis 1610C hat, f+]^ +120,2° (c » 1 in Methanol).
Analyse für C2,H21NO~: Theorie
gefunden
Herstellung von zwei Epimeren des
(L
-Benzyloxycarbonylamino-phydroxybenzylpenioillins
a) 6,3 ml Äthylchloroformat werden bei -50C tropfenweise zu
einer heftig gerührten Lösung von 20 g (-)-οί,-Benzyloxycarbonylamino-»p~hydroxyphenylessigsäure
und 8„3 ml 2,6-Lutidin in 140 ml
009809/17 43
| C | H | N | |
| 63 | ,9 | 4,9 | 4,7 |
| 64 | »1 | 5,3 | 4,8 |
. γ.
reinem trockenem Aceton zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten
lang auf einer Temperatur zwischen -50C und +50C gehalten, um
die Bildung des gemischten Äthoxyameisensäureanhydrids zu vervollständigen. Dann wird ganz schnell eine eiskalte lösung von
14,3 g 6-Aminopenic.illansäure und 10,5 ml 2B6=>Lutidin in 140 ml
Wasser zugesetzt und diese Mischung 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 0 "bis 50C gerührte Anschließend läßt man die
Temperatur der Mischung innerhalb einer Stunde auf Zimmertemperatur
ansteigen Diese Lösung wird bei verminderter Temperatur
und vermindertem Druck unter Entfernung des Acetone aufkonzentriert.
Anschließend v/ird das wässrige Konzentrat mit 100 ml Methylisobutylketon überschichtet und durch Zusatz von verdünnter
Salzsäure auf einen p„=Wert von 2 eingestellt. Die sich bildende
Schichten werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Methylisobutylketon extrahierte
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit ausreichender Menge wässriger Natriumbicarbonatlösung
geschüttelt, bis sich ein neutraler pH-Wert der wässrigen
Phase von 7 einstellt. Durch Abtrennen der Schichten und Ver~
dampfen der neutralen wässrigen Lösung bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck erhält man 32 g (Ausbeute 92 $) des Natriumsalzes
von 6-/X-)~cc-Benzyloxyearbonylamino^p-hydroxyphenylacetamidq/-penicillansäureο
b) Die vorstehend erläuterte Arbeitsweise wird unter Einsatz
des (+)-Isomeren der cC-Bensyloxyearbonylamino-p-hydroxyphenyl^
' 009809/174 3 - x - ·
essigsäure wiederholt, wodurch man das Natriumsalz der 6-Benzyloxycaxl3onylamino-p-'hydroxyphenylacetaiDido7<-penioillansäure
in 90 56-iger Ausbeute erhält,
Eine Sußpeneion von 40 g oineo O&lssiumcarbonatskatalysators mit
einem Palladiunigehalt von 5 f in 150 ml V/assei* wird 1 Stunde
lang in Wasseretoffe.tmbapfcäre geschüttelt. Darm wird eine -Löeung
von 16 g des HatiaumealEfif? van 6~/{-)-oC -BenEylOÄycarbonylaminop-hydroxyphenylßcßtaiaidq7-ponicillansäure
in 50 ml Wasser zugesetzt und diese Meohung v?ird 40 Winuten lang in WaeeerstoffatmoBphäre
geschüttelt. 'Mr Ifatalveetor wird dann durch eine
Schicht Eieeelguhr abfiltriert νω& dreimal mit je 50 ml V/asser
ausgewaschen. Das kombinierte FiXtrat mit den Waschv/äsaem wird
auf einen pH-Wert von 1,0_eingestellt und dreimal mit ie 50 ml
Hethylisobutyllrftton gewaschen« Die v/cisarige Phase wird dann auf
einen p^-Wert von 5,1 eingestellt und bei niedriger Temperatur
und vcTTaindex-teni Druck bio i5u ^ine-m Volumen von et\;a 75 ml aufkojircntriert,
Paa sich abscheidende .ft.rblose kristalline Produkt
"■ird geeeramelt, erst Fit wenig Ifasser und dann'mit Aceton und
schließlich mit Jlther gcvT.schsn. Inirch O'i-ocknen in einem YakuumeXEiuce.tor
erhall" «?<*n noliließlich 6,3 f? (Ansberte 56 $S) dei? ent-"
sprechenden Asiiuoreni-cillins in ioiti des Irihydrata.
009.809/17^3
Analyse für
| Theorie | 45 | C ,8 |
H St |
0 | N 10, |
1 | 7, | S 6 |
| gefunden | 46 | .0 | 6, | 5 | 10, | 3 | 7, | 4 |
Eine In feuchter Luft gelagerte Probe nimmt unter Bildung des
Tetrahydrate Wasser auf, /fij^° +246,5° (c « 0,1 in HgO).
Analyse für
C H N 3 H2O Theorie 43,9 6,2- 9,6 7,4 16,4 ?
gefunden 44,1 6,1 10,0 796 16,3 ?
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3 "wird das Natriumsalz der
6~^"(+) - cc -Benssyloxycarbonylamino-p-hydrosyphenylacetamidq/penicillansäure
hydriert. Man erhält so 6,1g (Ausbeute 54 5δ) eines
kristallinen Produktes, vfßlches Jiach dem Trocknen in einem V^cuumexsiceator
an der Luft ins Gleichgev.'icht gesetzt v/ird und dann
den folgenden Drehifert aufweist Ä/|° +154*6° (c = 0,1 in HgO).
Durch Analyse wird festgestellt, daß es sich um das Tetrahydrat
handelt.
H20 7f3 ".16,4 $
00 9 809/1743
| Analyse | für C^H^N^t | )5-S. 4H, | tr | IJ | S |
| C | 7. | ||||
| Thsori.e | 43,9 | 93 | ?,( | ||
| gefimc en | 43?7 | ||||
Auftrennung
Die racemisch^ m-Hydrosiysäure wircl suaammen mit Ghinidin in siedendem
Äthanol (1,875 1 :JQ Mol) aufgelöst und beim Atdrtihlen
kristallisiert dann das Ghiniöinaals des (-)-IsoBieren aus. Die
Kristalle ivardon goeaniraslt, mit 1,3 1 de KoI Ithanol zum Sieden
erhitzt und dann läSt man die Suspension al)idililsn und filtriert
al3. Die freie Säure vird geraäß der Arbeitsweise des Beispiels 1
aus dem SaIs gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Chloroform
Toluol erhält man 79 °ß>
Am;beute an der (-J-Ä-BeTis-.yloxy-
-m-hydroKyphenyleosigBatire, ßj^ -110,8° (c ** 1
in Methanol)« ·
Die beim Auslcristallieieren Ü3P iTainidinsalsses erhaltenen Wasch
wäsoer "bsi·;, das lt>iaHolfi3teat v/sr-den im Vakuum abgedampft und
(lsi· Kurtlckbleibends Si:eu;p wird üiirch Anreiben mit Ithsr zum
'Κΐλ ■;tallisi3ren gebracht. Ouroh örakriafcallisieren aus Isopropanol
cr2iji.lt mn«, daa Cbijiidinsals der {+)~Säure, aus welchem die
frsie JHl^r9 .La tlbliOiier Weise erhalten wird. Durch Uakristallisierer».
aus (;??lorofors oder Soluol erhält man 73 fi der (+)-Λ-
/7'~ +1105°
, /βζ/7'~ +110,5
(c « 1 Ui ■Hcthe.ncl).
009809/ 1 7Λ3
Herstellung _ von gwei Bgimeren des <&* "Bengylpgycarlbonylainiao-m-'.
hydroxyb enay Ip eni c i 1 lins
Diese beiden Epiaisi'sn. werden gemäß dor Arbeitsweise von Beispiel
2 hergestellt„Ana (~)«>C-Benzylos3rcarbonylaifiino-in-hyäro3cyph8nylesöigsätirQ
virüdae Natriumsalζ von 6-/"(~ )-«C-Benzyloxycarbonylamino-m»kycli?o:i:yplienyla.cetainido/-penicillaiisätire
in 90 Ausbetits erhalt an.
Das Natriumssls von 6-/^ + )-<Jl-»Bensylo:iyoarb02iylamijio-"iß-liydroxyphenylacetaraidq/pc^ioillsiisätir.'i}
wird in 90 j&^iger Ausbeute awe
(+) - flC-Benaylor.ijoai-l'jonylami^io-Bi-hydrojryphsnylessigsäure erbalten.
Das Hatriumes'ls das.* 6«/*(-)-<4 -'B
phenylacstarriiriq/penicillansäura wird geiaäß dar Ärneitswsise vor-Beispiel 3 katalytisch hydriert.
phenylacstarriiriq/penicillansäura wird geiaäß dar Ärneitswsise vor-Beispiel 3 katalytisch hydriert.
Die wässrige Lösung des rsdusiar^ts:! Penicillins wird e
auf einen Pp-Wert yotx 595 ein^s.eteilt und bsi nieorigos.· Tsopera=
tür und vermindertsa Druck anfkonzentriert 9 voäuroh wssi das liydrierte
Aaninoponlcillin in ^O. ^i-i^er Austs^t-i orhäXtP /-V9"'
0 0-9 8 0 971743
+259° (ο *= 0,2 in H9O). Durch den Versuch von Karl Fischer wird
festgestellt, daß die Kristalle 15 $> Uaseer enthalten.
Beiaplel 8
S^ZX1
+) - cC-Amino-m-hydroxyphenylacetaraido./penicillansaure
Dieses Penicillin wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 7
in 60 #-iger Ausbeute hergestellt! wobei man jedoch vom Natriumealz
der 6/T[+)-*-Benzyloxycarbonylaniino-in-hydroxyphenylacetamidq7penieillansäure
ausgeht. Das kristalline Aminopenicillin enthält 15 1° Wasser und hat einen Drehwert von &>/■$
+135° (c a 0,2 in HgO).
6-/*( - )~qC, -Amino- 1V- (p-hydroxyphenyl) acetamido/penicillanaäure
a) Eine Suepeneion von 21,8 g (-)-cC -Benzyloxyctarbonylamino-cC-(p-hydroxyphenyl)esBigeäure
in 180 ml Wasser wird mit verdünnter HatriumhydroxydlöBung unter Bildung einer klaren Lösung
mit einem pR-Wert von 8,7 behandelt, Dann werden 2,2 g Calsiumcarbonatkatalysator
mit einem Palladiumgehalt von 5 i» zugesetzt
und diese Mischung wird in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis kein Gas mehr absorbiert wird. Der Katalysator wird dann
durch eine Schicht aus Kieaelguhr abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waochwässer werden auf einen pH-V/ert von 5,0 eingestellt und dann wird diese Lösung
009809/1743
. ~ 20 ~
im Vakuum auf konzentriert,. Bas Rohprodukt, waches sieh in Form
eines gelatinösen Niederschlages abtrennt, löst sich beim Kochen der Mischung wieder auf. Beim Abkühlen der lösung scheidet
sich farblose kristalline («)-cc-Amino-oC-(p-hydroxyplienyl)eBeiesäure
ab» Sie wird gesammeltt mit wenig kaltem Wasser gewaschen
und dann im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet„ Die Ausbeute
beträgt 10s1 g (83 $) und der Schmelzpunkt beträgt 225 bis*
2260C, &7y2 »108° (ce 1 in H2O).
Analyse für CnHQlTO,:
ö 9 _ * C H N
Theorie 57P5 5S4 8,4 #
gefunden 57>2 5«4 8e3 1>
N,M0R.-Spektrum (BgO 4· RaOD)% Multipletfc angeordnet um *γ·3ρ15
(4H, aromatisch), Singlett75,8 (1H>N—CH<),
b) 60 ml nethanolischer HatriuiahydroxydlÖsung (Oe324Hs 0,0195
Mol) werden zu 3t34 g (0*02 Mol) (-J-ok-Amino-X^Cp-hydroxyphenyl)essigsäure
zugesetzt und mit 20 ml Methanol eingewaschen.
Beim Erwärmen der Suspension fast bis zum Siedepunkt wird eine klare Lösung erhalten, doch beim Erhitzen unter HUokfluß scheidet
sich das krißtalllne Hatriumsal2 der Aminosäure ab«, Zu der
gerührten kochenden Suspension werden innerhalb von 10 Minuten 2?4 ml (0,022 Mol) Methylacetoacetat in 20 ml Methanol zugesetat.
!fach weiterem 20-minütigem Kochen erhält man eine klare !lösung und man hält dann nochmals 20 Minuten länger am Kochen.
009809/17 A3
BAD oriqINAl
Dae Methanol wird bei einer Badtemperatur von 15O0C abdestilliert
und gleichzeitig mit derselben Geschwindigkeit durch trockenes Toluol ersetzt. Sobald 90 ml Toluol augesetzt worden
sind, scheidet sich ein weißer kristalliner Feststoff ab. Die Behandlung wird solange fortgesetzt, bis die Destillationstemperatur
auf 1000C angestiegen ist und insgesamt 170 ml Toluol
!zugesetzt sind. Man läßt die Suspension über Nacht bei 50C
stehen, sammelt dann das abgeschiedene Produkt,wäscht es mit trockenem Toluol9 trocknet im Vakuum bei 400O über Fhosphorpentoxyd.
Man erhält so 4,5 g (Ausbeute 95 #) (-)-N-(i-Methoxycarbonylpropen-2-yl)~
oC-amino-oC - (p-hydroxyphenyl)natriumacetat.
Analyse für C15H15
C H BT
Theorie 54,4 4,9 4,9 f>
gefunden 54,35 4,9 4»9 #
gefunden 54,35 4,9 4»9 #
IοR.-Spektrum (Nujol): 3300 cm~1 (N-H ), 1655 cm"1 (C
), 1560 cm~1(C00~).
c) Eine gerührte Suspension von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure
in 25 ml Wasser wird durch Zusatz von 10 #-igem wässrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,8 eingestellt,
wobei man dafür Sorge trägt, daß der pR-¥ert während des Zusatzes
der Base niemals über 8,0 ansteigt. Dann setzt man noch 40 ml Aceton hinzu und kühlt die lösung auf -100C ab.
009809/1743
BAD
25 ml trockenes Aceton werden gerührt und auf einer Temperatur
von -10 bis -80C gehalten, während 1,0 ml (0,0104 Mol) Äthyl-.
chlorformat und anschließend 1,5 ml einer 1 #-igen Lösung von
N-methylmorpholin in Aceton und schließlich noch 2,87 g (0,01
Mol) (-)-N-(-1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-oC-amino- öC-(phydroxyphenyl)natriumacetat
zugesetzt werden. Man wäscht mit 15 ml kaltem, trockenem Aceton ein. Diese Mischung wird 30 Minu-
* ten lang bei -10°C gerührt und dann setzt man die vorstehend
erläuterte Löeung von dem Hatriumsalz der 6-Aminopenicillansäure
zu und wäscht mit 20 ml trockenem, kaltem Aceton ein. Sie Mischung wird 20 Minuten lang bei -100C gerührt. Dann destilliert
man das Aceton bei Zimmertemperatur im Vakuum ab und
setzt 40 ml Isobutylmethylketon zu der verbleibenden wässrigen lösung hinzu. Die Mischung wird auf 50C abgekühlt, heftig gerührt
und durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf einen PH»Wert von 0,9 eingestellt. Man hält die Mischung 75 Minuten
fc lang bei einer Temperatur von 5 bis 100O auf einem pH-Wert von
0,9, worauf sich zwei Schichten tren^an. Die wässrige Schicht
wird mit 10 ml Isobutylmethylketon gewaechen und dann wird das restliche Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung
wird auf 50G abgekühlt und mit wässriger 10 #»iger Hatriumhydroxydlösung
auf einen Pg-Wert von 5,2 eingestellt. Die entstehende
Suspension wird 5 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann im Vakuum bei 200C bis auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens
auf konzentriert. Es scheidet sich weiße kristalline 6-/*{-)-o(/-Amino-<<,-(p-hydroxyphenyl)-acetamide^penicillansäure
ab, wel«-
009809/1743
ehe gesammelt mit 20 ml Wasser gewaschen und in Luft hei 400C
getrocknet wird. Eine Probe von 2,8 g wird untersucht und mittels Infrarotspektrum sowie kernmagnetischem Hesonanzspektrum
und durch PapierstreifenChromatographie wird festgestellt, daß
die Substane identisch mit derjenigen von Beispiel 3 ist.
Das vorstehend unter b) beschriebene Zwischenprodukt kann auch
in der nachstehenden Weise erhalten werden:
d) Eine gerührte Suspension von 4,32 g (0,02 Mol) 6-Aminopenioillansäure
in 50 ml Wasser wird durch sorgfältigen Zusatz einer 10 56-igen CaliuiahydroxydlSsung auf einen Pjj-Wert von 7,8 einge-·
stellt. Dann werden 80 ml Aceton zugesetet und die LBsung auf
-100C abgekühlt.
50 »Ι trockenes Aceton werden gerührt und auf einer Temperatur
von -10 bis -80C gehalten, während 2,0 ml (0,0208 Mol) Äthylchlor*format
anschließend 3 ml einer 1 ?£-igen Iiöaung von H-methylmorpholin
in Aceton,und schließlich 5,74 g (0,02 Mol) (-)N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-ος
-amino- <£.-(p-hydroxyphenyl)na~
su
triumacetat/gesetzt werden, wobei man mit 30 ml trockenem, kalten
Aceton einwäscht. Die Mischung wird 30 Minuten lang awecks vollständiger Ausbildung des gemischten Anhydride in Lösung auf
-100C gehalten, dann auf -25°C abgekühlt und schnell durch eine
mit Säure gewaschene KieselgurBöhieht abfiltriert. Die Filterschicht wird mit 20 ml trockenen, kaltem Aceton gewaschen und
009809/17^3
BAD
. '*■ 24 -
zu der Kombination aus Filtrat und Waechflüseigkeiten wird die
vorstehend erwähnte kaltgerührte, wässrige Acötonlßsung des
Caliumsalzes der 6-Aminopenicillansäure zugesetzt.
Die gebildete klare Lösung wird ohne äußere Kühlung 30 Minuten lang gerührt und dann unter vermindertem Druck bei Temperaturen
unterhalb 20°C rar Trockene verdampft. Der gummiartige Rückstand
wird im Vakuum über Hiosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt
wiegt 9,7 g. Der größere feil desselben (9,5 g) wird mit 70 ml trockenem Methanol "behandelt, in welchem er sich größtenteils
auflöst. Eine kleine Menge (O154 g) 6-Andnopenicillansäure wird
abfiltriert. Das gelbe Piltrat wird 5 Minuten lang mit 2,3 g
Aktivkohle gerührt \τηά dann wird die Mischung wiederum abfiltriert.
Das FiItrat wird mit 250 ml trockenem Isopropanol verdünnt
und die Erietall!sation wird dann durch Anreiben
eingeleitet. Man läßt dann die Mischung über Nacht bei einer Temperatur von 50O stehen. Der abgeschiedene weiße Peststoff
wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 3,5 g 6-^"(-)N-(1-Methoxycarbonylpropsn-2-yl)«
<3C-amino-c(L~(p-hyäroxyphenyl)acet ejnido/kaliumpenicillanat-HeiBihydrat.
Analyse für C2.JU2Ji5O7SK. 0,5HgO:
| * | 49 | C | H | 9 | H | 25 | 6 | S | K | 65 |
| !Theorie | 49 | »4 | 4, | 2 | 8* | 3 | 6 | »25 | 7, | 6 |
| gefunden | ,25 | 5* | s, | ,35 | 7, | |||||
009809/1743
. - 25 -
Durch Ansäuern einer wässrigen lösung dieses Salzes auf einen p„-Wert von 2 werden sehr, schnell Methylacetoacetat und 6-/"(-)-
«C-Amino-oC-(p-hydroxyphenyl)acetamidq7penicillansäure freigesetzt.
2 g fein vermahlenes 6-/t»)-oC-Amino~p«-hydroxyphenylacetamidq7
penicillansäure-Trihydrat werden in 5 ml Wasser suspendiert
und dann werden 2,5 BiI einer 5U-Salssäurö zugesetzt. Die Mischung
wird solange geschüttelt, bis sich praktisch der gesamte Peststoff aufgelöst hat und dann filtriert man schnell. Das !FiI-trat
wird mit Kristallen angekeimt und dann läßt man 30 Minuten
lang "bei einer Temperatur von 50C stehen, wodurch sich hexago-.
nalgeformte Kristalle aus der Lösung abscheiden. Diese Kristalle werden abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und dann
in einem Ofen bei 35 bis 400C getrocknet. Man erhält so 1,6 g
6-^'(-)-(A~Amino-T)-hydroxyphenylacetamido/penicillansäure-Hydrochlorid-Trihydrat
mit einem Schmelzpunkt von 900C (unter Braunfärbung),
das sich anschließend entwässert» Zersetzung bei 216 bis 2180C. Die Prüfung mit Hydroxylamin vermerkt 100
Das Molekulargewicht erreicht 496,0, der Wassergehalt 11,9 #
Analyse für C1^
ΊΟ .-ν/
c η ir s ei
Theorie 42,2 5*7 9,2 7,0 7,8 #
gefunden 42,1 5,7 9,1 7,2 7,9 $
009809/1743
ι .
2 g fein vermählenes e-Z^-oL-Amino-p-hydroxyphenylacetamido/-penioillansäure-Trihydrat werden in 200 ml Wasser suspendiert und dann setzt man 2,5 ml einer 5H~Schwefelsäure hinzu und rührt diese Mischung 5 Minuten lang "bsi Zimmertemperatur. Die Mischung wird dann filtriert und "bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck auf et\*a 50 ml auf konzentriert. Der sich aus der Lösung abscheidende weiße Feststoff wird abfiltriert,mit wenig kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 35 bis 400C getrocknet. Man erhält 1,2 g Di(O-/"^)-st~am±no=p~hyäroxyphenyl acetamidq/penioillasisäure-Sulfat mit einem Schmelzpunkt von 2100C (unter Braunfärbung), welches oich bei 230 bis 2310C βersetzt· Die Untersuchung mit Hydroxylamin ergibt 227 $, der Wassergehalt beträgt 1,1 #„
2 g fein vermählenes e-Z^-oL-Amino-p-hydroxyphenylacetamido/-penioillansäure-Trihydrat werden in 200 ml Wasser suspendiert und dann setzt man 2,5 ml einer 5H~Schwefelsäure hinzu und rührt diese Mischung 5 Minuten lang "bsi Zimmertemperatur. Die Mischung wird dann filtriert und "bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck auf et\*a 50 ml auf konzentriert. Der sich aus der Lösung abscheidende weiße Feststoff wird abfiltriert,mit wenig kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 35 bis 400C getrocknet. Man erhält 1,2 g Di(O-/"^)-st~am±no=p~hyäroxyphenyl acetamidq/penioillasisäure-Sulfat mit einem Schmelzpunkt von 2100C (unter Braunfärbung), welches oich bei 230 bis 2310C βersetzt· Die Untersuchung mit Hydroxylamin ergibt 227 $, der Wassergehalt beträgt 1,1 #„
| > | Analyse für C53I | !40N | 6S3( | H | 9 | Έ | 1 | 1 | 1 | S |
| C | 4, | 9 | 10, | 1 | 1 | 1 | ,6 | |||
| Theorie | 46 | »4 | 4, | 10, | ,8 | |||||
| gefunden | 46 | ,1 | ||||||||
( -) - ol-Benzyloxycarbonamido- 31- { p-bengyloacycarbpnylosyphenyl )
essigsäure .
a j Zu einer kräftig gerührten eiskalten Lösung von 15 g (·=)--O
Benzyloxycarbonamidi-oC-(p-hydroxyphenyl)essigsäure und 7 g
009809/1743
Natriumhydroxyd in 1500 ml Was β er werden 13 g Benzylchlorformat
zugesetzt. Man rührt diese Lösung 2 Stunden lang und extrahiert
dann mit Äther,, Eine kleine Menge von abgeschiedenem Feststoff
wird abfiltriert und verworfen. Dann läßt man einen Luftstrom durch die abgetrennte wässrige Phase perlen* um darin gelösten
Äther zu entfernen, Durch Zusatz eines Überschusses von Chlorwasserstoff zu der Lösung wird eine gummiartige Sttbstans ausgefällte
Die tiberstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und dann
setzt man 200 ml Benzol zu dem ale Rückstand erhaltenen feuchten Gummi. Durch Erhitzen unter Rückfluß löst si.ch der Gummi auf
und das Wasser wird azeotrop mittels einer Vorrichtung nach Dean und Stark entfernt. Durch Abkühlen der BensollSaung erhält man .
(-)- oC-Benzyloxycarbonamido- £, -»(p-benzyloxycarbonyloxyphenyl)
essigsäure in Form eines weißsn kristallinen Feststoffes (14 g)
mit einem Schmelzpunkt von 94 biß 950C. Die Analyse bestätigt,
daß das Molekül in der Kristallform 1 Molekül Benzol enthält«
Analyse für C34H217 g6
^C H H
Theorie 70r2 5,3 2,7 #
Theorie 70r2 5,3 2,7 #
gefunden 69,8 5,3 2,8 $
ppm CDCl3: 10,34 (s, IH, NH); 7,25 (m, Ax, 20H); 5r35 (s, 1H,
CH)j 5,25 (β, 2H, CH2) tmd 5»O5 (s, 2H, CH2),
009809/1743
BAD
(-^N-Carboxy-Cp-benzyloxycarbonyloxyphenyl) glycylanhydrid
b) 4? 35 g des Benzolsulfates von D-.<&'=BenzylQxycarbonamido-<?i,=·
(p~benzyloxycarbonyloxyphenyl)essigsäure werden mit "Thionyl-"
chlorid überschichtet und dann erhitzt man 2 Stunden lang unter
Rückflußο Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und die letzten Res%werden durch Kodestillation
mit trockenem Benzol unter vermindertem Druck abgetriebene Dann lagert man 30 Minuten lang im Vakuum. Anschließend 3etzt
man 15 ml trockenen Äther zu dem gummiartigen Rückstand zu und
läßt die sich bildende klare Lösung 5 bis 10 Minuten lang stehen. Die Verbindung (·=)-K-Carboxy-(p-benzyloxycarbonyloxyphenyl)
glycylanhydrid kristalliert als weißer Peststoff aus (1933 g)
und hat einen Schmelzpunkt von 118 bis 1200C0
Analyse für C4^H-,NO4
« j ι j
CHN
Theorie 62,4 4,0 4P3 1>
Theorie 62,4 4,0 4P3 1>
gefunden 62,3 4t'i 4f3 #
&-£(-)-^-Amino- et— (p-benzyloxycarbonyloxyphenyl)acetamidq/
penicillansäure
c) Eine Suspension von 0f66 g 6-Aminopencillansäure in 100 ml
Wasser wird auf einen p„-Wert von 5*5 eingestellt und darm setzt
man zu der kräftig gerührten Suspension bei einer Temperatur •von 50C im Verlauf von 5 Minuten in Anteilsmengen insgesamt
009809/ 1 7 Λ 3
Copy
BAD ORIGINAl
19Λ2693
O 9 99 g (-=)-li-Carboxy-(p-benaylo2ycarbonyloxyphenyl)glycylanhy=-
drid hi'nzüo "Während dieses" Zusetzehs wird "der p^-^Wert auf 5 ο 5 ge=
halten» Man rührt dann noch 2 Stunden lang kräftig bei 5 bis 10 0C. Die Mischung wird durch eine Schicht aus Kieselgur abfiltriert
und das FiItrat ' ' zu einem Yolumen von 25 ml auf=
konzentriert ο Es fallen 6-/t~5-cC-Amino°<^~(p~benzyloxycarbonyl=
oxyphenyli-acetainidoj^penicillansäure in Form einss weißen Peststoffes
auso Durch Papier Chromatographie wirci festgestellt 8 daß
dieses Produkt noch etwa 5 i> freie o-Aminopenicillansäure ant~
hält. Der R«-Wert im System Butanol/Äthanol/Wasser beträgt für
6°^=)=»ος.-Amino-ei-{p-lDen3yloxycarbonyloxyphenyl)-acetamidq7
penicillansäure 0D47 und für β-Aminopenicillanaäure O913» Das
Verfahrensprodukt verhindert das Wachstum von E0coil 2 bei einer
Konzentration von 5 ug/ml und von Stapho Oxford bei O9I ug/ml«
Hydrolyse der O-Benzyloxycarbonylgruppe
d) Das vorstehend beschriebene Penicillin wird in einem Phosphatpuffer
mit einem p„=Wert von 9 aufgelöst und der p^-Wert
wird während der weiteren Behandlung auf 9 gehalten<>
Proben der Lösung werden in Zeitabständen abgezogen und papierchromato»
graphisch untersucht» Nach 3=täglgem Stehen bei Zimmertemperatur
ist die Umwandlung zu 6-/"(-)~oL-Amino~ ou=(p~hydroxyphenyl)acefcamidq/penicillansäure
praktisch vollständig abgelaufene
009809/1743 copy
1 9 A 2 6 9
(-)-N-Carboxy-(
a) Bei einer Temperatur yon 50 bis 6O0C läßt man gasförmiges
Phosgen durch eine Suspension von 4 g (-O-cC-Aniino- oC^-(p-hydro->
xyphenyl)essigoäure in 150 ml Dloxan atr8inen,bis eine klare Lösung
entstanden ist. Dann v/ir'd überflüssiges Phosgen mit Stickstoff ausgetrieben und dis Lösung filtriert= Aue dem Plltrat
wird Diozan bei vermindertem Druck und einer Temperatur von 500G
entfernt, wodurch ein Öl zurückbleibt, welches sich beim Lagern
im Vakuum über Kiosphorpsntoxid verfestigt. Dieser feats Rückstand
wird in 50 ml siedendem Ätheracetat aufgelöst, wobei eine geringe Menge eines gtunmiartigen Feststoffes zurückbleibt. Man
^ »tat Aktivkohle hinzu und rührt die Mischung} wobei si ο Dich
auf Zimmertemperatur abkühlt. Nach dem Abfiltrieren über Kieselgur wird das Plltrat langsam zu 400 ml eines gerührten Po-crcläthers
(40 bis 600C) hinzugesetzt. Die Verbindung (-J-N-Carboxy-(p-hydroxyphenyl)glycylanhydrid
fällt in Form eines weißen kristallinen Feststoffes aus (3,1 g). Der Schmelzpunkt beträgt
2600G der Zersetzung. - ■- - —
Analyse für CqH7NO.:
CH N
Theorie 56,0 3,65 7,25 i>
Theorie 56,0 3,65 7,25 i>
gefunden 5691 3,7 7,1 i>
009809/1743
6-/t-)-öC-Amino-Λ -(p-hydroxyphenyl)acetamidq/penicillansäure
b) Eine Suspension von 1(5 g β-Aminopenicillansätire in 100 ml
Waaaer wird-diirch-Zueats-\^n--Katpitunliydro-xydlSewing auf-einen—
PH-Wert von 5,6 eingestellt. Zu dieser gerührten Suspension werden
"bei 50C 1,5 g (-J-N-Carboxy-Cp-hydroxyphenylJglycylanhydrid
im Verlauf von 5 Minuten in Anteilsmengen zugegeben. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei 5 bis 100C gerührt und dann
nochmals 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt« Es wird eine wesentliche Schaumbildung beobachtet, welche durch Zusatz von
1 oder 2 Tropfen n-Octylalkohol unter Kontrolle gebracht wird«
Die Miachung wird anschließend über Kieselgur filtriert und
der powert des Filtrates auf 5?0 eingestellt» Beim Aufkonzentrieren
scheidet sich kein Feststoff ab und daher wird die Lösung
bis zur Trockene verdampft. Man erhält so 1,7 g eines aohmutzigweißen Peststoffes. Durch PapierChromatographie wird
festgestellt, daß dieses Produkt 6-Aminopenicillansäure und die gewünschte Verbindung 6-/"(-)- oC-Amino-<χ-(p-hydroxyphenyl)acetamidq/penicillansäure
in etwa gleichen Anteilen enthält,
Reaktion zwischen 6-Aminopenicillansäure und (-»)-
ac
-Amino-
cL-
(p-hydroxyphenyl)acetylchlorid-Hydrochlorid
1,67 g (-)-d-Amino-σ^-(p-hydroxyphenyl)essigsäure werden in
50 ml Acetylchlcrid suspendiert und auf O0C abgekühlt, worauf
4,16g fein gepulvertes Phosphorpentachlorid unter Rühren züge- '
009809/17 Λ 3
- 52 . -
setzt werden« Dann setzt man 2 Tropfen Dimethylfonnaniid au und
läßt 90 Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff durch-die eiekalte
Mischung perlen unä anschließend läßt man 1 Stunde lang trockenen Stickstoff durchströmen. Während der Gasbehandlung
scheidet sich eine gummiartige Substanz ab, welche anschließend kristallisiert= Der gelte körnige Feststoff wird gesammelt, gut
mit trockenem Äther ausgewaschen und dann im Vakuum über FhosV
phorpentoxyd getrocknet, da er «ich in Anwesenheit feuchter
Luft sehr rasch Emsetzt. Dieses Produkt (zu 1,27 g) zeigt die
charakteristische Carbonylaboorption im Infraroten (1700 cm )
und wird daher als das Säurechlorid-hydroChlorid angesehen.
0P63 g 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser werden auf einen
von 6,2 eingestellt und dann werden 80 ml Aceton zugesetzt. Man kühlt die Lösung auf O0C ab und setzt dann das vorstehend
beschriebene feste Eäurechlorid-Hydrochlorid (1,27 g)
im Verlauf von 10 Minuten in Anteilsmengen zu. Hachdem etwa die
' Hälfte der Reaktionakomponente zugesetzt worden iit* ist der
p„-Wert auf 2 abgefallen und er wird während des Zusatzes der
Restmenge mittels 10 f£-iger Natriumhydroxydlöeung auf diesem
Wert gehalten.
Man rührt die Mischung 10 Minuten lang bei O0C und konzentriert
sie anschließend unter vermindertem Druck bei gleichzeitiger Entfernung des Acetone auf. Dann klärt man sie durch FlltsriajHm
über Kieselgur, E%s Filtret wird zweimal mit je 25 nÄ?lfi5!ftutyl-
009809/174 3
BAD ORtGlNAU
keton gewaschen und dann wird die wässrige Lösung bei niedriger
Temperatur und verminderten Druck bis auf etwa 20 ml aufkonzentriert. Man klärt nochmals duroh Filtrieren Über Kieselgur»
stellt dann den pR-Wert der Lösung auf 5 ein und verdampft im
Vakuum zur Trockene. Mittels Papierchromatografie zeigt sich, daß der verbleibende weiße Rückstand (1,6 g) die Verbindung
6-/X-)-qC-Amino-et-(p-hydroxyphenyl)acetamidq/penicillansäure
enthält.
fi-Naphthalinsulphonsäuresalz von 6-/(~)-el-Amino-ol-(p-hydroxyphenyl) acetamido7penicillanaäure
2909 g (0,005 Mol) der Verbindung 6-/(-)-oC-Amino-oC-(p-hydroxy~
phenylJacetamidq/penicillansaure-Trihydrat werden mit 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol verrührt. Die Mischung wird mit einer 1-molaren wässrigen Lösung von Baphthalin-ß-Bulphonsäure (5 ml,
0,005 Mol) behandelt, bis sich eine klare Lösung bildet, welch« beim Stehenlassen auskristallieiert. Nach einer Stunde werden
die Kristalle gesammelt, mit eiskaltem Wasser gewaschen und in Luft bei 3O0C getrocknet. Man erhält 0,82 g eines Produktes,
welches bei 1940C unter Zersetzung schmilzt und gemäß Analyse
das ß-Naphthalinsulphonat-Trihydrat darstellt.
009809/1743 bad ORIGINAL
| G | 7 | H | 3 | H | S | * | |
| Theorie | 49, | 5 | 5, | 4 | 6,7 | 10,2 | * |
| gefunden | 49, | 5, | 6,6 | 10,0 | |||
| Beispiel 16 | |||||||
6-/t~) - q&—Amino- cc- (p-hydroxyphenyl ^cetamido/natriumpenicillanat
8,4 g (0,02 Mol) fein gepulvertes 6-/Ϊ-)-oC-Amino-oC-Cp-hydroxyphenyl
^cetamidq/penlcillaneäure-Trihydrat werden In 250 ml
Methylendichlorid gelöst, mit 1,75 g Diethylamin behandelt und 15 Minuten lang gerührt. Durch Zueatz von 25 ml Methanol wird
eine vollständige Auflösung erreicht und diese Lösung wird durch Verrühren mit 5 g eines Molekulare!ebnaterials (lirtda Typ 4A)
während 30 Minuten entwässert. Die Suspension wird, filtriert
und das Piltrat wird silt einer 1-molaren Lösung von Fatrium-2-=·
äthylhexanoat in 20 ml Methylisotaitylketon behandelte Das Biatriumsalz
scheidet sich als weißer Feststoff ab und wird naoii
15 Minuten gesammelt, mit Methylendichlorid getrocknet, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 77 $♦
| Analyse für G^I | 49 | 2°5Σ | JNa | j | 10 | H | 8 | S | Ha |
| 49 | C | H | 10 | *8 | 8 | t.3 | 5,9 | ||
| Theorie | 9β | 4 | ,7 | »3 | ,0 | 5,5 | |||
| gefunden | ,6 | 5 | >2 | ||||||
009809/1743
BAD ORIGINAL
194269?
Synergistische Kombinationen aua β«-/!«-)-«-»Amino-ol-(p-hydroxvphenyl)acetamldQ7-peniclllansäure und penlcilllnasebeetändlgen
Penioillinen
!Das Wachstum "bestimmter Stämme von gram-negativen Bakterien,
welohe gegenüber 6-/*(-)-cC-Amino-(£-(p-hydroxyphenyl)acetamido7-penicillanaäure
allein relativ wenig ansprechen, werden durch ziemlich geringe Konzentrationen dieses Antibiotikums in Anwesenheit von 100 jig/ml der verschiedensten penicillinasebeständl- "
gen Penicilline gehemmt, beispielsweise in Anwesenheit von Methicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxaoillin und
Nafcillin. Keines dieeer penicillinasebeetändigen Penicilline
verhindert das Wachstum der betreffenden gxaa-negativen Bakterien
allein bei einer Kona ent ration von 100 jig/ml.
Die nachstehenden Ergebnisse werden durch serielle Verdünnung in einem Hähragar erhalten. Als Inoculum wird ein Tropfen einer
Nachtkultur in einerWahrbrühe verwendet und die Werte für die
minimale Hemmung werden nach 18 Stunden bei 370C bestimmt.
009809/17 U3
~ 36 -
Minimale Hemmverte (ug/ml) der erfindungegemäßen
Verbindung in Anweeenheit von 100 ng/ml eines der
nachstehenden Penicilline
Bakterium Ohne Zu- Methi- Cloxa- Dicloxa- Plucloxa- Hafcil«
satz cillin cillin cillin cillin lin «
E.coli 37 125 1,25 1*25 1,25
Proteus
morganii G 250 1,25 12,5 5,0
Proteus
vulgaris K 250 50 12„5 2,5
Paracolon
232 125 2,5 1,25 1,25
Klebeiella C
978 250 50 50 50
| 1,25 | 2,5 |
| 5,0 | 125 |
| 5,0 | 125 |
| 1,25 | 12,5 |
| 25 | 50 |
0 09809/1743
Claims (1)
- - 37 -Patentansprüche1. Ytrfahren *ur Herstellung von 6~/(-)~0C-Aaino-p-hyaroxjr~ phenylaoeta*idq7penioillansäure und deren niohtgiftige Bali·, daduroh gekennseiehnet, daß 6-Aainopenloillinsäure oder ein SaIs dieser Säure mit einen sur Aeidbildung alt der freien Aminogruppe der 6-Amlnopenloillansäure befähigten Derivat einer Säure der nachstehenden Formel ungesetst wird(II)in welcher X eine gegebenenfalls alt einer Sohut«gruppe ver-. sehen« Aminogruppe oder eine Gruppe bedeutet, welohe sich in eine Aminogruppe umwandeln läßt, worauf in letsterem Fall die Umwandlung der Gruppe X in die Aminogruppe im Anschluß an die Reaktion vorgenommen wird·2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die freie Hydroxylgruppe der Säure mit der Formel II während der Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure eine Schutzgruppe aufweist, die anschließend entfernt wird.3. Verfahren nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß die Schutsgruppe die O-Benzyl- oder 0-Benzyloxycarbonylgruppe ist. 0 0 9809/1743- 58 -4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dad Z eine durch Protonlerung oder elttele der Ben»yloxycarbonylgruppe gee cha t »te Asinogruppe 1st·3· -Verfahren nach Anepruoh 1 bis 3, daduroh g e k e B n—· se lohnet , dafl X die Asldogruppe let.6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 51 daduroh g e k β η η -»•lohnet , daß die Säure alt der Formel 17 In Fora eines Säurehalogenidee« Säureanhydridee oder gemischten Anhydride eingesetst wird.009809/17A3
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