DE2258973A1

DE2258973A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2258973A1
Application number: DE19722258973
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Wilfried Dr Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-12-01
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1974-06-06
Also published as: IE38560L; JPS4986519A; EG11062A; FR2208647B1; ZA739121B; BG20812A3; GB1426199A; SU523640A3; BE807918A; IL43708A0; AU6285673A; JPS49116091A; IE38560B1; RO65197A; ES421006A1; AR205450A1; ES444389A1; PH10188A; DD109221A5; RO72164A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

O O ς Ö Ο 7 O Zentralbereich

L· £. ν» O CJ I O Patente, Marken

und Lizenzen

_. ,„ 509 Leverkusen, Bayerwerk

Ib (Ph*) 3 0. NOV. 1972

Penicilline, Verfahren'zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

/ i

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren, insbesondere ihre orale und parenterale Verwendung als antibakterielle Mittel, vor allem bei von durch Bakterien aus den Familien der Enterobacteriaceae, der Pseudomonas- und Aeromonas-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten»

Bei diesen Penicillinen handelt es sich um solche 6-Acylureidoacetamido)-penicillansäuren, bei denen das Wasserst off atom des in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatoms der Acylureidogruppe durch Kohlenwasserstoffreste ersetzt ist und die Ot -Stellung der Acetamidogruppe durch einen Hydroxy-, Dihydroxy- oder 2,5-Dihydrophenylrest substituiert ist.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 6-(<X-3-Acylureidoacetamido)-penicillansäuren synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Dies geht im Einzelnen aus den nachstehenden Abschnitten hervor:

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6-(A^-AcylureidoacetamidoJ-penicillansäuren sind in den niederländischen Patentanmeldungen 69,o1646 und 69,o89o9 und den US-Patentschriften 3 479 339 und 3 481 922 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten 3-Acylureidoacetamldopenicillansäuren in der Acylureidogruppe an dem in der 3-Stellung befindlichen'Stickstoffatom ein Wasserstoffatom. Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines anderen Substituenten an dieser Stelle der Acylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus dem andersartigen Syntheseweg dieser Penicilline.

6-( o6-3-Acylureido-acetamido)-penicillansäuren, bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Steilung befindlichen Stickstoffatoms der Acylureidogruppe durch Kohlenwasserstoffreste ersetzt ist, sind in den Deutschen Offenlegungsschriften 2 o25 414 und 2 1o4 58o sowie in der belgischen Patentschrift 767 647 beschrieben, jedoch enthalten die dort beschriebenen und beanspruchten Penicilline keine Hydroxy-, Dihydroxy- oder 2,5-Dihydrophenylreste in der cc-stellung des Acetamidorestes.

6-(od-3-Acylureido-acetamido)-penicillansäuren, bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Steilung befindlichen Stickstoffatome der Acylureidogruppe durch Kohlenwasserstoffreste ersetzt ist und die einen Hydroxyphenyl- oder 2,5-Dihydrophenylreet in der OC-Stellung der Acetamidogruppe tragen, sind bereits in den Deutschen Offenlegungsschriften 2 o25 415 und 2 1o4 579 sowie in der belgischen Patentschrift 767 648 erwähnt .

Es wurde gefunden, daß die neuen Penicilline der allgemeinen Formel I

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A-CO-NH-CH-CONH B

COOH

worin A eine Gruppe X-CO-N- oder C N - ,

J ^

X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 1o Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Nitro-, Amino-, Mononiedrigalkylamino-, Diniedrigalky1-amino- oder eine 1-Iyridiniumgruppe substituiert ist, Alkenyl mit bis zu 1o Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 1o Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalky lamino, Monoary lamino, Ary lniedr igalky lamino, Alkoxy mit bis zu θ Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy,

(CH

Vo-

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J- · O

oder

Rr

η eine ganze Zahl von Null bis einschließlich zwei und R^, R₂ und R, jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Amino, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Eropenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl, «-Z— eine divalente Gruppe

2, 3 oder 4

O oder 1

2 oder 3

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G Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Pfeil in der divalenten

Gruppe ^- Z zum Ausdruck bringen soll, daß

die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von 4—Z-mit dem N- und dem C-Atom der Gruppe CE N-

nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll,

E Sauerstoff oder Schwefel, B H

oder

bedeutet, und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N,N^f-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-lthylmorpholin, 1-Ephenamin,

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Dehydroabietylamin, N.N'-Bis-dehydroabietyläthylendlamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die Penicilline der allgemeinen Formel I erhält, wenn man

/~a_7 Verbindungen der allgemeinen Formel II

^CH

B-Sh-CO-NH-CH CH^ \ / ^CH3

I TT N

I T

NH_? C N

² ^

T-T CL II

er

COOH

worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII,

E X-CO-N-CO-W Il

I C N-CO-W

VI VII

worin X, Y, Z und E die oben angegebene Bedeutung haben, und W Halogen, Azid, eine Gruppe

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-0-N=O

/^H3

CH,

-0-N

Cl , -S-CH₂ , -0-Ν

oder

-S-Niedrigalkyl bedeutet, O

in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -2o bis +5o°C umsetzt, oder

£~\>_J Verbindungen der allgemeinen Formel III, die Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbony!verbindungen sind,

b-6h

H^ \ / ^CH3 C

III

CH^ 00H

worin B, G und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII in

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wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich, von etwa -2o bis +5o°C umsetzt, oder

/~c__7 Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V

B-CH-CO-NH-CH CH

ι I 1

/^CH3

CO-O-Si-

IV

B-CH-CO-NH-CH-

Si

CH

CO-O-Si: R

in denen B die oben angegebene Bedeutung hat oder

Re- Si-O—(/

R,

, R₅—^ Si-O M/

oder

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bedeutet, C die oben angegebene Bedeutung hat und R,, Rc und Rg Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur*" im Bereich von etwa -2o bis +5o°C umsetzt,

und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Penicilline eine erheblich höhere antibakteriell© Wirkung insbesondere gegen Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien und Pseudomonaden als z. B. die aus dem Stand der Technik bekannten Handelspenicilline Ampicillin und Carbenicillin. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man D-cjC-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und 1-Chlorcarbony1-2-0X0-imidazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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0 9 8 2 3/1081

(R)

H-CONH

ϊ-COCl

Tetrahydrofuran/HgO 0-2o°C, pH 7 - 8

mJ/

In den Formeln II und III steht B vorzugsweise für

und

in den Formeln IV und V steht B vorzugsweise für

und

R_c— Si-O—// \

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V liegen an C vorzugsweise in der D=R-Form vor.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formeln II und einige der Formel III sind bereits bekannt und in J. Chem.

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Sog. (C), 1971 , 192ο; J. med. Chem. H, 117 (1971) und in der belgischen Patentschrift 737 451 beschrieben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III sind nur zum Teil bekannt und können, soweit sie nicht in der Literatur beschrieben sind, durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit CarbonyIverbindungen

G-tf-G

(wobei G die oben angegebene Bedeutung hat) unter Wasserabspaltung hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Silylierungsmitteln wie Trimethylchloreilan oder Hexamethyldisilazan in Gegenwart säurebindender Mittel wie Triäthylamin hergestellt werden.

Alle Kristallformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind als"Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung geeignet.

Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in en srbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V soll mit derjenigen der .entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z. B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln VI und VII wurden, soweit W Halogen ist, nach Verfahren hergestellt, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 1 793 287, in der deutschen Patentschrift 1 259 871, in den US-Patentschriften 3 275 618 und 3 337 621, in der japanischen Anmeldung Nr. 12 921/64, in den Deutschen.Offenlegungsschriften 2 o25 414 und 2 1o4 58o, in der belgischen Patentschrift 767 647 sowie in Doklad, Akad. Nauk, SSSR, ^92, 1o56-59 (197o) beschrieben sind. Die Herstellung von Verbindungen der Formeln VI und VII wird außerdem in den Beispielen beschrieben.

Als Verdünnungsmittel kommen die in den nachstehenden Abschnitten genannten Stoffe in Frage.

Verwendet man als Ausgangsmaterialien fUr die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII um, so kann man diese Reaktionen beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, DimethyIsu.Ifoxid oder Isopropanol durchfuhren. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise zwischen 6,5 und 8,0. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,3 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 3,0 durchfuhren. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin, Diethylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B.

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Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten.

Verwendet man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V und setzt diese Substanzen mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII um, so muß man meistens in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.

Die Menge der verwendeten Basen, ist z. B. durch die gewUnselite Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. V/o eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III vorzugsweise 2 Moläquivalente Base₉ im Falle der Verwendung dar Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt.

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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 und etwa +50⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und +2O⁰C. Wie bei den meisten chemiechen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß »u verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II oder III mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln VI oder VII in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II oder III läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln VI oder VII mit einem Überschuß

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von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise der allgemeinen Formeln II oder III besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln VI oder VII.kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindüngen der allgemeinen Formeln VI oder VII sich in Wasser rasch in neutrale Amide, Harnstoffe oder Thioharnstoffe umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.

Verwendet man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel III, so erfolgt die hydrolytische Abspaltung des Fragmentes

in Form der ursprünglich zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendeten Oarbony!verbindung

J-,

bereits unmittelbar nach der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII, wenn Wasser im Reaktionsmedium zugegen ist bzw. im Zuge der wässrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze, wenn im Reaktionsmedium kein Wasser zugegen ist.

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Verwendet man als Ausgangematerial Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V, βο erfolgt die hydrolytische Abspaltung der Silylreste

im Zuge der wässrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

D- <?C-(3-Acetyl-3-methyl-ureido)-p-hydroxybenzy !penicillin:

(D) CHjCON-CONH-CH-CONH·

CH,

COOH

D-oC (3-i¹onnyl-3-methyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin:

(D) H-CO-N-CONH-CH-CONH

N CH

OH

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D- oC -(3-Methylaminocarbonyl-3-meth.yl-ureido)-p-hydroxybenzy!-penicillin:

(D) CH₅NH-CON-CONH-CH-CONh.

CH,

COOH

OH

D-i?C-(3-Dimethylamino-carbonyl-3-niethyl-ureido)-p-hydroxy" benzylpenicillin;

Λ ⁽⁾

J₂N-CO-N-CONH-CH-CONh 1

.CH,

CH,

COOH

3-(Piperidin-1-y1-carbony1)-3-methyl-ureido_7-p-foydroxy · benzylpenicillin:

-CON-CONH-CH-CONH-

CH,

■OH.

COOH

OH

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-

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D- °L-(3-Allyloxy carbony1-3-methy1-ureido)-p-hydroxy-benzy1-penicillin:

(D)
•O-CO-N-CONH-CH-COHN-

CH

0'

CH,

COOH

D-<26-^~3-(ß-Nitropropionyl)-3-methyl-ureido_7-p-hyäroxy-benzylpenicillin:

(D)
O₂N-CH₂-CH₂-COn-CONH-CH-CONH-

CH_x

N.

CH,

COOH

D-c^^"3-(m-Nitro-p-methoxy-benzoyl)-3-methyl-ureido_7-phydroxy-benzylpenicillin:

(D)
CON-CONH-CH-CONH-

CH,

CH, CH,

COOH

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?-Oxo-py rrolidln-1 -y 1 )-carbony lamino__7"P-ny droxy-l)enzy 1-penicillin:

(D) N-CO-NH-CH-CONH-

Cr

OOOH

OH

D- o6-/~(2-0xo-imidazolidin-1 -yl)carbony lamino__7-p-hydroxybenzylpenicillin:

LJ

(D) -CONH-CH-CONH-

.N

CH,

COOH

OH

J)-oC-£~ (2-Oxo-3-methy 1-imidazolid in-1 -y 1) -car bony lamlno_7-p-hydroxy-benzylpenicillin:

CH₃-

(D) -CONH-CH-CONH-

COOH

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D-GC-/~(Imidazolidin-2-thion-1-yl)-carbonylamino_7-p-hydroxybenzy!penicillin:

(D) -CONH-CH-CONH

COOH

D- et -(3-Dimethylaminocarbony1-3-n-propy1-ureido)-p-hydroxy · benzylpenicillin:

CH,
CH,

N-CO-N-CONH OHo νΉ

(D)
3H-C0NH-

p V/Xl^r

.N.

COOH

D-<ak-(3-Acetyl-3-methyl-ureido)-oC'-(1,4-metnylpenicillin:

(D) CH^CON-CONH-CH-CONH-

CH,

.N.

CH,

COOH

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D- οι- (3-FOrIDy 1-3-methyl-ureido)- oC- (1,4-cyclohexadien-i-yl)-methy!penicillin:

(D)
HCO-N-CONH-CH-CONH.

CH,

COOH

D-o6_(3-Methylaminocarbony1-3-methyl-ureidoJ-hexadien-1-yl)-methy!penicillin:

-(I,4-cyclo-

(D) CH₅M-GON-CONH-CH-CONh.

CH, 1 J N.

CH, CH,

COOH

D-i>t-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methyl-ureido)-Ä-_(i ,4-cycloh.exadien-1 -yl)-methylpenicillin:

(D)

₅ J₂N-CO-N-CO-NH-CH-OH-

CONH-

CH, CH

3

COOH

D- oC-/""3-( Piperidin-1 -y 1-carbony 1 )-3-methy l-ureido__7-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

(D)

( N-CO-N-CONH-CH-CONH-

CH, CH,

COOH

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D- °t-(3-Allyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-<3t-(1,4-cy clohexadien-1-y1)-methy!penicillin:

(D)
O-CON-CONH-CH-CONH

CH

OOH

D-<3L-/~3-(ß-Nitropropionyl)-3-niethyl-ureido_7- -O ,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin:

(D) O₂N-CH₂-CH₂-COn-CO-NH-CH-CONH

CH₃

COOH

D-Ä-/~3-(m-Nitro-p-methoxy-benzoyl)-3-metnyl-ureido_7-^-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

(D) CON-CONH-QH-CONH-

CH₅

COOH

D- et -£~ (2-Oxo-py rr olid in-1 -y 1) -car bony lamino__7-hexadien-1-y1)-methy!penicillin:

(D)
N-CONH-CH-CONH

,4-cyclo-

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D-oC-jT (2-Oxo-imidazolid in-1 -y 1 )-carbony lamino__7- <*-- (1»4-cy clohexadien-1-yl)-methy !penicillin:

w.

(D) -CONH-CH-CONH

COOH

D-öC-/_i~(imidazolidin-2-thion-1-yl)-carbonylamino_7-<^?i'-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

(D) -CONH-CH-CONH.

CH,

COOH

D_u6_^~(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino__7 (1,4-cy clohexadien-1-yl)-methy !penicillin:

CH,-

(D) N-CONH-CH-CONH

.CH,

COOH

D- <?U-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-propyl-ureido)-öC-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

(CHj)₂N-CON-

(D)
3H-C0NH-

o CHn

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COOH

CH, CH,

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oL-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl-carbonylamino)-3»4-dihydroxybenzy!penicillin:

-CONH-CH

CONH

)H

COOH

CH,

Die neuen Wirkstoffe weisen starke antibakterielle Wirkungen auf. Sie können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung und Vorbeugung aller Krankheiten verwendet werden, die durch Bakterien verursacht werden, die durch die neuen Penicilline bei entsprechender Dosierung gehemmt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die Üblichen Formulierungen Übergeführt und in üblicher Weise angewendet werden. So können sie alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach Üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geechmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

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Ferner können die neuen Wirkstoffe durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Fall der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Gluco&e enthalten kann, um die Lösune isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise die neuen Wirkstoffe in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25.000 bis 1 Mill. E /kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder.auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die neuen Wirkstoffe als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.

In der Veterinärmedizin können die neuen Penicilline mit dem Futter, über Zubereitungen oder über das Trinkwasser verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Penicilline sind antibakteriell wirksam. Das wird durch den folgenden Versuch, der mit dem Penicillin des Beispiels 1 durchgeführt wurde, gezeigt:

Das Penicillin des Beispiels 1 wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von o,1 # Glucose auf einen Gehalt von 1oo /Ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ lo^⁵ bis 2 χ 1o⁵ Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 1oo /Ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei:

*) 1 Mol Penicillin entspricht bekanntlich 5,9514.1ο⁸ Β. Le A 14 739 - 25 -

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E. coil H; E. coil c165; Proteue vulgarie 1o17; Klebeiella E 1o; Klebsiella 63; Salmonella ep.; Shigella ep.; Enterο-bacter sp.; Serratia ep.; Proteus, indolnegativ, ep.;

Proteue, indolpoBitiv, ep.; Pasteurella pseudotuberculoeie; Bruceila sp.; Haemophilue influenzae; Bordetella brochiseptica; Bacteroides ep.; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis ep.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae graviθ; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia sp.; Peeudomonas aeruginosa sp.; Aeromonas hydrophila ep..

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Penicilline gegen ein breites Spektrum von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Sie weißen Mäuse vom Stamm CF₁ wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Le A U 739 - 26 -

409823/1081

NJ I

Tabelle Tierversuche mit der weißen Maus

Keim	Dosis in Einheiten des Penicillins von Beispiel 1 pro kg subcutan	1.	nach 2.	Überlebende Tier« Behandlung 3. 5. Tag	7o	9 nach Infektion Infektionskontrolle 1. 2. Tag	15
E. coli C 165	1 χ 200.000	7o	7o	7o		15	15.
Klebsiella 63	2 χ 150.000	loo	7o	2o	80	15	4o
Staphyloccus aureus	1 χ I0.000	loo	80	80	3o	5o	1o
Pseudomonas aeruginosa W	4 x 150.000	5o	3o	3o	3o	15	¹⁰ . .5
Pseudomonas aeruginosa F 41	4 x 150.000	80	3o	3o	15

Therapie: 1malig: 3o Minuten nach Infektion

2malig: 3o und 9o Minuten nach Infektion

4malig: 3o Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach Infektion

Beispiel 1

(R) -CONH-CH-CONH

COOH

2,ο Gewichtsteile D-it-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin-trihydrat wurden In 25 Vol.-Teilen 8o 56-igem wässrigem Tetrahydrofuran durch Zugabe von Triäthylamin bis zu einem pH-Wert von 8,5 in Lösung gebracht. Unter Rühren fügte man portionsweise o,7 Gewichtsteile 1-Chlorcarbonyl-2-oxoimidazolidin zu und hielt den pH durch Triäthylaminzugabe bei 7 bis 8. Nachdem bis zur pH-Konstante nachgerllhrt worden war, fügte man 2o Vol.-Teile Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer ab, extrahierte die wässrige Lösung einmal mit Essigffster, überschichtete mit frischem Essigester und säuerte unter Eiskühlung auf pH = 1,5 mit verdünnter Salzsäure an, wobei das Penicillin zum größten Teil als in Wasser und Essigester schwer lösliche kristalline freie Säure anfiel, die abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen wurde. Die in der Mutterlauge verbliebene Essigesterlösung trennte man von der wässrigen Phase ab, wusch mit etwas Wasser, trocknete über MgSO., versetzte mit 2,ο Vol.-Teilen einer 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther , dampfte im Vakuum bis fast zur Trockene ein, löste in etwas Methanol und goß in die 1 of ache Menge eiskalten Äther ein, der 1o i» Methanol enthielt. Man saugte ab, wusch mit methanolhaltigem Äther und dann mit reinem Äther aus und trocknete Über Pp^5 Paraffinschnitzeln im Vakuumexeiccator. Ausbeute: o,3 Gewichtsteile = 12,5 #.

Le A H 739

- 28 -

409823/1081

Die abgesaugte Penicillinsäure wurde in 1o YoI.-Teilen Dimethylacetamid gelöst, mit 4 Vol.-Teilen Natriumäthylhexanoatlösung versetzt und in eiskalten Äther (7o VoI.-Teile) eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit methanolhaltigem Äther und dann mit reinem Äther ausgewaschen und im Exsiccator über ^⁰S und Paraffinschnitzeln getrocknet.

Ausbeute: 1,9 Gewicht st ei Ie = 8o 56 D-o(,-/~(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino_7-p-hydroxy-benzylpenicillin-Natrium.

Die beiden so erhaltenen Fraktionen des Penicillinnatriumsalzes waren nach den IR-Spektren identisch.

ß-Lactamgehalt: 88 bis 9o % (der Gehalt wurde aus dem IR- und NMR-Spektrum entnommen).

IR-Banden bei 328o, 1765, 1722, I660, I6o5, 1538, 133o und 1284 cm"¹ (in Nujol).

NMR-Signale bei T = 2,7 (2H), 3,2 (2H), 4,5 (2H), 4,55 (1H),

5,8 (1H), 5,9 - 6,35 (2H), 6,4 - 6,8 (2H), 8,4 (3H) und 8,5 ppm (3H).

1-Chlorcarbony1-2-oxo-imidazolidin:

-COCl

Zur heftig gerührten Lösung von 3,5 Gewichtsteilen Imidazolidone) (hergestellt nach Piseher und Koch, Ann. 232, S. (1886) ) in 5o Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran tropft man 4 Gewichtsteile Phosgen in to Vol.-Teilen absolutem

Le A 14 739 - 29 -

409823/1081

Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 Minuten zu. Anschließend wurde bei 1o°C 3 Stunden gerührt und danach durch das Reaktionsgemisch ein Strom von trockener Luft geleitet, um die entstandene Salzsäure und Reste Phosgen auszublasen. Nun wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand über konzentrierter Schwefelsäure und bei etwa 12 Torr getrocknet. Auebeute: 93 $>. Fp. = 15o°C nach Umkristallisation aus Aceton-Pentan.

ber. : C 32,3 H 3,4 N 18,8 Cl 23,9 gef.: C 32,3 H (4,5) N 18,7 Cl 23,9

NMR-Slgnale bei T = 5,7 bis 6,1 (2H) und 6,3 bis 6,7 (2H), (Aceton-dg als Lösungsmittel) symmetrisches A₂B₂-System.

IR-Banden bei 323o, 179o, 17oo, 127o und 115o cm Beispiel 2

!H-CO-NE

-1

CH,

COONa

2,0 Gewichtsteile D-öt-Amino- <X~(1,4-cyclohexadien-i-yl)-methyl-penicillin (Epicillin) wurden in 45 Vol.-Teilen 8o£igem wässrigem Tetrahydrofuran suspendiert. Sann wurden

Le A 14 739

- 3o -

409823/1081

unter Rühren 1,4 Gewichtsteile Imi daz olid in-2- on-1- car "bony lchlorid eingetragen und dabei der pH mittels Triäthylamin auf 7,5 - 8,o gehalten. Anschließend rührte man so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,5 - 8,0 kein Triäthylamin mehr zugegeben werden mußte. Nach Verdünnen mit. ca. 8o Vol.-Teilen Wasser wurde das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende wässrige Lösung mit Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren mittels 2n Salzsäure bis pH 1,5 angesäuert. Dabei fiel die Hauptmenge des gebildeten Penicillins als kristalliner Niederschlag aus.

Ausbeute: 1,2 Gewichtsteile = 43 96 der Theorie D-(X-(Imidazolidln-2-on-i-yl-carbonyl-amino)-öt-(1,4-cyclohexadien-i-yl)-methylpenicillin-Natrium. ■>

ß-Lactamgehalt: 80 96

ber.: C 49,5 H 5,ο N 14,4 S 6,6 gef.: C 49,9 H 5,9 N 14,2 S 6,6

IR-Banden im Carbonylbereich bei: 1785, 173o, I680 und 1635 cm"¹ (Nujol).

Zur Überführung des Penicillins in das Natriumsalz wurde es in Methanol oder DimethyIacetamid möglichst konzentriert gelöst, die berechnete Menge einer ätherischen, wenige Prozente Methanol enthaltenden Natrium-2-äthylhexanoat-Losung zugegeben und dann die Mischung in die ca. 6fache Menge Äther eingerührt. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt, mit methanolhaltigem Äther und dann mit Äther gewaschen und getrocknet.

Le A 14 739 - 31 -

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NMR-Slgnale bei T: 4,1 (1H), 4,2 - 4,5 (4H), 5,ο (1Η),

5,7 (1H), 5,9 - 6,7 (4H), 7,3 (4H) und 8,2 - 8,6 ppm (6H).

Le A 14 739 - 32 -

409823/1081

Claims

Patentansprüche

A eine Gruppe X-CO-N- oder

X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu to Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Nitro-, Amino-, Mononiedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylaminogruppe oder 1-Pyridiniumgruppe substituiert ist, Alkenyl mit bis zu to Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 1o Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Aryl-niedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy,

R, '

.(0H₂,

χι

ie A 14 739

(OB

^Röf-

409823/1001

ο-

oder

η eine ganze Zahl von Null bis einschließlich Zwei und

R₁, R₂ und R₅ jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Amino, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl,

Y Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl,

(—.Ζ— eine divalente Gruppe

0 oder 1

2 oder

Le A H 739

409623/1081

Gr Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Pfeil in der divalenten Gruppe £ Z— zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von <—-Z— mit dem N- und dem C-Atom der Gruppe E

N-

nicht beliebig, Bondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll,

E Sauerstoff oder Schwefel,

B HO-/7

oder

bedeutet, und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

2.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe B

ist.

Le A H 739 - 35 -

409823/1081

3.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe B

ist.

4·) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe A

ist.

5.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C in der D=R-Konfiguration vorliegt.

6.) D-öt-/~(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-phydroxy-benzylpenicillin:

(R) -CONH-CH-CONH-

CH, CH,

COOH

iH

7.) Ώ-oC -/""(2-0xo-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino_—7-2,5-dihydro-benzylpenicillin:

(R) r-CONH-CH-CONH-

CH, CH,

OOH

Le A 14 739

409823/1081

8.) D-cC-(3-Acetyl-3-methyl-ureiäo)-p-hydroxy-benzylpenicillin:

(D) OH₅CON-CONh-QH-CONH.-

CH,

JI.

CH, CH,

COOH

9.) D-<X>-(3-Foriny 1-3-methyl-ure id o)-p-aydr oxy benzylpenicillin:

"(D) H-CO-N-CONH-CH-CONH-

CH₃

XX"¹

— ^Ά-~Υ ^XCH,

ο'" 1 ³

COOH

OH

1 ο.) D- ^-(3-Methylaminocarbony1-3-methyl-ureidο)-phydroxy-benzylpenicillin:

(D) CH*NH-CON-CONH-CH-CONH·

CH,

CH, CH,

COOH

OH

Le A H 739

- 37 -

409823/1081

11.) Di-(X-- (i-Dimethylamino-carbonyl-J-methy l-ureid ο )-phydroxy-benzy!penicillin:

(D) (CH₃ J₂N-CO-N-CONh-CH-CONH.

CH,

.N,

CH, CH,

COOH

12.) D-<τ(-/~3-(Piperidin- 1-yl-carbonyl)-3-methyl-ureido__7-p hydroxy-benzylpenicillin:

(D) -COp-CONH-CH-CONH

CH,

COOH

13.) D-oC-(3-Allyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-ß-hydroxy· benzylpenicillin:

(D) ^0-CO-N-CONH-CH-CONH-

-N-C CH,

CH, CH,

COOH

Le A 14 739

- 38 -

409823/1081

14. ) D-o£-/~3-(ß-Nitropropionyl)-3-methyl-ureido_7--phydroxy-benzylpenicillin:

(D) O₂N-CH₂-CH₂-GON-CONh-CH-CONH-

CH*

CH, CH,

COOH

15.) D- <Jt-/f"3-(m-Nitro-p-methoxy-benzoy 1)-3-methy l-ureid£7-p-hydroxy-benzylpenicillin:

O₂N

(D) -CON-CONH-CH-CONH-

CH₃

CH CH,

COOH

OH

16.) D- öt-/~(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-carbonylamino_7-phydroxy-benzylpenicillin:

-w (D)

"li-CO-NH-CH-

CONH·

COOH

Le A H 739

-39 -

0 9823/1081

17.) D-«,-/~(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-carbonyl amino_7-p-hydroxy-benzy!penicillin:

CH₃-.

(D) -CONH-CH-CONH-

CH, OH,

COOH

18.) D-<?C-/"*(Imidazolidin-2-thion-1-yl)-carbonylamino_-_7-phydroxy-benzylpenicillin:

(D) -CONH-CH-CONH

CH,

COOH

19.) D-öC-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-propyl-ureido)-phydroxy-benzy!penicillin:

N-CO-N-CONH

' CH CH -

(D)
- CH-CONH-

Il J ο

CH, CH,

COOH

Le A 14 739

- 4o -

40982 3/1081

2ο.) D-ot-(3-Acetyl-3-methyl-ureido)-öi'-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methy !penicillin: -

(D)
CH₃CON-CONh-CH-CONH-

CH,

CH,

COOH

21.) D-(?i-(3-Forinyl-3-methyl-ureldo)-ix:-(1,4-cyclolixadien-i yl)-methylpenicillin:

(D) _s

HCO-N-CONH-CH-CONH—. f^\ /^CH3

.CH,

CH

JS:

COH

22.) I)-iC-(3-Methylaffiinocarbonyl-'3-methyl-ureido)-öd-(1,4-Gycloh63cadien>-1-yl)-methy !penicillin:

CH,

CH₅NH-CON-CONH-GH-CONE

0OH

23») D-cfc-(3-Dimethy!aminoc^^ »4-

(D) Ö

GOOH

Le A 14 739

41 -

4098 2 371 oar

D-<XU^~3-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-ureido_7~ ^Α -(1^-cyclohexadien-i-ylj-methylpenicillin:

Sf-CONH-CH-CONH-

-CO-N-CH

9<

COOH

CH, CH,

25.) D-^(3-Allyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-<?C-(1,4-cyclohexadien-1-y1)-methylpenicillin:

(D) O-COB-CONH-CH-COKH-

CH₅

CH, CH,

COOH

26.) D-oC-/'"3-(ß-Nitropropionyl)-3-methyl-ureido_-7-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

(D)

O₂N-CH₂-CH₂-CON-CO-Nh-CH-CONH.

CH, CH,

COOH

27.) D-u6-/""3-(m-Nitro-p-methoxy-benzoyl)-3-aethy 1-oL -(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

O₂N

^(D)

\V-CON-CONH-QH-CONH CH₅

.N.

CH,

ch!

COOH

Le A 14 739

409823/1081

28.) D-<£-/"( 2-Oxo-py rrolid in-1-yl)-carbony lamino__7-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

CH,

OOH

29.) D-oC-/~(Imidazolidin-2-thion-1-yl)-carbonylamino_7-⁰^- (1»4-cyclohexadien-1-yl)-methy!penicillin:

0OH

D-öC-/""(2-0xo-3-methyl-imidazoliäin-1-yl)-earbonylamino-<3t-( 1,4-cy clohexadien-1-yl)-methy !penicillin:

(D) N-CONH-CH-CONH

COOH

31.) D-o£-(3-Dimethylaminocarbonyl-3~n-propyl-ureido)-oC-(1,4-cyclohexadien-i-ylj-methylpenicillin:

(D) 3H-C0NH

(CH₅ )₂N-C0N-C0NH—-CH₂CH₂CH₃

CH,

COOH

Le A 14 739

- 43 -

409823/1081

32.) ot-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl-carbonylamino)-3,4-di hydroxy-benzylpenlcillin:

rS

-CONH-CH-CONH

)H

00H

CH,

33.) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I

a-co-nh-8h-conh-

COOH

CH, CH,

(D

oder

worin

A eine Gruppe X-CO-N-

X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu Io Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Nitro-, Amino-, Mononiedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylaminogruppe oder 1-Iyrldiniumgruppe substituiert ist, Alkenyl mit bis zu 1o Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 1o Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Aryl-niedrigalky!amine, Alkoxy

Le A 14 739

- 44 -

409823/1081

mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy,

-(CH₂ )_n- , R₁-U- -ff— (CH₂)

₂)_n

R₂

O
R

oder

η eine ganze Zahl von NuIl bis einschließlich Zwei und

R₁, R₂ und R^ jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Amino, Biniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Hiedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Medrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl,

Y Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Bropenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono«-, Di« und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl,

_Α eine divalente Gruppe

lie A 14 739

40S82 3/1081

2, 3 oder 4

/«Λ

O oder 1

/Gl

0 oder 1

2 oder 3

G Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Pfeil in der divalenten Gruppe f— Z— zum Ausdruck bringen soll, daß die Verknüpfung der beiden freien Valenzen von ^-Z — mit dem N- und dem C-Atom der Gruppe E

N-

nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll,

E Sauerstoff oder Schwefel

B HO-// \V-,

. HO-//

OH

HO

oder

Le A H 739

409823/1081

bedeutet und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Distereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen
pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

/~a_7 Verbindungen der allgemeinen Formel II

B-CH-CO-NH-CH-Cir" ^S\ /CH,

NH J I ^⁰C ^(II) // ¹^OT ^CH5

COOH

worin B und C die oben angegebene Bedeutung
haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII

X-CO-N-CO-W ^₀ _H__0(W

Y
(VI) (VII)

worin X, Y, Z und Έ die oben angegebene Bedeutung haben, und W Halogen, Azid, eine Gruppe

Cl

-O-V/ Vy-NOo , _Λ —« ,

,-Cl

Le A 14 739 - 47 -

409823/1081

/CH₃
-0-N=C , -0-Ν 1 -0-ΒΓ Y ^I oder

-S-Niedrigalkyl bedeutet,
0

in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +50⁰C umsetzt, oder f

/~b_7 Verbindungen der allgemeinen Formel III, die Eondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbony!verbindungen sind,

(III)

0OH

worin B, G und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +50⁰C umsetzt, oder

£O_J Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V B-Sh-CO-NH-CH CH^ ^S\ /CH,

NH₂ w "--CH

co-o-si—:

Le A 14 739 - 48 -

409823/1081

B-CH-CO-NH-CH-

O'

-N-

CH

■/

00-0-Si-R

,/^CH3

(V)

in denen B die oben angegebene Bedeutung hat oder

H-Z^ Si-O-^" \

, R Si- 0-

oder

bedeutet, C die oben angegebene Bedeutung hat und

Rc und

Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen

bedeutet, in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, oder wasserhaltigen oder hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +50⁰C umsetzt, und die dabei erhaltenen Penicilline in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Penicillin gemäß Anspruch 1 bis 32,

Le A 14 739

- 49 -

409823/1081

BAD

so

35.) Verfahren zur Herateilung von ant!bakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicilline gemäß Anspruch 1 bis 32 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

rrani

dadurch gekerniZeichn^ggeiteirman Penicilline gemäß Anspruch 1 Jii«^!ji Menschen oder Tieren appliziert, die

Le A H 739

- 5o -

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