DE2166752A1

DE2166752A1 - Pyridazinderivate

Info

Publication number: DE2166752A1
Application number: DE19712166752
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-10-30
Publication date: 1975-06-26
Also published as: FR2117843A1; DE2154245B2; GB1373549A; DE2154245C3; US3769278A; DE2154245A1; JPS5034557B1; GB1373548A; BE772365A; FR2117843B1; IT1054107B

Description

Anmelder: I.S.F. S.ρ.Α.,

Via Calatafimi 5, Mailand/Italien

Pyridazinderivate

Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der in der DT-PS 2 154 245 beschriebenen Pyrazinderivate sind. Dabei handelt es sich um blutdrucksenkende Verbindungen mit hohem therapeutischem Faktor und langanhaltender anti-hypertensiver Wirkung.

Durch die Erfindung v/erden insbesondere neue Hydrazone von in 6-Stellung substituiertem 3-Hydrazinopyridazin und ein ■neues Verfahren zum Herstellen und Abtrennen dieser Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch zugänglich. Einige 6-substituierte 3-Hydrazinopyridazinderivate haben zwar entschiedene Wirksamkeit gegen Bluthochdruck; es ist jedoch bekannt, daß sie außerdem eine nicht vernachlässigbare hohe Toxizität zeigen, welche die Verwendbarkeü/ftes Arzneimittels speziell im Fall einer langdauernden Behandlung wesentlich einschränkt, die tatsächlich bei Hypertension ziemlich häufig ist.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch Substitution von 3-Hydrazinopyridazin in 6-Stellung mit dem N-(2-Hydroxypropyl)-aminorest eine neue Reihe von Pyridazinen erhalten wird, die ebenfalls auf den Blutdruck von Tieren in Dosen von ungefähr 0.1 mg/kg i.v. wirksam sind und die eine vernachlässigbar geringe Toxizität von mehr als 1000 mg/kg aufweisen. Diese Verbindungen sind Gegenstand

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des Patents 2 154 245.

Gegenstand der Erfindung sind daher neue Pyridazinderivate der Formel R

(D

in der R -CH-

A=NHN

H₀-CH-CH,
2 ι 3

OH

-C₃H₇, -CH₂CH₂OH oder -CH₂CH-CH₃ bedeutet, und A der Rest eines Aldehyds ist, der durch Behandeln mit Hydrazin Doppelbasen bildet, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind.

Bevorzugt gemäß der Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I, in der A für den Rest des Benzaldehyds steht, d.h. die 3-Benzalhydrazinopyridazine, die in der 6-Stellung die oben definierten Substituenten tragen.

Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte (vgl. DT-PS 2 154 245) zur Synthese von Verbindungen der Formel II

(III)

CH₉-CH-OH 2 ,

OH

Es ist bekannt, daß 6-substituierte 3-Hydrazinopyridazine im allgemeinen in zwei Verfahrens stufen erhalten werden, indem beispielsweise 3,6-Dichlorpyridazin mit einem sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt und das erzielte Produkt mit Hydrazin erhitzt wird. Wenn jedoch dieses Verfahren auf Derivate der Formel I angewendet wird, führt es aus mehreren Gründen, wie der chemischen Instabilität von Hydrazinbasen, der sehr hohen

- 3

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Wasserlöslichkeit dieser Produkte und den sich daraus ergebenden Schwierigkeiten bei der Abtrennung und Reinigung der Hydrochloride, nicht zu guten Ergebnissen.

Es wurde nun ein Verfahren zum Herstellen und Abtrennen von Verbindungen der Formel I ausgearbeitet, das im Vergleich mit den existierenden bekannten Methoden beträchtliche praktische Vorteile bietet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von 6-substituiert en 3-Benzalhydrazinopyridazinen ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,6-Dihalogenpyridazin mit dem entsprechenden Aminoalkohol umgesetzt, das erhalte 6-substituierte 3-Halogenpyridazin mit überschüssigem Hydrazin zur Reaktion gebracht wird und das Reaktionsgemisch schließlich in Gegenwart eines Alkalicarbonato oder -bicarbonats mit einem Aldehyd, insbesondere Benzaldehyd oder einem Ring-substituiertem Benzaldehydderivat umgesetzt wird, der durch Behandeln mit Hydrazin Doppelbasen bildet, die in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol u.dgl., lös-, lieh sind.

Dabei wird das Hydrazon des 6-substituierten 3-Hydrazino- pyridazins erhalten, das im Reaktionsgemisch gemeinsam mit Benzaldazin (oder einer anderen Base) vorliegt, das aus der Reaktion zwischen Benzaldehyd (oder einem anderen Aldehyd) und überschüssigem Hydrazin stammt. Die mit Hydrazin gebildete Doppelbase wird anschließend durch Extraktion mit Äther oder Benzol entfernt. Aus der verbleibenden Lösung kristallisiert das Hydrazon aus.

Das beschriebene Verfahren läßt sich in einer Ausführungsform durch das nachfolgend angegebene Syntheseschema darstellen. In dieser Ausführungsform wird als 3,6-Dihalogenpyridazin 3,6-Dichlorpyridazin verwendet und R hat die vorher gegebene Definition. Der verwendete Aldehyd ist Benz-

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aldehyd.

a) IiH₀-NH

'GH₀CHCH OH

(II·)

C₆H₅CH=KHF ^SH^-

CH₀-CHCH

OH

(D

In dem dargestellten Fall wird die erste Stufe der Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt und Dichlorpyridazin in geringen Anteilen zu dem entsprechend vorerhitzten Aminoalkohol gegeben. Das so erzielte Derivat (II) wird unter Erhitzen mit Hydrazin in Form des Monohydrats, oder besser, in 95 %-iger Konzentration umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats abgetrennt. Das so erhaltene Hydrazon kann leicht sowohl von dem nicht umgesetzten Ausgangsprodukt als auch dem in Benzaldazin übergeführten verbliebenen Hydrazin abgetrennt werden, das mit Hilfe von Äthyläther, Benzol oder einem anderen mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden kann. Das Benzaldehydderivat (i) wird umkristallisiert.

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Aldehyde, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet v/erden können, sind Benzaldehyd, Benzaldehydderivate mit Substituenten in der Phenylgruppe und praktisch jeder Aldehyd, der mit Hydrazin Doppelbasen bilden kann, die in mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmitteln löslich sind und die daher mit Hilfe solcher Lösungsmittel extrahiert werden können. Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Bildung dieser Hydrazinverbindung, welche" das Entfernen von Hydrazin vereinfacht, so daß die Gewinnung der gewünschten Verbindungen I erleichtert oder in bestimmten Fällen gerade ermöglicht wird. Der zu diesem Zweck bevorzugte Aldehyd ist Benzaldehyd.

Das zum Extrahieren der Aldehyd-Hydrazin-Doppelbase verwendete organische Lösungsmittel ist vorzugsweise Äther oder Benzol. Die Art dieses Lösungsmittels ist nicht kritisch für die Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens, solange dieses Lösungsmittel mit Wasser unmischbar und zur Extraktion der erwähnten Doppelbase, jedoch nicht des Hydrazons (i) befähigt ist.

Als 3,6-Dihalogenpyridazin wird vorzugsweise entweder 3,6-Dichlor- oder 3,6-Dibrompyridazin verwendet.

Einige der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen auch vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften ähnlich wie die Verbindungen der Formel III. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung als Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel III verwendet werden sollen, werden sie nach dem in der-DT-PS 2 154 245 im einzelnen beschriebenen Verfahren, das dort durch Beispiele erläutert ist, in die Verbindungen der Formel III übergeführt. Diese Überführung kann in einfacher Weise dadurch erfolgen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung mit verdünnter Salzsäure erhitzt werden. Dabei wird der gebildete Aldehyd, insbespnder

-6 -

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Benzaldehyd durch langsame Destillation entfernt. Das Derivat der Formel III scheidet sich in Form des stabilen, reinen, Dihydrochlorids ab, wenn die endgültig erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft wird.

Beispiel 1

a) 3-Benzalhydrazino-6-(N-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropyl·

amino jpyridazin

Mit Hilfe eines Spatels werden 27«5 g 3>6-Dichlorpyridazin in mehreren Anteilen unter Rühren zu 43,8 g (N-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamin gegeben, das auf 140 C vorerhitzt ist. Nachdem die Zugabe abgeschlossen-ist, wird die Temperatur während einer halben Stunde beibehalten und das Gemisch danach abgekühlt und 50 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird in kontinuierlicher Verfahrensweise in einem Extraktor mit Essigester extrahiert. 3-Chlor-6-(N-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamino)-pyridazin kristallisiert in einer Menge von 30 g (Ausbeute 70 %), wenn die organische Phase konzentriert wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 69 bis 71⁰C.

18.5 g des Produkts werden 3 Stunden mit 100 ml 95 %-igem Hydrazin in einem Stickstoffstrom erwärmt. Das überschüssige Hydrazin wird danach durch Vakuumdestillation entfernt

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Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, 24 g Kaliumcarbonat und 35 ml Benzaldehyd werden zugegeben und das Gemisch wird 90 Minuten gerückflußt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zuerst mit .Äthyläther und danach mit Wasser aufgenommen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wird 3-Benzalhydrazino-6-(N-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamino)-pyridazin mit sehr guter Ausbeute erhalten. Es hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 176⁰C (Zersetzung), und sein Infrarotspektrum (in Nujöl) zeigt folgende Banden: 3250 (0-H), 1590-1550 (C=C und C=N), 1070 (C-O), 823 (CH Pyridazin), 760 (CH Phenyl)cm"¹.

Analyse;

Berechnet für ^ci6^H21^N5°2^{: C 6o}·²^; H 6.70; N 22.41 % gefunden C 58.98; H 6.81; N 21.91 %.

-Beispiel 2 3-Benzalhydrazino-6-(bis-(2-hydroxypropvl)amino)-pvridazin

6 g 3,6-Dichlorpyridazin werden in kleinen Anteilen unter Rühren zu 10.7 g Bis-(2-hydroxypropyl)amin gegeben, das auf 14O°C vorerhitzt ist. Nach beendigter Zugabe wird während einer weiteren halben Stunde erhitzt und das Gemisch danach abgekühlt und mit 20 ml Wasser vermischt. Das Produkt wird unter Vakuum gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei werden 4.05 g (Ausbeute 40 %) 3-Chlor-6-(bis-(2-hydroxypropyl)amino)-pyridazin erhalten. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 142-145°C.

5 g des Produktes werden 6 Stunden mit 50 ml Hydrazinhydrat erhitzt und danach durch Vakuumdestillation zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen, 6.5 g Kaliumcarbonat und 10 ml Benzaldehyd werden zugesetzt

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und das Gemisch wird 90 Minuten gerückflußt. Dann wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand sorgfältig zuerst mit Äthyläther und danach mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, wobei 3-Benzalhydrazino-6-(bis-(2-hydroxypropyl)-amino)-pyridazin in hoher Ausbeute erhalten wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 184 bis 187⁰C. Ihr Infrarotspektrum (Nujol) zeigt folgende Banden: 3300 (0-H), 1570-1540 (C=C und C=N), 1070 (C-O), 826 (CH Pyridazin), 756 (CH Phenyl) cm"¹.

Analyse:
Berechnet für C. gefunden:

C 62.00; H 7-03; N 21,32 % C 63.01; H 7.24; N 21.44%.

Beispiele 3, 4 und 5:

Folgende Verbindungen werden in der in Beispielen 1 und beschriebenen Verfahrensweise hergestellt:

Beispiel 3: 3-Benzalhydrazino-6-(N-methyl)-2-hydroxypropyl-

amino)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von

180 ⁰C.
Beispiel 4: 3-Benzalhydrazino-6-(N-äthyl-2-hydroxypropyl-

amino)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von

155 - 157 ⁰C.
Beispiel 5: 3-Benzalhydrazino-6-(N-propyl-2-hydroxypropyl-

amino)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von

140 - 145 ⁰C

/Patentansprüche:

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Claims

47 874 I

Anmelder :

I.S.F.. S.p.A.,

Via Calatafimi 5, Mailand/Italien

Pyri daz inderivat e

PATENTANSPRÜCHE :

ί Λ J Pyridazinderivate der Formel

A=NHN

CH₂-GH-OI-I OH

(D

OH 1

in der R -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH₂CH₂OH oder -CH₂CH-CH₃ bedeutet, und A der Rest eines Aldehyds ist, der durch Behandeln mit Hydrazin Doppelbasen bildet, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind.
2. Pyridazinderivate nach Anspruch 1 der Formel

OH

in der R -CH₃, bedeutet.

-C₅H₇,

(D

OH ι

-CH₂CH₂OH oder -CH₂CH-CH

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i. .
3. Verfahren zum Herstellen von Pyridazin-Derivaten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Reaktionsgemisch, das durch Umsetzen einer Verbindung der Formel

(H)

IJ \

in der R die angegebene Bedeutung hat und X ein Chloroder Bromatom bedeutet,

mit überschüssigem Hydrazin erhalten wurde, in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonats mit einem Aldehyd umgesetzt wird, der zur Bildung einer Doppelbase mit Hydrazin befähigt ist, die in organischen Lösungsmitteln löslich ist, und daß die neben der Doppelbase mit Hydrazin erhaltene Verbindung I aus der Lösung kristallisiert wird, die nach dem Extrahieren der durch Umsetzen des Aldehyds mit Hydrazin erhaltenen .Doppelbase mit Hilfe eines organischen Lösungs-P mittels verbleibt;
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyd Benzaldehyd verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Äther oder Benzol verwendet wird.

Dr.T/wo

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