DE1915142A1

DE1915142A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln und diese selbst

Info

Publication number: DE1915142A1
Application number: DE19691915142
Authority: DE
Inventors: Mueller Nancy Jean; Warawa Edward John
Original assignee: Aldrich Chemical Co Inc
Current assignee: Aldrich Chemical Co Inc
Priority date: 1968-03-29
Filing date: 1969-03-25
Publication date: 1969-10-02
Also published as: GB1257387A; NL6904655A; IL31911A; IL31911A0; DK122128B; FR2005129A1; CH499520A; BE730701A; US3506672A

Description

ί f..--· Γ,«; fJi-,- f <■ f .·.■■-,

München, den 20. März 1969 M/9616

Aldrich Chemical Company Inc.
Milwaukee, Wisconsin. USA

"Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln und diese selbst

Die Anmeldung betrifft neue nicht-steroide, entzündungswidrige Mittel, die bei der Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen entzündlichen. Krankheiten bei Säugetieren therapeutisch wertvoll sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf bestimmte 2-(4·,4 ·-Dihalo)benzhydryl-3-chinuclidinole und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträglich· Salz·.9 09840/1760

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Die gegenwärtig erhältlichen nicht-steroidaien entzündungswidrigen Mittel verursachen bezeichnenderweise Magenreizung und sogar Geschwürbildung. Bs ist ein Gegenstand der Erfindung, neue nieht-steroiderie entzündungswidrige Mittel zu schaffen, die derartige gefährliche Nebenwirkungen nicht mit sich bringen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin IL und R₂ Brom oder Fluor bedeuten, und deren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen. Das Verfahren besteht darin, daß man ein substituiertes Ghinuclidinon der Foreel

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II

(worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent eines Reduktionsmittels reduziert. Der Chinuclidinolanteil (a.) der hierin beschriebenen Verbindungen wird in der Beschreibung und in den Ansprüchen mit (b .) bezeichnet.

Zu den Reduktionsmitteln, die für die Reduktion der Verbindungen der iormel II zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I geeignet sind, gehören Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Liäthyläther von Äthylenglykol; Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie. Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan; Aluminium-

BAD ORIGINAL

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isopropoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, sekundärem Butylalkohol oder I sopropylalkoiiol; Aluminium-tert.-butöxyd in Aceton; oder katalytlsche Hydrierung in Gegenwart von Platin oder Raneynickelkatalysator. Es wird dem Fachmann klar sein, daß weitere inerte Lösungsmittel außer den oben angegebenen in dieser Umsetzung verwendet werden können. Da jedoch die Löslichkeit des Reduktionsmittels in derartigen weiteren Lösungsmitteln oft begrenzt ist, werden vorzugsweise die oben angegebenen Lösungsmittel verwendet.

Zu den oben erwähnten nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören organische und anorganische Säureadditionssalze, zum Beispiel aus Salz-, Schwefel-, SuIfamin-, Wein-, Fumar-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Glykol-, Zitronen-, Malein-, Phosphor-, Bernstein-, Essig-, Salpetersäure und dergleichen hergestellte Säureadditionssalze. Diese Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Eine bevorzugte Ausführungsfor* der Erfindung besteht aus der Verbindung der Formel

III

und deren nicht-toxisehen pharmazeutisch verträglichen Salzen.

90 98 4 07TTSO

BAD ORIGINAL

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Die erfindungsgemäßen Yerbindungen weisen mehr als ein
asymmetrisches Zentrum auf und können deshalb in Form eines
Gemisches von Diastereoisomeren, Razematen oder optisch
aktiven Antipoden vorliegen.Bin Gemisch von Diastereoisomeren wird wie nachstehend am Beispiel beschrieben ist in die einzelnen razemischen Verbindungen aufgrund von physikalischchemischen Unterschieden, wie Löslichkeit, zum Beispiel durch fraktionale Kristallisierung aufgeteilt. Die Razemate werden
in die optischen Isomeren nach bekannten Aufspaltungsverfahren, zum Beispiel durch Auspalten mit einer optisch aktiven Säure, zum Beispiel Mandelsäure, durch das bei Aminen, zum Beispiel
jC-Phenäthylamin oder Amphetamin, verwendete Verfahren, aufgespaltet.

Die durch Reduktion hergestellten Produkte sind normalerweise ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren, obgleich das Verhältnis der Isomeren in dem Produkt durch die Reaktionstemperatur und das verwendete besondere Reduktionsmittel beeinflußt werden können.Um eine maximale Menge des cis-Isomeren der Verbindungen der Formel I zu erhalten, werden die Ketone der Formel II vorzugsweise mit Aluminiumisopropoxyd bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur reduziert. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Isopropylalkohol und die bevorzugte Temperatur
liegt in einem Bereich von 3O⁰O bis 85⁰O; die am meisten bevorzugte Temperatur liegt am RückfluSpunkt von Isopropylalkohol.
Um eine maximale Menge des trans-Isomeren der Verbindungen

9 0 9 8 I* 0 / 1 7 6 0

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der Formel I zu erhalten, werden die Ketone der Formel II vorzugsweise mit Natriumhorhydrid bei einer Temperatur unter der Raumtemperatur reduziert. Die bevorzugte Temperatur beträgt O⁰C bis 10⁰C und das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Äthanol und Methylenchlorid. Wenn die einzelnen optischen Isomeren der freien Basen der Formel I in Salze überführt werden, haben die Salze die entgegengesetzte isomerische Form, wenn zum Beispiel d-cis-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wird, wird das 1-cis-Isomere erhalten und wenn l-cis-2-(4 >4 '-¹DJf luor) benznydr.yl-3-chinuclidinol in sein Hydrochloridsalz überführt wird, wird de» d-cis-Isomere erhalten.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch die folgenden Reaktionsreihen hergestellt werden :

OH"

MgBr

80984 0/1750

3-Chinuc-lidinon (IV) wird nacli dem allgemeinen Verfahren, beschrieben von G.R. Glemo et al., J. Chem.Soc. 1939, 1241 und V. jsraschüer et al., HeIv.Chim. Acta £6, 2646 (1963), mit substituiertem Benzaldehyd in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Äthanol, und in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxyd, umgesetzt und ergibt ein 2-Benzylidenyl-3-chinuclidinqn (V). Das 2-Benzylidenyl-3-chinuelidinon (V) wird einer Grignard-Umsetzung mit substituiertem Magnesiumbrombenzol in einem Gemisch von Ätherbenzol unterworfen und ergibt ein 2-Benzhydryl~3-chinuelidinon (II).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen hohen Grad an entzündungswidriger Wirksamkeit, wodurch sie kräftige entzündungswidrige Mittel sind, und sind bei der Behandlung von Arthritis, Hheumatismus und anderen entzündlichen Krankheiten bei ^Säugetieren wertvoll«

BAD ORIGINAL

Mit den erfindungegeiiäßen Verbindungen, wurden Versuche mit Ratten durchgeführt über die Entzündungswidrigkeit nach dem künstlich erzeugten CarrQgeenin-Fußödem-Versuch von Charles A. Winter et al. mit künstlich erzeugtem Carrageeninödem in der Hinterpfote der Ratte als Versuch für entzündungswidrige Medikamente, Verfahren der Gesellschaft^ für experimentelle Biologie und Medizin, 111, 544 (1962). Die Verbindungen wurden der Ratte oral oder intraperitoneal verabreicht und eine Stunde später wurde Carrageenin subkutan in eine Pfote eingespritzt. Drei Stunden, spater wurde der Brad des Ödems volumetrisch durch Plussigkeitsverdrängung gemessen und mit dem der nicht behandelten Pfote verglichen, wobei man ein Ergebnis in Prozentzahlen der Hemmung des Ödems erhielt· Jedes Ergebnis von mehr als 30 $ Hemmung war größer als dreimal die Standardabweichung des Ergebnisses in den Vergleichetieren und zeigt somit deutlich eine entzündungswidrige Wirksamkeit an.

In dem oben beschriebenen Versuch ergab die bevorzugte Verbindung (III) der vorliegenden Erfindung der Formel

in der razemischen eis-Form, in den beiden cia-Enantiomercn. und in der razemischen trane-Form den folgenden Prozentsatz der Hemmung des Ödems :

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fo Hemmung

Verbindung Dosis intraperimg/kg toneal oral

dl-ci£-2-(4,4'-Difluor)-

benzhydryl-3-chinuclidinolhydrοchlorid

l-cis-2-(4,4'-Difluor)-b enzhydryl-3-chinuclidinolhydrochlorid

d-cis-2-(4,4'-Difluor)-benzhydryl-3-chinuclidinolhydrochlorid -

dl-trana-2-(4.4'-Difluor)-benzhydryl-3-chinuclidinolhydrοchlorid

32	49	56
16	—	47
8	46	33
IV)	31	—
32	65	64
16	—	65
8	52	46
IV)	29	—
32	35
16	—	—
8	32	—
2	23	—
32	58	51
16	—	25
8	26	O
2	25

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- ίο -

Die tödliche Dosis, die 50 Prozent der Tiere (Mäuse) ₅₀ durch intraperitoneale Verabreichung tötete, betrug ungefähr 70 mg/kg für dl-cis-2-(4.4'-Difluor)benzhydryl-3-^hinuclidinol und die ά und 1 Isomeren und 110 mg/kg für dl-trans-2-(4,4*- Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol.

Bei Verwendung von dl-cis-2~(4₁4^l-Dibroin)benzhydryl--3-chinuclidinol im vorangegangenen Versuch, betrug der Hemmungsprozentsatz des Ödems, der bei oralen Dosen von 64 mg/kg und 32 mg/kg erhalten wurde, 46 # bzw. 29 #. Die tödliche Dosis

q) (intraperitoneal) bei Mäusen betrug ungefähr 110 mg/kg.

Es gibt keinerlei Anzeichen dafür, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Magen- oder Darmreizungen hervorrufen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Basen oder in Form ihrer nicht-toxischen Additionssalze verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Einheitsdosisform für orale oder parenterale Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffen oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch verträgliche Träger sind, verarbeitet sein. Beispiele für di· zu verwendenen Träger sind Galatinekapseln, Zucker, Zellulosederivate, wie Carboxymethylzellulose, Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat, pflanzliches Öl, wie Erdnußöl usw., flüssiges Petroleum, Glyzerin, Sorbitol, Äthanol, Agar, Extrakte, Sirup und Wasser, einschließlich steriles Wasser. Die Mittel können als Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen vorliegen.

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Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral in einer entzündungshemmenden Menge verabreicht werden, sind sie bei der Behandlung von Entzündungekrankheiten bei Säugetieren wirksam. Eine orale Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 100 Milligramm pro Kilogramm pro Tag ist angebracht, die in mehreren Dosen, zum Beispiel zwei-, drei- oder viermal pro Tag verabreicht werden kann. Die Eingabe der Verbindungen erfolgt vorteilhafterweise mit einer minimalen wirksamen Dosis (MED) der besonderen Verbindung an die besondere Art Säugetier. Im allgemeinen wird jedoch die für eine besondere Anwendung am besten geeignete Dosis, wie zu erwarten ist, vom Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des behandelten Säugetieres und vom Grad der erforderlichen entzündungshemmenden Wirkung abhängen. Nach Berücksichtigung all dieser Faktoren und weiterer zu betrachtender Umstände kann ein für die Behandlung von Säugetierkrankheiten Ausgebildeter die geeignete Dosis leicht bestimmen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

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- 12 Beispiel 1

Herstellung von d,l-cis-2-(4,4 '-I)ifluor)benzhydryl-3-chinuclidinol

A. 2-(4-Fluor)benzylidcnyl-5-chinuclidinon

Eine Lösung aus 3-Chinuclidinon (12,50 g, 0,10 Mol), 12,40 g (0,10 Mol) p-Fluorbenzaldehyd, 25 ml Äthanol und einer Tablette Natriumhydroxyd wird 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und sodann mit Wasser gewaschen. Man erhält 20,90 g (90,5 $ der Theorie) mit Schmelzpunkt bei 118,5⁰G bis 120,5°C.

B. 2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-ohinuclidinon

Das Grignard-Reagenz wird in der üblichen Weise hergestellt, indem man 175 g (i,0 MOL) 4-Bromfluorbenzol in ungefähr

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900 ml wasserfreiem Äther, 26,7 g (1,1 Mol) Magnesiumspäne und eine Spur Jod verwendet. Diese Lösung wird mit einem Eisbad abgekühlt und es werden 151 g (0,65 Mol) 2-(4-Fluor)benzylidenyl-3-chinuclidinon, gelöst in 1900 ml Benzol, tropfenweise während einer Zeitspanne von 6,5 Stunden zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird weiterhin bei Eisbadtemperatur während einer Stunde umgerührt und es wird sodann über Facht bei Raumtemperatur weiterhin umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad abgekühlt, 50 ml Wasser werden trofpenweise zugesetzt und anschließend wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang umgerührt. Die Magnesiumsalze werden durch Saugfiltrieren durch Gelite unter sorgfältigem Waschen der Salze mit Tetrahydrofuran abgetrennt. Nachdem das Filtrat im Vakuum konzentriert worden ist, wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Magnesiumsulfate und Methylenchlorids bleibt ein gelber halbfester Stoff zurück der durch Auflösen in 1,8 Liter heißem Äthanol kristallisiert und sodann auf 1 Liter konzentriert wird. Man erhält zwei Ausbeuten eines weißen Peststoffee : 1) 129_f9 g, Schmelzpunkt 162⁰C bis 164⁰C; 2) 13,24 g, Schmelzpunkt 160,0⁰C bi· 162,5⁰C Gesamtausbeute : 143,1 g (67,5 % der Theorie).

C. d_tl-cis-2-(4.4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol

Eine Lösung aus 120 g (0,367 Mol) 2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinon, 200 g (0,98 Mol) Aluminiumisopropoxyd und einem Liter wasserfreien Isopropanol wird bis zum Rückfluß

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-H-

mit einem langsamen Strom Np, der durch das Reaktion»gemisch geleitet wird, erhitzt. Wenn der Rückfluß zuerst beginnt, ist die Lösung homogen, einige Minuten später jedoch beginnt die Bildung eines weißen Feststoffes, die sich während der weiteren Reaktionszeit verstärkt. Ab und an wird Isopropanol zugesetzt, um das Volumen zu erhalten, und es wird weiterhin unter Rückfluß gearbeitet, bis in dem Destillat Aceton nicht mehr nachgewiesen wird (nachgewiesen mit 2,4-Dinitrophenol). Die gesamte Rückflußzeit beträgt vier Stunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum fconzentriert, wobei ein weißer Peststoff zurückbleibt, dem ungefähr 500 ml Wasser und ungefähr 250 ml 50 #-iges NaOH zugesetzt werden. Nachdem dieses Gemisch ungefähr eine Stunde lang mit einem mechanischen Rührer umgerührt worden ist, wird es mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten werden kombiniert und über MgSO. getrocknet. Nach Entfernen des MgSO. und CH₂Cl₂ bleiben 118,1 g (98 # der Theorie) eines flockigen weißen Feststoffes zurück, Schmelzpunkt 196,5⁰C bis 197,5⁰O. Die Umkristallisierung aus Methanol (Holzkohle) (gelöst in 2 litern Methanol und sodann auf 1 Liter konzentriert) ergibt drei Ausbeuten eines weißen Feststoffes ι 1) 77,2 g, Schmelzpunkt 198,5⁰C bis 199⁰C; 2) 15,7 g, Schmelzpunkt 198°C bis 198,5⁰C; 3) 8,8 g, Schmelzpunkt 197⁰C bis 198⁰C. Die zweite und dritte Ausbeute werden kombiniert und erneut aus Methanol umkristallisiert (gelöst in 650 ml Methanol und sodann konzentriert auf 300 ml). Man erhält 20,96 g weißen Feststoff, der bei

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197,5⁰C bis 198,0⁰G schmilzt. Eine &ünnschichti£«-Chromatographie-Analyse (TlC) der Ausbeuten von 77,2 g und 20,96 g auf Mikroaluminiuaoxydplatten, entwickelt mit CH₂Cl₂ (I₂ nachgewiesen) , zeigt nur einen Fleck in jedem Fall. Eine 1,00 g Probe der Ausbeute von 77,2 g wird in einer Abderhalden-Irockenvorrichtung getrocknet, wonach der Schmelzpunkt unverändert war.

Beispiel 2

d_tl-ci8-2-(4,4'-I>ifluor)benzhydryl-3-chinuclidinolhydroohlorid

cia-2-(4«4'-Di£luor)bcnzhydryl-3-cninuclidinol (1,0 g) wird in ungefähr 175 ml wasserfreiem Äther gelöst. Wenn HCl durch die Lösung geleitet wird, bildet sich ein weißer Niederschlag, der durch Saugfiltrieren gesammelt und getrocknet wird und 1,02 g, Schmelzpunkt 298⁰C (Zersetzung) ergibt. Umkristallisierung aus Äthanol-Äther ergibt 0,98 g weiße Plattchenkristalle, Schmelzpunkt 297⁰C bis 300⁰C (Zersetzung). Nach dem Trocknen der Probe über Methanol unter Rückfluß in einer Abderhalten-Vorrichtung beträgt der Schmelzpunkt 295⁰C (Zersetzung). Alle Schmelzpunkte werden auf einer MeI-Temp-Schmelzpunktvorrichtung bestimmt.

Beispiel 3

d- & l-cia-2-(4.4^l-Diflttor)benzhydryl-3-chinuclidinol

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Es wird eine Lösung aus 2,00 g d,l-_cijB-2-(4,4 '-Difluor)-benzhydryl-^-chinuclidinol und 0,924 g d- bzw. 1-Mandelsäure hergestellt. Jedes Salz wird in Aceton hergestellt und aus dem gleichen Lösungsmittel fraktioniert kristallisiert.

!-Mandelsäure

Ausbeute Salz Base

Schmelzpunkt ⁰C Drehung Schmelzpunkt ⁰C Drehung

(CH₅OH) (CHCl₃)

220-222 (Zerstzg.) -28° 182-187 +6,18°

222,5-227,5 (Zers.) -29,1° 183-235 (wolkig) +9,68°

226-228 (Zerstzg.) -27,1° 185-187 +11,05°

228-230 (Zerstzg.) -30,3° 184-185 +9,08°

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- 17 d-Mandelsäure

Ausbeute Salz Base

Schmelzpunkt ⁰C Drehung Schmelzpunkt O Drehung

(CH₃OH) (CHCl₅)

1 215-218 (Zersetzg.) +28° 198-199 0°

2 223-228 (Zersetzg.) +30° 181-183 (wolkig) -7°

3 230-232 (Zersetzg.) +27° 184-186 -10,7°

4 228-229 (Zersetzg.) +26,3° 185-186 -13,5°

freie Die aus der 4. Ausbeute in jedem Fall erhaltene/Base -wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 166 mg (16,6 $ Ausbeute) d-cis-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol, Schmelzpunkt 185-186⁰C, ßcj^ +20° (0 = 1, Methanol) und 99 mg (0,9 5^ Ausbeute) l-cis-2-U,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol, Schmelzpunkt 185-186⁰C, /^7^ -20° (0=1, Methanol).

Die Behandlung von d-cis-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol mit HCl ergibt l-cis-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinolhydrochlorid ßcj^-21° (C = 1, 0,06 η HCl) und die Behandlung von l-oiB-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol mit HCl ergibt d-cis-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinolhydrochlorid β^/'ζ +27° (C = 1, 0,06 η HCl).

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Beispiel 4

d,l-tran8-2"(4,4'-Difluor)bcnzhydryl-3-chinuclidinol Eine Lösung von 5,00 g (0,0153 Mol) 2-(4,4'-Difluor)benzhydry1-3-chinuclidinon in 175 ml Äthanol und 25 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und 1,16 g (0,0306 Mol) Natriumborhydrid werden in Anteilen während einer Zeit von zehn Minuten zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Eisbadtemperatur 0,5 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur 0,5 Stunden umgeführt, worauf die Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden und ein fester weißer Rückstand nachbleibt. Dem Rückstand wird Wasser und eine kleine Menge Aamoniumhydroxyd zugesetzt mit nachfolgender Saugfiltrierung, um den weißen Niederschlag zu sammeln. Der weiße Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und über MgSO. getrocknet. Nach Entfernung des trocknenden Mittels und des Lösungsmittels bleiben 5,31 g eines weißen Feststoffes zurück. Die ßünnschichtirge-Chromatographie (TLC) (Mikroaluminiumoxydplatte; Äther; I₂) zeigt, daß der rohe Feststoff aus einem Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren ohne einen Gehalt des Ausgangsketons besteht. Das Gemisch von Alkoholen wird oxydiert durch Lösen in 45 ml warmes trockenes Benzol und durch schnelle Zugabe der Lösung durch einen Tropftrichter zu einem Gemisch von 11,56 g (0,0635 Mol) Benzophenon, 1,42 g (0,0354 Mol) Kaliumhydrid und 35 ml trockenes Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 0,75 Stunden unter Rückfluß gehalten und sodann mit einem Eisbad abgekühlt. Eine kleine Menge Äthanol wird sorgfältig zugesetzt und wenn keine sichtbare Umsetzung mehr zu beobachten

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ist, wird Wasser zugegeben, und es wird im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird 2 η HCl zugesetzt und es wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird einmal mit Wasser gewaschen und die kombinierten wässrigen Schichten werden einmal mit Äther gewaschen. Die wässrige §fchicht wird mit 50 &-igem Natriumhydroxyd alkalische gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert« Nachdem die organische Schicht über MgSO. getrocknet worden ist, wird sie im Vakuum konzentriert und läßt 4,69 g eines gelben Peststoffes zurück. Dieses rohe Produkt, ein Gemisch aus trans-2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol und 2-(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinon (bestimmt durch dünnschichtige Chromatographie) wird erneut reduziert unter Verwendung von 1,16 g (0,0306 Mol) Natriumborhydrid und wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und man erhält 4,47 g eines Gemisches von eis- und trans-Alkoholen. Das Gemisch wird wie oben beschrieben unter Verwendung von 12,20 g (0,0671 Mol) ßen^zophenon, 1,20 g (0,0299 Mol) Kaliumhydrid und 70 ml trockenes Benzol oxydiert und ergibt 4,20 g eines Gemisches des trans-Alkohols und des Ketons. Dieses Gemisch wird wie zuvor beschrieben unter Verwendung von 1,0 g (0,0291 Mol) Natriumborhydrid reduziert und nach den obigen Angaben aufgearbeitet und man erhält 3,94 g eines Gemisches der eis- und trans-Alkohole«Das rohe Produkt wird unter Verwendung von 1,06 g (0,0265 Mol) Kaliumhydrid, 6,60 g (0,0362 Mol) Benzophenon und 60 ml trockenes Benzol oxydiert. Die Aufarbeitung nach den obigen Angaben ergibt 3,42 g eines Gemisches des

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trans-Alkohols und Ketone. Das Keton wird vom Alkohol durch Chromatographie unter Verwendung von 100 g neutralem Aluminiumoxyd getrennt. Das Keton wird vom Aluminiumoxyd durch Eluierung mit 50 $-igem Benzol-Petroleumäther getrennt, wobei man 1,01 g des rohen Ketone und 0,32 g eines Gemisches des Ketone und dea Alkohols erhält_o Der Alkohol- wird durch Eluierung mit Benzol, sodann mit 10 $-igem Ätherbenzol und schließlich mit Äther entfernt, wobei man 1,85 g eines rohen gelben Feststoffes erhält. Umkristallisierung des Ketone aus Cyclohexan ergibt 0,85 g des trans-Ieomeren, Schmelzpunkt 190-192°0. Die analytieche Probe wird durch Trocknen dieses Materials in einer Abderhaldenvorrichtung über rückfließendem Methanol hergestellt.
Analyee für C₂₀H₂₁F₂NO (329.36):

berechnet : C = 72,92; H = 6,42; W= 4,26 gefunden : C = 73,29; H = 6,40; ¥ = 4,08.

Beiepiel 5

Das Verfahren des Beispiels 3 wird wiederholt, mit dem Unter schied, daß das darin verwendete d,l-cds-2-(4,4'-Difluor)-benzhydryl-3-chinuclidinol durch eine äquimolare Menge d,l-trans_-2-(4_f4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinol ersetzt wird und d-trans-2-(4,4'-Difluor)benzhydrvl-3-chinuclidinol und l-trans-2-(4_t4'-Difluor)benzhydryl-5-chinuclidinol erhalten werden.

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Beispiel 6

Herstellung von d,l-cis-2-(4,4'-Dibroa)benzhydryl-3-chinuclidinol

eis

A. 2-(4,BroiQbenzyliden-3-chinuclidinon

Eine Lösung aus 7,10 g (0,0566 Mol) 3-Chinuclidinon, 10,48 g (0,0566 Mol) 4-Brombenzaidehyd, 30 ml Äthanol und zwei Tabletten NaOH wird 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Bein Abkühlen bildet sich ein gelber Niederschlag, der durch Saugfiltrieren gesammelt, mit Äthanol und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 13,96 g (84,5 io) eines gelben Feststoffes, der bei 125⁰C bis 126⁰C schmilzt. Die analytische Probe wird durch Ulikristallisierung von 2,00 g aus ungefähr 10 ml Äthanol hergestellt und ergibt 1,76 g eines gelben Peststoffes, Schmelzpunkt 125°C bis 126⁰C. Das Trocknen in einer Abderhaldenvorrichtung über rückfließende» Methanol ändert den Schmelzpunkt nicht.

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Analyse für C₁₄H₁₄BrNO (292.18) :

berechnet : C = 57,55; H = 4,83; N = 4,80; Br = 27,35 gefunden : C = 57,37; H = 4,90; N = 4,59; Br = 27,25.

B. 2-(4,4'-Dibron)bcnzhydryl-3-chinuclidinon

Das Grignard-Reagenz wird in üblicher Weise hergestellt, indem man 7,25 g (0,0307 Mol) p-Dibrombenzol in 100 ml wasserfreiem Äther, 0,82 g (0,0338 Mol) Magnesitunspäne, eine Spur Jod und einige Tropfen 1,2-Dibromathan zur Einleitung der Umsetzung verwendet. Nach einem Rückfluß von 2,75 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad gekühlt, während 6,00 g (0,0205 Mol) in 200 ml Benzol gelöstes 2-(4-Brom->benzyliden-3-chinuclidinon tropfenweise während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden zugesetzt werden. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt und einige Milliliter Wasser werden tropfenweise zugesetzt, wonach 0,5 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann durch Celite gefiltert und die Magnesiumsalze werden sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und es bleibt ein gelber flüssiger Rückstand nach, der in Methylenchlorid aufgenommen und über MgSO₄ getrocknet wird· Nach Entfernen des MgSO₄ und des Methylenchloride bleiben 10,1 g eines kandiszuckerähnlichen Materials zurück, die bei Triturierung mit Äthanol kristallisieren und zwei Ausbeuten eines hellen gelben Feststoffes ergeben : 1) 3,72 g, Schmelzpunkt 186⁰G bis 188⁰C, wolkig;

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2) 0,08 g, Schmelzpunkt 182⁰C bis 189°C Umkristallisierung der ersten Ausbeute aus Äthanol (Holzkohle) ergibt zwei Ausbeuten eines hellen gelben Feststoffes: 1) 2,94 g, Schmelzpunkt 191°C bis 193⁰C; 2) 0,21 g, Schmelzpunkt 183°C bis 189⁰C. Die Ge samt ausbeute beträgt 32 $>. Die analytische Probe wird durch Trocknen der ersten Ausbeute in einer Abderhaldenvorrichtung bei Raumtesperatur über Nacht hergestellt, wonach der Schmelzpunkt 191⁰C bis 192,5⁰C beträgt. Analyse für C₂₀H₁₉Br₂NO (449,19) :

berechnet : C = 53,48; H = 4,26; N = 3,12; Br = 35,59 gefunden : C = 53,78; H = 4,32; N = 3,04; Br = 34,6 (ergibt viel Ruß).

C. d,l-cis-2-(4₁4'-Dibrom)benzhydryl-3-chinuclidinol

Eine Losung aus 1,50 g (0,00334 Möl) 2-(4,4^!-Dibrom)benzhydryl-3-chinuclidinon, 2,00 g (0,0098 Mol) Aluminiumisopropoxyd und 25 ml -wasserfreiem Isopropanol wird auf einem -Dampfbad 1,5 Stunden lang unter Stickstoff, der durch das Reaktionsgemisch zur Destillierung von Aceton (nachgewiesen mit 2,4-Dinitrophenol) geblasen wird, erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und läßt einen weißen festen Rückstand zurück, dem Wasser und überschüssiges 50 %-iges NaOH zugesetzt wird mit nachfolgender Extraktion mit Methylenchlorid. Nachdem die organische Schihht einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen worden ist, wird sie über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des trocknenden Mittels und

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BAD ORIGINAL

19Ί5Η2

des Lösungsmittels bleiben 1,7 g roher weißer feststoff zurück, Schmelzpunkt 173,5°C bis 185°C. Die Umkristallisierung aus Methanol (Holzkohle) ergibt eine erste Ausbeute von 0,78 g, Schmelzpunkt 2O5°C bis 206⁰C. Die Gesamtausbeute beträger 1,03 g (68,3 #). Eine flünnschichtäpge-Chromatographie unter Verwendung von einer Mikroaluminiumoxydplatte, entwickelt mit wasserfreiem Äther (I_? nachgewiesen), zeigt nur einen Fleck mit identischen R_f-Werten für ,jede Ausbeute. Die erste Ausbeute wird als die analytische Probe verwendet.

Analyse für C₂₀H₂₁Br₂NO (451,21) :

berechnet : C = 53,24; H = 4,69; N = 3,11

gefunden : C = 53,11 ; H = 4,91; N = 2,90

Beispiel 7

Das Verfahren des Beispiels 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, das das darin verwendete d,l-cis-2-(4,4'-Difluor)-benzhydryl-3-chinuclidinol durch eine äquimolare Menge d.l-cis-2-(4,4'-Dibrom)oenzyhdryl-3-chinuclidinol ersetzt wird und d-cis-2-(4,4'-DibroBi)benzhydr.vl-3-chinuclidinol und 1-cis-2-(4,4'-Dibrom)benzhydryl-3-chinuclidinol erhalten werden.

Beispiel 8

Las Verfahren» des Beispiels 4 wird wiederholt mit dem Unterscnied, daß das darin verwendete 2-(A ,4'-lafluorbenzhydryli-chinuclidinon durch eine äquimolare Menge 2-(4,4'-Dibrom)-

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⁰I . BAD ORIGINAL

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benzhydryl^-chinuclidinon ersetzt -wird und d ,1-trans- 2-(4,4'-Dibrom)benzhydryl-3-cliinuclidinol erhalten wird.

Beispiel 9

Das Verfahren des Beispiels 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß das darin verwendete d , l-cis-2-(4 ^'-Iiifluorjbenzhydryl^-chinuclidinol durch eine äquimolare Menge d,l-trans-2-(4_>4'-Dibrom)benzhydryl-3-chinuclidinol ersetzt wird und d-tr_ans-2-(4,4'-Dibrom)benzhydryl-3-chinuclidinol und l-trans-2-(4_t4'-Dibroin)benzhydryl-3-chinuclidinol erhalten werden.

Viährend die Erfindung anhand ihrer bevorzugten Ausführungsfora beschrieben und an Beispielen erklärt worden ist, wird es dem Fachmann klar sein, daß Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.

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BAD ORIGINAL

Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(worin R₁ und Rp 3rom oder Fluor bedeuten) und deren nicht-toxisehen pharmazeutisch verträglichen Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Chinuclidinon der Formel

(worin R.. und Rp die obige Bedeutung Haben) in einem inerten organischen lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent eines Reduktionsmittels reduziert.

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BAD ORIGINAL

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumisopropoxyd, Aluminium-t-butoxyd oder Basaerstoff in Gegenwart von Platin oder Raneynickelkatalysator ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Aluminiumiaopropoxyd ist und die Umsetzung bei einer Temperatur über der Raumtemperatur erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Isopropylalkohol bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist und die Umsetzung bei einer Temperatur unter der Raumtemperatur erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Gemisch von Äthanol und Methylencnlorid bei einer Temperatur von O⁰G bis 1O⁰C durchgefünrt v/ira.

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BAD OBtGiNAL

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7. Verbindung der Formel

(■worin R- und Rp Brom oder Fluor bedeuten) und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

8. Verbindung der Formel

und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

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9. Verbindung der Formel

und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

10. Das eia-Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 8.

11. Das rechtsdrehende optische Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 10.

12. Das trans-Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 8.

13· Das rechtsdrehende optische Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 12.

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- 30 14· Das cis-Iaomer der Verbindung gemäß Anspruch 9.

15. Das rechtsdrehende optische Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 14*

16· Das trans-Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 9.

17· Das rechtsdrehend· optische Isomer der Verbindung gemäß Anspruch 16.

18. Das Hydrochloridsalz der Verbindung gemäß Anspruch

19. Das Hydrochloridsalz der Verbindung gemäß Anspruch

20. l-cis-2~(4,4'-Difluor)benzhydryl-3-chinuclidinolhydrοchlorid.

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