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DE2117573B2 - Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsaeureestern, sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsaeureestern, sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE2117573B2
DE2117573B2 DE19712117573 DE2117573A DE2117573B2 DE 2117573 B2 DE2117573 B2 DE 2117573B2 DE 19712117573 DE19712117573 DE 19712117573 DE 2117573 A DE2117573 A DE 2117573A DE 2117573 B2 DE2117573 B2 DE 2117573B2
Authority
DE
Germany
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ester
acid
dihydropyridine
ethanol
ethyl
Prior art date
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Application number
DE19712117573
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English (en)
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DE2117573C3 (de
DE2117573A1 (de
Inventor
Horst Dr.; Bossert Friedrich Dr.; 5600 Wuppertal Meyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to BG020166A priority patent/BG20105A3/xx
Priority to FI94872A priority patent/FI55188C/fi
Priority to NL7204695A priority patent/NL170535C/xx
Priority to LU65130D priority patent/LU65130A1/xx
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Priority to PL15462572A priority patent/PL83824B1/pl
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    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

R1 II R3
in der
R einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Methylmercapto substituiert ist oder einen Naphthyl-, Chinolyl-, Thenyl-, Furyl- oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrcst oder einen Di methoxy pyrimidyl rest,
R1 und R1 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
R-' und W die immer voneinander verschieden sein müssen jeweils einen geradkeui^en, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel 11
RCHO
(in
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem ,^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen ίο Formel 111
R1COCH2COOR2
(ΙΠ)
in welcher
R1 und R-'die oben angegebene Bedeutung besitzen und einem Enaminocarbonsiiureester der allgemeinen Formel IV
2. Verwendung von l,4-Dihydropyridin-3,5-diearbonsäureester der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.
Gegenstand der Erfindung ist ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l^-DihydropyridinO.S-dicarbonsüiireestern Mnvie ihre Verwendung als Arzneimittel, inbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel
RCHO
mit /i-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
R1COCH2COOR2
und Ammoniak zu den symmetrischen ! ,4-Dihytlrops ii dinderivaten der allgemeinen Formel (II*) führt:
RCHO t- 2R1COCH1COOR2 + NH,
-3 H,O
II
R2OOC
R
λ-COOR2
■Ν'
R1 H R1
(Literatur: K i r c h η e r, Ber. 25, 2786 [1892])
Dieselben 1,4-Dihydropyridinderivate erhält man literaturbekannterweise bei der Reaktion von Aldehyden mit jS-Ketocarbonsäureestern und Enaminocaihonsäureestern der allgemeinen Formel
R' C CHCOOR- :
NH2
RCHO -f- R1COCH1COOR2+R1 - C CHCOOR2
NH,
-2 H,O
R-1- C- C1HCOOR4
NlK
(IV)
in welcher
R'und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 2000C umsetzt.
R2OOC
t
N \
COOR2
{\V
R1
(Literatur: Fo χ , Lewis, W e η η e r. |. Org. Chem. Ib, 1259,[195I]).
Es ist ferner bekannt, daß auch die Umsetzung von Mdehyden mit Enaminocarbonsäureestern zu Dihydro-,vridinderivatcn der allgemeinen Formel (II*) führe.
RCHO + 2 R' C CHCOOR-
NlI1
-H2O. -NH.,
H R
R2OOC-],j Y-COOR2 R1 H R1
(Literatur: Cook, Heilbron. Steger, |. Chem. Soc.[London], 1943,413).
Eine weitere literaturbekannte Variante zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II*) besteht schließlich darin, daß man Yliden-^-ketoearbonsäurf ester der allgemeinen Formel Yliden-fi-ketocarbonsäureestern der allgemeinen Kor mel
RCH C
COR1
COOR2
mit Enaminocarbonsiiureestem der allgemeinen Formel
R' —C=CH-COOR4
NH2
Verbindungen der allgemeinen Formel I liefert: COR1
RCH = C \ O R-'-
VOOR2
— H,
-C=CHCOOR4
NH,
RCH = C
COR1
COOR2 H R
—H VCOOR4
mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Struktur
R1—C=CHCOOR2 R1 H RJ
NH,
Der Nachteil dieses zweistufigen Verfahrens besteht
jedoch darin, daß die in der ersten Stufe durch Kondensation eines jS-Ketocarbonsäureesters mit
ίο einem Aldehyd erhältlichen Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt:
COR1
RCH =
RCH = = C
COOR2
4- R1—C=CHCOOR2
NH, COR1
COOR2
H2O
H R
R2OOC-TjV-COOR2 sehr schwierig und oft nur mit geringen Ausbeuten in ■-,o reiner Form zu isolieren sind.
Es wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen l^-Dihydropyridine^.S-dicarbonsäurcester der allgemeinen Formel I
(II*)
-COOR4
R1
Il R1 R1 H R1
(Literatur: K η ο e ν e η a g e I, Bcr. Jl, 743[1898]).
Bisher sind in der Literatur jedoch keine unsymmetrischen M-Dihydropyridin-J.S-carbonsäureester beschrieben.
Bei Zugrundelegung der aufgeführten bekannten Vprfnhren ist zu vermuten, daß die Umsetzung von in der
R
einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluor-
Jj
methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Methylmercapto substituiert ist oder einen Naphthyl-, Chinolyl-, Thenyl-, Furyl- oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 "> Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrest oder einen Dimethoxypyrimidylrest,
R1 und K' gleich oder verschieden sein können und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
R- und R4 die immer voneinander verschieden sein müssen, jeweils einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die gesättigte. r> aliphatische Kohlenwasse-stoffkette durch ein Sauerstoffatom unierbrochen sein kann.
bedeuten, in einem Reaktionsschritt und mit ausgezeichneten Ausbeuten erhält, wenn man einen Aldehyd der allgemeinen Formel Il
RCHO (II)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung besitzt, 2 >
mit einem ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il
R1COCH2COOR2
(III)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und einen Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
R' —C=CHCOOR4 NH1
(IV)
in welcher
RJund R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 2000C umsetzt.
Die unsymmetrischen l/t-Dihydropyridin^.S-carbonsäureestcr der allgemeinen Formel I weisen starke coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die unsymmetrischen 1 ^-Dihydropyridin-J.S-dicarbonsäureester in so hoher Reinheit und so guten Ausbeuten entstehen, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ein hoher Anteil an unerwünschten symmetrischen I ^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern entstehen, eine Aussicht, die auch durch die Literatur gestützt wird (vgl. Weissberger. »Chemistry of Heterocyclic Compounds«. Pyridine and Derivates, Part I, p. 502, Intersciencc Publishers, N. Y. 1960).
Somit stellt das erfindungsgemäße Verfahren die Überwindung eines technischen Vorurteils dar.
Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den ausgezeichneten Ausbeuten und der hohen Reinheit des gewünschten Produktes darin, daß es als einstufiger Prozeß mit geringem technischen Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Verwendet man 3-Nitro-benzaldehyd, Acetessigsäure-iso-propylestcr und Amino-crotonsäure-methylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschcma wiedergegeben werden:
NO-,
CH,
+ C=O
CH3 + C-NH2
CH1
CH,
CH
CHO
COO-CH
COO - CH3
CH3
NO1
HCOOC
H3C
COOCH3
H3C H CH3
4> Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde:
Benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd.
2-lsopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldchyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldchyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäuremethylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nilrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, (\,j3- oderj'-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-a!dehyd, 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 1 - oder 2-Naphthaldehyd, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-aldehyd, Furan-2-aidehyd und Thiuphen-2-a!dchyd.
/J-Ketocarbonsäureester:
Formylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester,
Aceicssigsäurcmethylesier.
Acetessigsäureälhylester.
Ace tessigsä'urep ropy I ester,
Acctessigsä'ureisopropylcster.
Acctessigsäurcbutylcster.
Acctcssigsäurc-6-buty tester.
Acetessigsäure^ \- oder /J-)-
methoxyüthylesler,
Acetessigsäure-^- oder /J-)-äthoxyäihylcsier.
Acetessigsäure-^- oder /J-)-
propoxyäthylester,
Acetessigsäu really lest er,
Acetessigsäureporpargy !ester,
Aeelessigsäurecyclohcxylester,
Propionylcssigsäureäthylestcr,
Butyrylessigsäureäthylester,
Isobutyrylessigsäureäthylestcr.
^aminocarbonsäureester:
/J-Aminocrotonsäuremethylester,
/J-Aminocrotonsäureäthylester.
/J-Aminocrotonsäurepropylestcr,
/J-Aminocroionsäureisopropyiestcr.
/J-Aminocrotonsäurebutylester,
/J-Aminocrotonsäure-(ix- oder /J-)-
methoxyäthylester,
/J-Aminocrotonsäurcallylester,
/J-Aminocrotonsäurepropargylester.
/J-Aminocrotonsäurecyclohexylcster,
/i-Äthyl-ß-aminoacrylsäureäthylester,
/J-Aminozimtsäureäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hier/u gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol. Äther, wie Dioxan, Diäthyläther, Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimcthylsiilioxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 30 und 200 C, vorzugsweise bei Temperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
Die Verfahrensproduktc sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und ein vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperimeiil folgende lauplwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbinclungen bewirken bei parenteralcr. oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhallendc Erweiterung der C'oronargcfäl.ie. Diese Wirkung auf die t'oronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nilrüähnlicheu her/entlasten den Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den llerzstoffwechsel im Sinne einer Energie ersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Rei/bildungs- und Erregungs leitungssystems innerhalb des Herzens wird herab gesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resullicit.
i. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen siark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gcfäßgebiclcn (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
ί 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normolonen und hypertonen Tieren und können somit als aniihypertensivc Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmoly-Hi tische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur
des Magens, Darmtraktcs, des Urogenitaltraktcs und des Respirationssystems deutlich werden.
Beispiel 1
Nach Sstündigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremcthylester und 6,5 g Acetessigsäureälhylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-2ii Jl.S-diearbonsaure-S-methylester-S-äthylestcr vom
Fp. 153"C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74% d.Th.
Beispiel 2
>'i Nach bstündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylcster und 6,5 g /J-Aminoerotonsäureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylestcr-S-athyl-
ester vom Fp. 158' C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 75% d.Th.
Beispiel 3
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd. 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremcthylester und 7,0 g Acetessigsäurepropargylester in 40 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurc-3-mcthylester-5-propargylestcr vom Fp. 112 —3°C (Petroläthcr/Essigester) erhalten. Ausbeule 68% d. Th.
Beispiel 4
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 7.8 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g /J-Aminocrotonsäurcäthylester, 9,4 g Acctcssigsaure-ZJ-propoxyalhylestcr in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimcthyl-4-(3'-nitrophcnyl)-1.4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure^-älhylester-S-fJ-propoxyiUhylcstcr vom Fp. 75' C (Petroläther/F.ssigestei1) erhalten. Ausbeute 5I1Vn d.Th.
Beispiel 5
Durch lOstündiges F.rhil/en einer Lösung von 6,0g 2-Methylben/aklehvd. 6,5 g /J-Aminocmtonsiuiieathvl ester und 7,1 g Acetessigsäureallylesier in 40 ml Äthanol wiirile der 2.6-Di methy 1-4-(2'-methyl phenyl)- 1,4-dilndiopvndin-3,r> -dicarbonsäure 3-iithylesler-5-iill\lester vom Fp. 105 C (Lssigester/I'eiroliitlu'i) erhalten. Aus beule 52% d. Th.
Ii e i s ρ i e I (i
Nach Xstündigein Kuchen von H.7 μ 2 I rillum1 nie
thylbenzaldchyd. 5,8 g Acciessigsäureiuelhylesicr um1 6,5 g /l-Amino-crolnnsäureathylcster in 50 ml Äihano WU nie iler 2.6- Dimethyl -4(2'-InIIiUInUeIhVIpIIeInI) 1,4-diliydriipyridin· 5.5-dicarbonsaure i inc thy lest er -1V
üthylester vom Fp. II7-8°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 65% d. Th.
B e i s ρ i c I 7
Durch Sstündiges Erhitzen von 8,7 g 2-Trifluormethylben/.aldehyd, 6.5 g Acetessigsäureäthylester und 7.2 g /i-Aminocrotonsäurcisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-tnfluoniiethylphenylJ-M-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure^-äthylester-5-isopropyle.stcr vom Fp. 106 —70C (Petrolaiher/Essigester) erhalten. Ausbeute 59% d. Th.
Beispiel 8
Durch 6stündiges Kochen von 8,7 g 2-Trifluormethylben/aklehyd, 6.5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1g Acetcssigsäureallylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimcthyl-4-(2'-trifluormethylpheny I)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ü thy lcster-5-allylester vom Fp. 128°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 57% d. Th.
Beispiel 9
Nach lOstündigem Erhitzen von 7,0 g 2-Chlorben/.aldehyd, 5.8 g jS-Aminocrotonsäuremethylcsier, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 40 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,4-clihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-athylester vom Fp. I 22-23°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 69% d. Th.
Beispiel 10
Nach lOstündigem Kochen von 7.6g 4-Methylmereaptoben/aldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g /i-AminoLTOtonsäiireüthylcster in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4'-methyli'iercaptoph-jnyl)-
l.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-meihylester vom Fp. 163' C (Äthanol) erhalten. Ausbeule 67(Vd d. Th.
Beispiel 11
Durch 6siündiges Kochen von 5,3 g Pyridin-2-aldehycl, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7,1 g /i-AininocrotonsäureisopiOpylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimet hy Ι-4-λ-pyridyl-1,4-dihydropy ridin-3,5-dicarbonsäui'e-3-methylester-5-isopropylestcr vom l-"p. 188"C (Äthanol) erhallen. Ausbeute 70% d. Th.
Beispiel 12
Nach 12stündigem Kochen von 5,3 g Pyridin-3-aldehyd. 5.8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g /J-Aminocroionsäureäihylester in 40 ml (Äthanol) wurde tier
2,b-Dimethyl-4-f/-pyridyl-l,4-dihydmpyridin-3,5-dicai'bonsäure-3-mcihyk'stei'-5-äthylcster vom |'p. 191 -92 C (Äthanol) cihalien. Ausheule 72"/n el. lh.
Beispiel Ii
N,ich lOslüiuligeni l'.ihil/cn von 7,8g i-Naplilhaldc-ImI. 5,8 g ,/-AmiiioeroUinsaiiremelhvlesicr und 6,5g ■Xcciessigsaureäihylesier in 50 ml Meihanol wurd.1 der 2,h-l)imethyl-4■( Γ -naphlhyl)- 1.4-dihydropyi idini,5-d !carbonsäure-3-nie I hy lest er-5-al hy lesler vom Fp. 19b —97 C (l'eiroliilher/l'ssigester) erhallen. Ausheule ■18% (I. lh.
Beispiel I-I
Durch «Mündiges Kochen von 5.8 g I hiophcn-2-aldehyil, 5,8 g //-AiiiinocrotonsüureniethylcMcr und 7,2 g Aeetessigsäurepropylcsier in 50 ml Meihanol wurde der 2,b Dimelhyl-4-(2'-1IH1HyI)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp 121 -220C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 53% d Th.
Beispiel 15
Nach lOstündigem Kochen von 7,6 g 3-Nitrobenzal dehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 9,1 g ji-Anii nocrotonsäurecyclohexylester in 40 ml Äthanol wurdi der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin κι 3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-cyclohexylester von Fp. 135°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeuti 43%d.Th.
Beispiel 16
i"» Bach 12stündigem Erhitzen von 6,5 g 2-Cyanbenzal dchyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g /Ϊ-Ami nocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurdi der 2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin 3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester von
-'<; Fp. 152°C(Äthanol) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Beispiel 17
Durch 12stündiges Kochen von 6,5 g 2-Cyanbenzal· dehyd, 6,5 g /i-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1 ξ :■-> Acetessigsäureallylester und 40 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyle.ster-5-allylester vom Fp 148"C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 42% d. Th.
«ι Beispiel 18
Durch lOstündigcs Erhitzen von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g /f-Aminocrotonsüiireisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-melhoxyphenyl)-l,4-dihyr> drapyridin-3,5-dicarbonsäurc-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 130°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 61% d. Th.
Beispiel 19
·'" Nach lOstündigem Kochen von 7,6g 2-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7,1 g/i-Aminocrotoiisäure-isopiOpylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimeihyl-4-(2'-nitiOphenyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-methylcster-5-isopropylestei· vom
'· Ip. 174 "C'(Äthanol)erhalten. Ausbeute 52% d. Th.
B e i s ρ i e I 20
Nach Sstiindigcm Erhit/cn von 7,6 g 2-Nitroben/iildc-1IViI, 5,8 g /'i-AminociOlonsäuremelhylesiei· iiiul 7,2 g ■"> AcetessigsäurepiOpylesier in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(2'-niirophenyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-melhylester-5-propylesiei· "vom Fp. 127-2811C- (l-ssigester/Peiroläilier erhalten. Ausheule ■>4%d.Th.
Beispiel 21
liiiivh lOsiüiidiges Kochen einer Lösung von 7,6g 3-Niirobeiizaldohyd, 7,2 g Acetessigsäurepmpylesier und 7,1g /i-Aminocrotonsäiireisopropylesler in 40 ml "" Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-'(3'-niln>phcnyl)-'■4-<-lihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-propylester-5-isciprupylcsicr vom l'p. HW- K)1C (Äthanol) erhallen. Ausheule 59% d. Th.
·'■> Beispiel 22
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitmbenzaldehyd, 7,1 g /i-AminocrotonsäuiTisoni'o· pylos:or und 7,1g Acetessigüäureallylesler in 50 ml
Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropy ridin^.S-diearbonsäurc^-isopropylester-5-allylcster vom Fp. 96 —97"C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 64% d. Th.
Beispiel 23
Durch tislünüigcs Erhitzen einer Lösung von 9,3 g 3-NitiO-b-chlorbenzaldehyd, 5,8 g fJ-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Aceiessigsäureäthylcster in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimcthyl-4-(3'-nitro-b'-chlor- in phenyl)-1,4-dihydropy ridin-3,5-dica rbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 163 — 64°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65% d. Th.
Beispiel 24
Nach Sslündigem Kochen einer Lösung von 6,0 g 2-Methylbenzaldehyd, 6,4 g Acetessigsäureäthylester und 7,0 g /i-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylphenyl)-
M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-propargylester vom Fp. 129°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Beispiel 25
Durch Bstündiges Kochen einer Lösung von 6,2 g 2-Fluorbenzaldehyd, 5,8 g /3-Aniinocrotonsa'uremethylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-rhiorphenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-allylester
vom Fp. 130°C (Äthanol/Wasser) erhallen. Ausbeute 60% d.Th.
Beispiel 26
Nach lOstiindigem Erhitzen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd, 5.8 g Acetessigsüuremethylcster und 6,5 g /i-Aminocrotonsäurcäthylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimeihyl-4-(3'-eyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylcster-S-äthylester vom Fp. 1500C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.
Beispiel 27
Nach lOstiindigem Erhitzen einer Lösung von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 6,5 g /J-Aminocroionsäurciithylcstcr und 9,2 g Acetcssigsaure-Zi-propoxyathylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dime-
I') t hy l-4-(2'-methoxy phenyl)-1,4-dihydropy ridi η -3,5-dicarbonsa'ure-3-athylester-5-iJ-propoxyäthyiester vom Fp. 1300C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 43% d.Th.
Beispiel 28
Durch Sstündiges Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g Aeeicssigsäurcäthylesier und 7,1 g /i-Aminocrotonsäurepropylesicr in 50 ml Meihanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropy ridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propy I-ester vom Fp. 132 -33" C (Methanol) erhalten. Ausbeute b5%d.Th.
Beispiel 29
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd. 7,1 g Acetessigsäureallylester und 7,1 g /j-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-allylestcr-5-isopropylester vom Fp. 117°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% d. Th.
Beispiel 30
Nach Sstündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g fi-Aminocroionsäureäthylester und 8,0 g Acetessigsaure-^-methoxyathylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-!,4-dihydropy ridin-3,5-dicarbonsäure-3-älhylester-S-Zi-methoxyathylestcr vom Fp. 108°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute49% d.Th.
Beispiel 31
Durch Sstündiges Erhitzen einer Lösung von 7.8 g Chinolin-4-aldehyd, 6,5 g Acetessigsäureälhylester und 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylestcr in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4'-chinolyI)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicnrbonsäurc-3-methylester-5-äihy !ester voir Fp. 208'C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 58% d.Th.
Beispiel 32
Nach lOstiinüigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 ^ Benzaldehyd, 5,8 g ^-Aminocroionsäuremethyleste und 9,6 g Benzoylessigsäureäthylcster in 50 ml Äthano wurde der 2-Met hy 1-4,6-diphenyl-l,4-dihydropy ridin 3,5-dicarbonsäure-3-methylesier-5-äthylcster vom I'|- 1 52- 53 C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 56% d.Th.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridine.5-dicarboiisaureestern der allgemeinen Formel I
R2OOC
COOR4
(D
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