DE1220421B

DE1220421B - Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazonen

Info

Publication number: DE1220421B
Application number: DEF40706A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Muth; Dr Alfred Baender; Dr Heinrich Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-09-07
Filing date: 1963-09-07
Publication date: 1966-07-07
Also published as: FR3885M; DK105922C; BE652766A; AT250959B; SE301151B; CH436291A; NL6410378A; GB1032268A; US3328414A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AÜSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche m.: 12 ρ-1/01

Nümtner: 1220421

Aktenzeichen F 407Ό6IV d/12 ρ

Änmeldetag: 7. September 1963

Auslegetäg: 1.Mii§66

& ist bekannt, daß Pyridylälkylketone mit Aminogtläflidiii oder doSsen Salzen zu den entsprechenden öüäfiylhädräzoneä reagieren. Diese Substanzen sind Wirksam gegen Allergien Und Entzündungen.

.Weifetiün sind die Guanylhydrazone des 3- und 4-Pyfiditiäldehyds dargestellt", aber nicht pharmakolögtsch Untersucht worden. .

ßtae". dem Aniinoguäiiidin verwandte Substanz, das Trtäfninogüänidin, wurde mit 2-Pyridinaldehyd zu ' einem dreifach kondensierten Produkt umgesetzt, dem blutdrucksenkende Eigenschaften zugeschrieben werden.- · ■■■ ·■■;■-·;.·

Das Umsetzungsprodukt des 2-Pyridinaldehyds rifft Aüiiüogüanidin wurde bisher nicht beschrieben.

Es. wurde nun gefunden, daß man Verbindungen^ det Fortfiel I ^: .

= K-^NH-C-NH₂ I

Verfahren zur Herstellung

von 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazonen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder begannt:

Dr- Karl Muth, Kelkheim (Taunus)γ

Dr, Alfred Bänder, Eppenhain (Taunus); ·

Dr. Heitirich Ruschig, Bad Soden (Taunus)

R Wasserstoff oder die Methylgrüppe bedeutet, deren Salze hersteÜeii kann, indem man in der Formei II

II

in der R die obige Bedeutung besitzt und die auch im Verlaufe der Reaktion aus entsprechenden 2-Cyanpyridinen entstehen können, dürfen Stephen-Reaktion das Sauerstoffatom durch Umsetzung mit Aniinoguanidin bzw. seinen Salzen gegen den Rest III

= N

C--NH,

NH

austauscht und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mittels Säuren in ihre Salze überführt.

Beispielsweise kann man Aldehyde der Formel II fnit Aminoguanidin oder dessen Salzen im schwach Säuren öder alkalischen Medium zwischen Zimmertemperatur und 100⁰C kondensieren, gewünschtenfalls rii Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder eines niedrigen Alkohols oder Gemischen daraus.

Wie bereits erwähnt, können die Aldehyde erst während der Reaktion entstehen, wenn 2-Cyanpyridine der Stephen-Reaktion unterworfen werden. Das " 2-Cyanpyridin wird bei dieser Umsetzung mit Hilfe

von Zinnchlorid und Salzsäure in wasserfreien Lösungsmitteln in den Aldiminkomplex übergeführt und anschließend durch Zugabe wäßriger Aminoguanidinlösung zum 2-Pyridinaldehyd hydrolysiert, der sich sofort in guten Ausbeuten zum entsprechenden Guanylhydrazon umsetzt.

Die erhaltenen Verbindungen können mit Säuren in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die neuen 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazone besitzen eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung, die bei intravenöser Applikation in sehr geringen Dosen, in der Größenordnung von der des AGetylcholins liegt. Es ist überraschend, daß die bis heute noch nicht III beschriebenen 2-Guanylhydrazone dieses Typs den

3- und 4-Pyridinaldehyd-guanylhydrazonen sowie anderen bekannten blutdrucksenkenden Präparaten in der Wirkung zum Teil erheblich überlegen sind, wie nachfolgende Vergleichsuntersuchungen zeigen ₄
Versuche zur Wirksamkeit verschiedener Pyridinäldehyd-guanylhydrazone und anderer bekannter blutdrucksenkender Substanzen wurden am Kaninchen unter Urethannarkose durchgeführt. Der Blutdruck wurde dabei mit einem Quecksilbermanometer gemessen und mittels eines Kymographions als Kurve gegen die Zeit aufgetragen.

Bei diesen Versuchen ergab sich, daß eine Gabe von 100 γ 3-Pyridinaldehyd-guanylhydrazon, i. v. ge-

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3 4

geben, den Blutdruck 1 Minute lang um 40 mm senkt. auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträg-Dagegen wird bei Verwendung des 2-Pyridinaldehyd- ichen Säuren verwendet werden. Als medizinische guanylhydrazone eine Blutdrucksenkung von vergleich- Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Bebarer Tiefe und Dauer bereits mit einer Dosis von tracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die nur 1 γ erreicht. Das ö-Methyl-^-pyridinaldehyd- 5 üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, guanylhydrazon ist ähnlieh wirksam: 2 γ senken -den Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat entBlutdruck 2 Minuten lang um 36 mm. , halten.

Mit 500 mg 4-Pyriäinäldehyd-guanylhydrazön wurde Beispiel 1

eine Blutdrucksenkung"um 56mm für die Dauer von ... "

6 Minuten erreicht. Etwa die gleiche Wirkung zeigt io 2-Pyndinaldehyd-guanymydrazon-dihydrochlond

sich bereits bei der Anwendung von 10 γ 2-Pyridin- 15,9 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 75 ml

aldehyd-guanylhydrazon. Wasser aufgeschlämmt und zur Bildung des Hydro-

Bei Verabreichung des Tripyridyliden-triamino- chlorids mit einer äquimolaren Menge konzentrierter

guanidine, des eingangs erwähnten Kondensations- Salzsäure versetzt. Dazu gibt man 10,7 g 2-Pyridin-

produktesaus2-PyridinaldehydundTriaminoguanidin, 15 aldehyd und stellt durch tropfenweisen Zusatz von

tritt eine annähernd vergleichbare Wirkung erst bei verdünnter Natronlauge den pH-Wert auf 9 bis 10 ein.

mehr als lOOOfach höherer Dosis ein. Unterhalb einer Nach kurzem Aufheizen auf dem Dampfbad kühlt

Schwellendosis von lmg wurde überhaupt keine man das Ganze auf Raumtemperatur ab und leitet

Blutdrucksendung beobachtet, und erst bei An- so lange Kohlendioxyd ein, bis sich ein Niederschlag

Wendung von 1 mg ließ sich eine Senkung des Blut- 20 bildet. Man filtriert den Niederschlag ab, löst ihn in

drucks um 20 mm erreichen, die 8 Minuten anhielt. einer möglichst geringen Menge alkoholischer SaIz-

Das Tripyridyliden-triaminoguanidin läßt außerdem säure und fällt das entstandene Dihydrochlorid des

mit steigender Dosierung einen Wirkungsabfall er- 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazons mit Äther aus.

kennen. 25 mg erzeugen nur noch eine Blutdruck- Umkristallisation aus wenig Alkohol ergibt ein Produkt

Senkung um 30 mm während einer Minute und 100 mg 35 mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234° C (Zer-

sogar einen Blutdruckanstieg um 20 mm für eine setzung).
Dauer von 1,5 Minuten. - Beispiel2

Da die Applikation blutdrucksenkender Präparate „ _. .,. ,. . , ,. , ... , .. ...

in der Praxis meist per os erfolgt, wurden unter den 2-Pyndmaldehyd-guanylhydrazon-d_Ihydrochlond

vorher beschriebenen Bedingungen Blutdruckkurven 30 10 g 2-Cyanopyridin werden in 200 ml Diäthylen-

an Kaninchen aufgenommen, die 2-Pyridinaldehyd- . glykoldiäthyläther gelöst und zu der Lösung 70 .g

guanylhydrazone oder )zum Vergleich das als blut- wasserfreies Zinnchlorid gegeben. In diese Mischung

drucksenkendes Mittel bekannte Heptamethylen- leitet man so lange trockenes Salzsäuregas ein, bis

iminoäthylguanidin p. _to. erhielten. Auch in diesen eine klare Lösung entstanden ist. Man läßt über Nacht

Versuchen zeigte sich eine deutliche Überlegenheit 35 stehen und versetzt dann mit einer kochenden wäßrigen

des 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazons, indem ein Lösung von 30 g Aminoguanidin-bicarbonat in 250 ml

Viertel der bei Heptamethyleniminoäthylguanidin Wasser. Beim Abkühlen fällt der Zinnchlorürkomplex

verwendeten Dosis bereits eine tiefere und raschere des 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazon-dihydrochlorids

Blutdrucksenkung hervorrief. 25 und 50 mg der aus. Man saugt ab und trocknet,

zuletzt genannten Verbindung zeigten keine Wirkung, 40 10 g des trockenen rohen Komplexes werden in

dagegen trat mit 25mg 2-Pyridinaldehyd-guanyl- 100ml Wasser unter Erwärmen gelöst und in die

hydrazon nach 35 Minuten eine Blutdrucksenkung Lösung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Das aus-

um 20 mm ein, die nach einer Stunde noch 10 mm fallende Zinnsulfid wird abfiltriert und das Filtrat auf

betrug. 50 mg2-Pyridinaldehydguanylhydrazon senkten 10 ml konzentriert. Man gibt zu diesem 200 ml

den Blutdruck 2,5 Stunden lang um 44 mm. Bei einer 45 Äthanol und konzentriert nochmals auf etwa 15 ml.

Dosierung von 100 mg Heptamethyleniminoäthyl- Beim Abkühlen des Konzentrats erhält man 4 g

guanidin trat nach 35 Minuten eine Blutdrucksenkung 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazon-dihydrochlorid. Um-

um 20 mm ein, die während der restlichen Versuchs- kristallisation aus Äthanol liefert ein Produkt mit

dauer von 2,5 Stunden auf 12 mm absank. Die gleiche einem Zersetzungspunkt von 232 bis 234° C. Dosis 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazon bewirkte be- 50

reits nach 5Minuten eine tiefe Blutdrucksenkung um Beispiel 3 60 mm, die während der restlichen Versuchsdauer von ■

2,5 Stunden anhielt und zeitweise 70 mm erreichte. ö-Methyl^-pyndmaldehyd-guanylhydrazon-

Auch bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur dihydrochlond sind die Verfahrenserzeugnisse an blutdrucksenkender 55 22,4 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 200 ml Wirkung weit überlegen. Das erfindungsgemäß er- Wasser mit 42 ml 4n-Salpetersäure in das Nitrat überhaltene 2-Pyridinaldehyd-guanylhydrazon ist beispiels- geführt. Die schwach saure Lösung wird bei Raumweise unter gleichen Versuchsbedingungen am Kanin- temperatur unter Rühren mit 20 g 6-Methyl-2-pyridinchen 50mal stärker wirksam als das aus C„ 1955, aldehyd versetzt. Nach 2 Stunden bildet sich ein S. 579 bis 580, bekannte isomere 4-Pyridinaldehyd- 60 Niederschlag, den man absaugt und im Vakuum bei guanylhydrazon. Das in Bull. Acad. polon. Sei., Ser. 50° C trocknet. Dieser Niederschlag stellt das 6-Methyl-Sci. chim., 9, S. 213 bis 215, beschriebene 2-Methyl- 2-pyridinaldehyd-guanylhydrazon-mononitrat dar, das 3 - nitro - pyridin - 6 - aldehyd - guanylhydrazon besitzt nach Umkristallisieren aus Äthanol—Benzol bei 202 ° C überhaupt keine blutdrucksenkende Wirkung. ' unter Zersetzung schmilzt.

Die Verfahrensprodukte eignen sich zur Herstellung 65 Das aus dem Mononitrat durch Umsetzung mit

von oral verabreichbaren Präparaten mit blutdruck- konzentrierter Salzsäure erhaltene 6-Methyl-2-pyridin-

senkender Wirkung zur Behandlung der verschiedenen aldehyd-guanylhydrazon-dihydrochlorid schmilzt bei

Formen der Hypertonie. Sie können als solche oder 248 bis 251° C unter Zersetzung.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridinaldehydguanylhydrazonen der Formel I

CH = N-NH-C-NH₂ I

setzung mit Amino-guanidin bzw. seinen Salzen gegen den Rest III

= N—NH- C—NH,

NH

NH

worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in Aldehyden der Formel Π

IO austauscht und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mittels Säuren in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.

CHO

II

worin R die angegebene Bedeutung besitzt und die auch im Verlauf der Reaktion aus entsprechenden 2-Cyanpyridinen durch Stephen-Reaktion entstehen können, das Sauerstoffatom durch Um-In Betracht gezogene Druckschriften:
Bekanntgemachte Unterlagen der belgischen Patente Nr. 570 006, 601 695;

is Chemisches Zentralblatt, 1955, S. 579 bis 580 (V. M. M i c ο ν i c et al);

Bull. Acad. polon. Sei., Sir. Sei. chim., 9, S. 213 bis 215 (1961), Breslau [Z. Skrowaczewska et al], referiert im Chemischen Zentrablatt, 1964, ao Heft 1, Nr. 0897;

Bull. Soc. chim. France, 23 [5], S. 109 bis 119 (1956); Rec. trav. chim. Pays-Bas, 71, S. 972 (1952);
J. org. Chem., 20, S. 976 (1955).