DE2154245B2

DE2154245B2 - 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number: DE2154245B2
Application number: DE2154245A
Authority: DE
Inventors: Giorgio Prof. Dr. Mailand Pifferi (Italien)
Original assignee: Isf SpA Mailand (italien)
Current assignee: Isf SpA Mailand (italien)
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-10-30
Publication date: 1978-08-17
Also published as: FR2117843A1; GB1373549A; DE2154245C3; US3769278A; DE2154245A1; JPS5034557B1; DE2166752A1; GB1373548A; BE772365A; FR2117843B1; IT1054107B

Description

in der X ein Chlor- oder Hromalom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

HN

ClI,--CH-CH,

OH

HD

in der R die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, in der Schmelze umsetzt, das dabei erhaltene l'sridazinderival der allgemeinen Formel

CII, -CM ClI, (III)

OH

in der R und X die oben angegebenen Bedeuiungen haben, mit überschüssigem Hydrazin umsetzt und das dabei erhaltene Reaklionsgemisch in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonals mit Benzaldehyd umsetzt, und daß man die neben der Doppelbasemil Hydrazin gebildeten Pyridazin-

(„H.CII NUN

Cll· (Il CH,

Oll

(IVi

in der R die oben angegebene IJcilciiluiig hai, in einer durch Destillation entfernharen Siuire so lange erhitzt, his der abgespaltene Benzaldehyd vollstündigentferni ist, und die Lösung zur Trockne eindampft.

4. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus einem oder mehreren der Pyridazindcrivaie nach Anspruch I und üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue 3-Hydra/.in<>-6-|2-h>droxy propylamine)-pyridazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie blutdrucksenkende IYaj-, parate, die diese Pyridazinderivate als Wirkstoff enthüllen.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 15¹>5 910 und der schweizerischen Patentschrift 4 71 132 sind in 6-Stellung substituierte 3-Hydrazinopyridazine bekiinnt, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben. Die besten derzeit bekannten blutdrucksenkenden Mittel sind Hydralazin, das in den USA als blutdrucksenkendes Mittel der Wahl eingesetzt wird und Dihydialazin (1,4-Hydrazinophlhalazin), das liauptsächlich in Europa als blutdrucksenkendes Mittel verwendet wird (vgl. G. Ehrharl und H. R lisch ig, »Arzneimittel«, Band 1 [1968], Seite 562).

Allen diesen bekannten blutdrucksenkenden Mitteln ist jedoch gemeinsam, daß ihre blutdrucksenkende

5(i Wirksamkeit verhältnismüßig gering ist, so daß sie in relativ hohen Dosen verabreicht werden müssen, was insbesondere dann von Nachteil ist, wenn diese Arzneimittel, wie bei der Behandlung von Bluthochdruck häutig der Fall, über einen längeren Zeil raum

η hinweg eingenommen werden müssen.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zu linden, die eine bessere blutdrucksenkende Wirkung haben als die derzeit auf dem Markt befindlichen Präparate.

bo Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erlindungsgemäß mit neuen, in 6-Stellung substituierten 3-Hydrazinopyridazinen gelöst werden kann, die bei etwa gleicher Toxizität eine wesentlich höhere blutdrucksenkende Wirkung und damit einen viel höheren

b5 therapeutischen Index (TI) als die bisher bekannten blutdrucksenkenden Mittel aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind 3-Hydrazino-6-(2-hydroxy propylamine)-pyridazinderivate der all-

gemeinen l-'ormc!

II.NUN

CII. CH CH., (I)
OH

in der R den Methyl- oder Athylrest bedeutet, sowie deren nichtloxische Salze mit Mineralsüurcn.

Die eriindungsgemäßen Pyridazinderivale haben eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung bei einer Toxizitäl. die etwa in der Größenordnung der Toxizitäl der besten, auf dem Markt befindlichen Produkte liegt. Sie weisen demzufolge einen therapeutischen Index (dcliniert als Verhältnis von letaler Dosis zu wirksamer Dosis) auf, der wesentlich höher ist als bei den beslei) Verglcichsproihiklen.

Zum Nachweis der blutdrucksenkenden Wirkung der erlindungsgcmäßen Verbindungen wurde bei an-

üslliesierten Kal/en unter Anwendung der direkten blutigen Meßmethode die Abnahme des systolischcu Arlerienhlutilruekes nach intravenöser Verabreichung einer wäßrigen Lösung der eriiiuliingsgemäßcn Verbindungen gemessen. Außerdem wurde nach der unblutigen Meßmelhoile nach l-'riebel und Vr eil en in »Arch. Exp. Palhol. Pharmakol«. 232. 4I⁽) (05Ml bei Ratten, bei denen nach tier Methode von (ί ι· ο Ι I-mann (»Proe. Sue. Explt. Bin). Med.«. 57. 102 [1944]) künstlich ein Bluthochdruck hervorgerufen worden war, die blutdrucksenkende Wirkung der erliiulungsgeinäUen Verbindungen hestimint. i)abei wurde die Abnahme des Arterienbluldruckes nach peroraler Verabreichung einer wäßrigen Lösung der erlindungsgemäßen Verbindungen Ivw. des Vagleichsproduktes llydrala/in gemessen. Ils wurde die Minimaldosis für eine crl'iiulimgsgeniäße Verbindung der allgemeinen Forme¹ (i) und die I.D.,,, i. p. hei Mausen nach dem Irwin-Test (»(!orden Res. Conl. Med. Chem.«, New London, N. I L, 3/7 X, 1.13 ["I959|| bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I im Vergleich /u den für lhdralazin ermittelten Weiten angegeben.

Tabelle I	LDj₀ i. p.	Wirksame	Halbzeit der	Wirksame
Untersuchte	bei Mäusen	Dosis	Wirkung,	Dosis,
Verbindung		mg/kg, i. v..	Min.	mg kg, ρ. ο
		bei anästhe		bei Ratten
		sierter Kalze
	> K)OO	0.1	140	1
I (LR=CH.,)	K)O	0,5	K)O	I
Hydralazin

Außerdem wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der weiter unten folgenden Tabelle II zusammengestellt sind.

Als Vcrgleichssubstanz wurden die aus der deutschen Offenlcgungsschrift 15 95910 bekannte Verbindung 3-Hydrazino-6-[N,N-(2-hydroxyälhyl)-amind]-pyridazin und das bekannte blutdrucksenkende Mittel Hydralazin verwendet.

Als Versuchstiere wurden Wistar-Rattcn mit einem Gewicht von jeweils 120 bis 140 g verwendet, bei denen nach der obenerwähnten Methode von G ro 11-m a η η eine künstliche rcnale Hypertension hervorgerufen worden war.

Die untersuchten Verbindungen wurden peroral in zunehmenden Dosen an Gruppen zu je 4 Tieren verabreicht. Hs wurden solche Dosen verwendet, welche die Berechnung der Dosis erlaubten, die eine Abnahme des Blutdruckes um 25% |ED.₅) bewirkte. Der Artcrienbluldruck wurde nach der unblutigen Methode von F r i e b e I und Vr ed en (»Arch. Exp. Palhol. Pharmakol. 232,419 [l95X||am Schwan/ der Versuchstiere unmittelbar vor und I, 3, 5 und 7 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die akute Toxizilät LlX, wurde ebenfalls bei Wistar-Ratten bestimmt, wobei die untersuchten Verbindungen peroral in vier verschiedenen Dosen an Gruppen zu je K) Tieren verabreicht wurden.

In der folgenden Tabelle Il sind die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse in bezug auf die akute Toxizität (LD₅I)). die blutdrucksenkende Wirkung (ED₂₅I und die Halbwertszeit der Wirkung in Stunden bei einer für alle untersuchten Verbindungen auftretenden maximalen Wirkung nach einer Stunde anueucbcn.

Tabelle 11 Untersuchte Verbindung

1 (I. R --- - CH,I

2 II. R ^ CiH₅)

.l-|-lydra/ino-6-[N.N-(2-hydroxyülh\l)amino]-pyridazin

llvdrala/in

ED₂₅ LD_5n Halbwertszeit 11 (l.f>,„ 1.1),,

der Wirkung (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (Sld.)

1,9	1230	7	()47
2,5	1300	S	520
15	1450	S	97

90

I I

I.Djs berechnet zum Zeilpiinkl der grüßten Wir-Ινίιιιμ nach einer Slunile.

Die vorstehenden Daten zeigen tlie Uherlegenheil iler erlindungsgemäßcn Verbindungen gegenüber den bekannten Vergleichsproduklcn in bezui: auf ihre verbesserte blutdrucksenkende Wirkung bei etwa gleicher bzw. geringerer Toxiziläl.

Gegenstand der Erfindung ist reiner ein Verfahren zur Herstellung der erfnidungsgcmäßen Pyiidazinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sieh bekannter Weise (vgl. zum Beispiel die DB-OS 1595910, die CH-PS 471 132 sowie Weygand/ 11 i 1 g e t a g. »Organisch-Chemische Hxpcrimenticrkunsi«. 4. Auflage j 1970]. Seite 522/523) ein 3,6-Dihalogcnpvridazin der allgemeinen Formel

/,
N

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der alluemeinen Formel

HN

(ID

cn,cn --cn,

OH

in der R die in bezug aiii" die Formel I oben angegebenen Bedeutungen hat. in der Schmelze umsetzt, das dabei erhaltene Pyridazindcrivat der allgemeinen

Cl R

-t HN

CH₂-CH-CH.,
OH

Cl

(ID

oiinel

(Η

CU
i
OH

(H₁ (III)

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mil überschüssigem Hydrazin umsel/i und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Alkalicarhonats oder Alkalibicarbonais mit Benzaldehyd umsetzt, und dall man die neben der Doppelhase mit Hydrazin gebildeten Pvrida/inderivale der alluemeinen Formel

^r> CH₅CH-----NlIN

Oll· CU CH.,
ί
Oll

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat. in einer durch Destillation cntfcrnharen Säure so lange erhitzt, bis der abgespaltene Benzaldehyd vollständig entfernt ist, und die Losung zur Trockne eindampft.

Wenn man bei Durchführung des crfindungsgema-Bcn Verfahrens als durch Destillation enlicmbare Säure Chlorwasscrstoffsäurc verwendet, erhält man die crlindungsgcmälkn Produkte in Form iliier Dihydrochloride. Diese Arbeitsweise ist bevorzugt.

Das vorstehend beschriebene crlindungsgcmäßc Verfahren läßt sich bei einer bevorzugten Aiisfiihrungsforin durch das nachfolgend angegebene Reaktionsschcma darstellen. Bei dieser Ausfiihrungsform wird als 3,6-Dihalogenpyridazin der oben angegebenen Formel das 3,6-Dichlorpyridazin verwendet, und als Säure wird Chlorwasscrstoffsäurc eingesetzt.

ν
N

Cl

CH₂ CH CH₁ i
Oil

a| NH₁-NIl, b) CH₅ CIIO

II,NUN

CU₂ CH (ΊΙ_Λ
Oll

verd. HCI

CIUClI -NUN

CH, CH Cl

Oll

Bei der dargestellten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wir die erste Reaktionsstufe ohne Lösungsmittel durchgeführt, und das Dichlorpyridazin wird in geringen Mengenanteilen dem vorerwärmten Aminoalkohol (II) zugesetzt. Das dabei 5 erhaltene Derivat (III) wird unter Erhitzen mit Hydrazin in Form des Monohydrats oder besser in 95%iger Konzentration umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats i'.bgetrennt. Das dabei erhaltene Produkt (IV) kann sowohl von dem nicht umgesetzten Ausgangsprodukt als auch von dem in Benzaldazin überführten restlichen Hydrazin leicht abgetrennt werden, wobei letzteres unter Verwendung von Äthyläther, Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden kann. Das Derivat (IV) wird nach der Umkristallisation mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure erhitzt. Dabei wird der gebildete Benzaldehyd durch langsame Dest illation entfernt, und man erhält die gewünschte errindungsgemäße Verbindung (1), die sich in Form des stabilen reinen Dihydrochlorids abscheidet, wenn die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft wird.

Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Bildung des Hydrazinzwischenprodukts (IV), welches die Entfernung von Hydrazin vereinfacht, wodurch die Gewinnung der gewünschten Verbindung (1) erleichtert und in bestimmten Fällen überhaupt erst ermöglicht wird.

Zum Extrahieren der Benzaldehyd-Hydrazin-Doppelbase verwendet man als organisches Lösungsmittel vorzugsweise Äther oder Benzol. Die Art des Lösungsmittels ist für das erfindungsgemäße Verfahren jedoch nicht kritisch, solange dieses Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist und in der Lage ist, die genannte Doppelbase, nicht jedoch das Derivat (IV), zu extrahieren.

Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende pharmazeutische Präparat ist dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer oder mehreren Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I und üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln besteht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

a) 3-Benzalhydrazino-6-<N-methyl-2-hydroxypropyl-

amino)-pyridazin ^w

6 g 3,6-Dichlorpyridazin werden in kleinen Anteilen unter Rühren zu 7,2 g N-Melhyl-2-hydroxypropylamin, das auf 110 "C vorerhitzt worden ist, zugegeben, dann erhitzt man noch 1 Stunde lang. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man 6,5 g (Ausbeute 80%) 3-Chlor-6-(N-methyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin, F. 82 bis 83°C.

6,5 g des oben erhaltenen Produktes werden 6 Stunden lang mit 60 ml Hydrazinhydrat erhitzt und danach durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit 6,5 g Kaliumcarbonat und 10 ml Benzaldehyd versetzt. Anschließend wird das Gemisch 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird sorgfältig zuerst mit Äthyläther und ilann mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisieren aus Dioxan gereinigt, wobei man 2,76 g (Ausbeute 30%) 3-Benzalhydrazino-6-(N-methyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin, F. 176 bis 178°C, erhält.

b) 3-Hydrazino-6-(N-methyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin

2,6 g des in dem obigen Abschnitt erhaltenen Bcnzalderivats werden in 70 ml 15%iger HCl unter Rühren erhitzt, wobei der gebildete Benzaldehyd abdestilliert wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkrislalllisiert. Dabei erhält man 2,1 g (Ausbeute 85%) 3-Hydrazino-6 - (N - methyl - 2 - hydroxypropylamino) - pyridazin, F.2O4bis2O5°C(Zers.).

Beispiel 2

3-Hydrazino-6-(N-äthyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man aus N-Äthyl-2-hydroxypropylamin zunächst das 3-Benzalhydrazino -6-(N- äthyl - 2 - hydroxypropylamino)-pyridazin als Zwischenprodukt erhält. Anschließend erhält man auf die in Beispiel I angegebene Weise das 3-Hydrazino - 6 - (N - äthyl - 2 - hydroxypropylamino)-pyridazin, F. 195 bis I98^r C (Zers.).

Claims

derivate der allgemeinen Formel

l'iileiilaiisprüehe:

I. 3 - I lulrazino - ii -(2 - hydrow props Ia iniuolpuidaziiiderisale. g e k e n η / e i e h n e I d u r e h die allgemeine Formel

(¹II, (Il CII₁ (I)

Oll

II.NUN

in der R ilen Melhsl- oder Alhvlresl bedeutet, sowie deren niehtloxisehe Salze mit Mineralsäuren.
2. Psridazinderivai naeh Anspruch I, dadurch gekennzeichnet. Jail in der allgemeinen Formel (I) R den Melhs liest bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, il.ili man in an sich bekannter Weise ein 3.6-Diluilogenpjridazin tier allgemeinen Formel