DE1620141A1

DE1620141A1 - Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols

Info

Publication number: DE1620141A1
Application number: DE19661620141
Authority: DE
Inventors: Koe Billie Kenneth; Mcmanus James Michael
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1965-08-10
Filing date: 1966-08-06
Publication date: 1970-05-14
Also published as: FR5879M; US3459767A; SE303505B; GB1079091A; BR6681811D0; BE685231A

Description

Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminomethylindolen die eine Herabsetzung des Blutzuckerspiegels bewirken und deren Säureanlagerungssalze, Die freien Basen dieser Aminamethylindole und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze eignen sich als orale hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetes. Die pharmazeutisch nicht verträglichen Säureanlagerungssalze eignen sich als Zwischenprodukte sowie zur. Gewinnung und Reinigung der erfindungsgemässen herstellbaren pharmazeutisch verträglichen Verbindungen,

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Aminomethylindole der folgenden Formeln

NtTk₁

und' deren Säureanlagerungssalze, in denen FL 2 ein Wasserstoff- Fluor— oder Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mifje-

009 8 20/ 1 -912

weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, η die Zahl 1 oder 2, R_ eine Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen oder eine Alkoyyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe mit jeweils bis zu insgesamt 5 C-Atomen und FL eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyoloalkylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen oder eine Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe mit jeweils bis zu insgesamt 5 C-Atomen bedeuten. TypischB Verbindungen dieser Reihe sind

3-( 1-Isopropylamino-2-methylpropyl)-5-methoxyindol, 3-(l-Isopropylaminon-buty)-5-methoxyindol, S-CCyclopentylamino-S-methylpropylJ-S-methoxyindol, 3-(l-Isopropylamino-n-butyl)indol, S-fl-Cycloheptylamino^-methylpropyl) indol, S-Cl-Isopropylamina^-methylpropy'lJ-Sje-methylendioxyindol, 3-(lsopropylamino-3-methyl-n-butyl)-5,&-methylendioxyindol, 3-(l-Isopropylamino-2-methylpropyl)-5-hydroxyindol und dergleichen.

Das erflndungsgemässe Verfahren zur Herstellung des vorgenannten Aminomethylindols der Formel I oder II erfolgt durch Kondensation eines Indols der Formel

oder

R„, R und ·η vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldimin NHR.. Das Aldimin kann in situ aus dem entsprechenden

in der R-, f
der Formel R₃CH

Aldehyd und Amin in Gegenwart des Indols, mit dem es kondensiert wird, hergestellt werden.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird die entsprechende Indölverbindung, die keine Seitenkette in der 3-Stellung des Moleküls aufweist, mit einer unge-

sättigten Verbindung der Formel RJUH

NHR., bei der R₃ und R. vorstehende

Bedeutung haben, umgesetzt. Hierzu werden die beiden Reaktionsteilnehmer mindestens in nahezu äquimolaren Mengen miteinander vermischt, doch ist ein geringfügiger Überschuss des ungesättigten Teilnehmers, d.h. der Aldimin-Ver-

009820/1912 BAD ORlGlNAU

3 1620U1.

bindungen nicht nachteilig und kann sogar die Beendigung der Umsetzung beschleunigen« Die Umsetzung erfolgt normalerweise in einem sauren Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einer niederen Alkansäure wie Ameisensäure, Essigsäure, Proprionsäure, Buttersäure usw. Für den vorliegenden Zweck kann sich die Verwendung von noch einem anderen zusätzlichen Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium, z.B. eines der Reaktion gegenüber inerten, neutralen, organischen Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes als zweckmässig erweisen, ist aber nicht immer unbedingt notwendig und in manchen FäDLen noch nicht einmal erforderlich. Hierfür geeignete aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und dergl., je-doch lassen sich bei Verwendung anderer Lösungsmittelarten wie tertiäre Alkohole, z.B. tert.Butanol, 1,1-Oimethylpropanol und 1,1-Dimethylpentanol ebenso zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Gewöhnlich genügen für den vorliegenden Zweck Reaktionatemperature'n von etwa 0° bis hinauf zu ι
2 bis etwa 20 Stunden·

etwa 0° bis hinauf zu etwa 60°C bei einer Reaktionszeit zwischen etwa

Nach beendeter Umsetzung lässt sich das gewünschte Produkt ohne weiteres nach Standardverfahren, z.B· durch Verdünnen des sauren Reaktionsmediums mit Wasser und anschliessender Neutralisierung, gewinnen. Vorzugsweise wird der pH-Wert des Reaktionsmediums auf mindestens etwa 9,0 eingestellt und die basische wässrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um die freie organische Basenverbindung selbst, d.h. die freie Aminomethylindol—Verbindung zu entfernen. Eine weitere Reinigung kann gegebenenfalls durch eine Reihe von Extraktionen erfolgen, in deren Verlauf die Basenverbindung in ein Salz rückverwandelt und dann wieder in die Base rückgeführt wird. Die Isolierung des angestrebten Aminomethylindols'erfolgt schliesslich durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels bis zum Vorliegen eines rückständigen Öles, das dann mit einem weiteren Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkan-Kohlenwasserstoff wie Pentan, unter Gewinnung der gewünschten Base in kristallinier Form zerrieben werden kann, .

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Indole sina meistens bekannte Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich sind oder aber leicht na~h organischen, in der chemischen Fachliteratur vorbe— schriebenen Standerdverfahren hergestellt werden können. Die im Verfahren

009820/1912 "⁵ "

BAD ORIGINAL

** ■ . 1620U1

verwendbaren Aldimin-Reagenzien lassen sich ohne Schwierigkeiten aus handelsüblichen organischen Ausgangsstoffen unter Anwendung herkömmlicher, dem Fachmann bekannter Verfahrensweisen darstellen. So kann nach dem üblichen Verfahren, das K.Campbell und Mitarbeiter in dem "Journal of the American Chemical Society", Band 66, Seite 82 (1944) zur Herstellung Butylidenisopropy-lamin-aldimins beschreibt, z.B. ein Aldehyd der Formel R₃CHO mit einem Amiη der Formel FLNH₂ zu dem gewünschten Aldimin kondensiert werden.

Da die srfindungsgemäss herstellbaren Aminomethylindol-Verbindungen alle basisch sind, vermögen sie sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren Salze zu bilden. Zur Überführung pharmazeutisch unverträglicher Säureanlagerungssalze in die entsprechenden, pharmazeutisch verträglichen Salze wird die freie Base auf die vorstehend beschriebene Weise gewonnen und mit einer mindestens im wesentlichen äquimolaren Menge der gewählten, pharmazeutisch verträglichen Säure in einer wässrigen Lösung oder einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol behandelt· Das feste Salz erhält man dann nach Abdampfen des Lösungsmittels, und zwar gewöhnlich in Form eines . kristallinen Rückstandes· Zu den verschiedenen Säuren, die zur Herstellung der bevorzugten, erfindungsgemässen pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze auf die oben beschriebene Weise verwendbar sind, gehören diejenigen, die ρharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Miclsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfansäure, Äthansulfansäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluol'sulfonsäure usw. Die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind zwar als solche therapeutisch unbrauchbar, werden aber auf die vorbeschriebene Weise als Zwischenprodukte bei der Herstellung der. pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet und snd darüberhinaus für die Isolierung und/oder Reinigung der (stamm-} Basenverbindungen selbst geeignet«

Wie erwähnt, lassen sich die neuen Aminomethylindol-Verbindungen im Hinblick auf ihr Vermögen, den Blutzucker bei Diabetes zu senken, recht gut therapeutisch als oraleshypoglykämisches Mittel verwenden. Sa zeigte z.B. 3— (1-Isapropylamino-2-methylpropyl)-5-methoxyindol als Hydrachlorid gute hypoglykämische Wirksamkeit bei der normalen, unter Nahrungsentzug stehenden Ratte, sowie bei der unter schwachem Alloxaneinfluss stehenden Ratte und beim normalen, unter Nahrungsentzug gehaltenen Hund, wobei bei letzterem unter Anwendung einer Dosierung 5 mg

009820/1912

BAD ORIGINAL

^D 16201A1

. /kg bis 20 mg/kg eins unverkennbare Hypoglykämie beobachtet wurde· Bei der angegebenen Verabreichung führte keine dieser Verbindungen zu uner- . wünschten Nebenwirkungen, d.h. es wurden bisher bei oraler Verabreichung dieser Verbindungen auf die vorstehend angegebene Weise keine Toxizitätsprobleme oder schwer zu behandelnde Nebenwirkungen makroskopischer oder mikroskopischer pathologischer Natur angetroffen.

Nach einem erfindungsgemässen Behandlungsverfahren können die vorliegend beschriebenen, hypoglykämich wirksamen Aminomethylindole bei Diabetes oral verabreicht werden. Im allgemeinen erweist es sich als am zweckmässigsten, diese Verbindungen in Dosen von etwa 25 mg bis hinauf zu etwa 1,0 g pro Tag zu verabreichen, doch können je nach dem Körpergewicht zwangsläufig Änderungen eintreten. Um jedoch wirksame Erfolge zu erzielen, ist eine Dosierung von etwa 0,4 mg bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht/Tag am günstigsten. Es können jedoch auch andere Änderungen in dieser Hinsicht vorgenommen werden, und zwar je nach Art deszu behandelnden Tieres und seines individuellen Ansprechens auf dieses Medikament sowie nach jeweiliger Art der gewählten, oralen, pharmazeutischen Zusammensetzung und der Dauer und des Abstandes einer solchen Verabreichung.In manchen FäUen können Dosierungen unter der vorstehend angegebenen unteren Grenze als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen angewendet werden können, ohne dass dadurch schädliche Nebenwirkungen hervorgerufen werden, jedoch unter der Voraussetzung, dass derartige höhere Dosen zuvor in mehrere kleinere Dosen unterteilt werden, die über den ganzen Tag zu verteilen sind.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Aminomethylindol-Verbindungen zur Behändlung von Diabetes können entweder allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann sowohl in einmaliger als auch in mehrmaligen Dosierungen erfolgen. Genauer gesagt, können die neuen Verbindungen in einem weiten Bereich verschiedener Dosierungsformen dargereicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen, pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, harten Bonbons, Pulver, Sprühmitteln, wässrigen Suspensionen, Elixieren, Syrups und dergleichen kombiniert werdsn« Derartige Träger sind z.B. feste Streck- oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene, nichtgiftige, organische Lösungsmittel. Ausserdem können derartige orale, pharmazeutische Mttel in geeigneter Weise mit verschiedenen, für diese Zwecke

009820/1912

, 1620Η1

normalerweise verwendeten Mitteln gesüsst oder aromatisiert werden· Im allge~ meinen sind die neuen, therapeutisch wirksamen Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-^, bezogen auf das gesamte Mittel, d.h. also in Mengen enthalten, die zur Erzielung der gewünschten Dosierungseinheit ausreichen·

Die neuen Verbindungen können also in geeigneten Dosierungsformen verabreicht werden, die vorzugsweise mindestens etwa 5 mg je Dosierungseinheit enthalten, obwohl Konzentrationen von etwa S mg bis etwa 250 mg Dosierungseinheit Tag mit Erfolg angewendet werden können. Sollen diese hypoglykämischen Mittel in grösseren ι Dosen gegeben werden, so verabreicht man vorzugsweise zwei oder mehr Dosierüngseinheiten in verschiedenen Zeitabstönden, wobei nötigenfalls der Gehalt des antidiabetischen Mittels der Dosierungsform entsprechend angepasst wird. Darüberhinaus zeigte eine Behandlung in mehreren Dosen, dass es in manchenFällen durchführbar ist, die Aminomethylindol enthaltenen Mittel in periodischen Zeitabständen zu verabreichen, z.B. im Krankheitsfall durch orales Einnehmen des hypoglykämischen Mittels in einer Dosierungshöhe im Bereich von annähernd 0,200 - 1,0 g je Tag, unterteilt in etwa 2 bis etwa 5 Dosen gleicher Stärke, die im Verlauf des Tages zu geben sind« Günstigste Ergebnisse lassen sich in solchen Fällen oft dadurch erzielen,dass man anfange eine höhere Dosis und anschliesaend zur Fortsetzung der Therapie eine geringere Dosis z.B. 1,0 g am ersten Tag, 0,6 g am zweiten Tag, 0,4 g am dritten Tag und 0,2 g je Tag danach verabreicht.

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Arzneimittelträger wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Auflösemitteln, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder •Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexenSilikaten, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose Gelantine und Gummiarabicum verwendet werden· Zur Tablettierung sind ausserdem oft Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum geeignet. Feste Mittel _} ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weiche und hartgefüllten Gelantinekapseln verwendet werden· Hierfür bevorzugte Substanzen wären u.a. auch die hochmolekularen Polyäthylenglykole· Werden zur oralen Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht, so kann der wesentliche Wirkstoff mit verschiedenen SÜssungs- oder Geschmacksstoffen, Farbstoff oder Färbemitteln

009820/1912

* 16-20U1

und gegebenenfalls mit Emulgier- und/oder Suspensionsmitteln in Verbindung mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol,

Glyzerin und verschiedenen, ähnlichen, Kombinationen zusammengebracht werden· Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung· Beispiel 1

Einer gekühlten Aufschlämmung von SO g (0,34 Mol) 5-Methoxyindol in 60 ecm Eisessig fügte man unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von 10°C 42,2 g. (0,374 Mol) Isobuthyliden-isopropylamin und anschliessend 10 ecm Benzol zu· Nach Beendigung dieser etwa 20 Minuten erfordernden Stufe wurde das

Reaktionsgemisch unter Kühlen weitere zwei Stunden gerührt und dann etwa

■
16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen« Die so entstandene Lösung schüttete man dann langsam in 600 ecm Eiswasser, das durch Zusatz von 20)t-iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht worden war· Der sich daraufhin bildende gummiartige Stoff wurde zweimal mit jeweils 350 ecm Diäthylather extrahiert. Anschlissend wurden die vereinigten Ätherschichten mit 100 ecm Wasser gewaschen und zweimal mit jeweils 250 ecm 1 molarer Kaliumbisulfatlösung behandelt. Die letztgenannten, wässrigen Extrakte wurden gesammelt und mit 100 ecm Äther gewaschen, dann mit 20 ^t-ijpsi wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und zweimal mit jeweils 300 ecm Diäthyläthsr extrahiert· Die Ätherextrakte trocknete mananschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat· Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man ein Rückstandsöl, das nach Zerreiben mit kaltem Renten 49,7 g (o&jd) rohes als Base vorliegendes 3-(i-Isopropylamino-2- ^

methylpropyl)-5-methoxyindol mit einem Schmelzpunkt von 96 - 98°C ergab. ™

2 g dieser Base wurden als Probe entnommen und dadurch in das entsprechende Hydrochloridsalz übergeführt, dass man die Base in DiMthylfither löste und eine gesättigte Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat zufügte. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g des rohen Salzes mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127 C. Zur Reinigung des Hydrochloride löste man dieses in einer kleinen Menge Methanol und fügte dann so viel Diäthylather hinzu, bis die entstandene Lösung trüb wurde« Beim Abkühlen setzten sich alsbald 850 mg 3-(i-Isopropylamino-2-niethylpropyl)-5-methoxyindol—hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 129,5 bis 130°C ab. . ·

009820/1912

Analyse

berechnet für C gHNgO.HC.:

C:64,74; Hj 8,49; N: 9,44. Gefunden: C:64,75j H: 8,19; N: 9,22.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde im wesentlichen wiederhalt, nur wurden diesmal 9,2 g (0,062 Mol) 5-Methoxyindol in Gegenwart von 3o ecm Eisessig, der 15 ecm Benzol enthielt, mit 9,1 g (q,069 Mol) Butyliden-isopropylaminaldimin umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man 9,8 g freie Base, nämlich 3— (1-Isopropylamino-n—butyl)-5-methoxyindol mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 97 C. Nach einmaliger Umkristallisierung aus siedendem n-Hexan besass die Analysenprobe einen Schmelzpunkt von 95 - 97 C.

Analyse

berechnet für C.gf-L.N 0;

C: 73,80; H: 9,29; N: 10,76. ₍Gefunden: C: 73,68; H: 9,22; N: 10,57.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde im wesentlichen wiederholt, mit dem Unterschied, dass diesmal 29,3 g (0,025 Mol) Indol und 31 g (o,O275 Mol) Butylidenisoprapylamin in Gegenwart von 150 ecm Eisessig, die 50 ecm Benzol enthielten, umgesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man 27 g freie Base, d.h. 3—(i-Isoprapylamino-n-butyl)-ind^l mit einem Schmelzpunkt von 74,5 bis 77 C. Dieses wurde anschliessend, ebenfalls nach der inBeispiel 1 beschreibene Verfahrensweise, in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Nach einmaliger Umkristallisierung aus Methanol-diäthyläther besass das 3— (isopropylamino-nbutyl)-indol-hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 131-133 C.

Analyse

berechnet für C,_CH~„N,.HC1: Ib ad <L

C: 67,52; H: 8,69; N: 10,50. Gefunden: C: 57,19; H; 9,03; N: 10,31.

- 10 -

0 0 9 8 2 0/1912 BAD ORIGINAL

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde im wesentlichen wiederholt, nur wurden diesmal 5,15 g (o,O35 Mol) 5-Methoxyindol und 5,35 g (0,0385 Mol) Isobutyliden-cyclopentylamin in Gegenwart von 12 ecm Eisessig, der 8 ecm Benzol enthielt, umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man 3-(i-Cyclopentylarnino-2-methylpropyl)—5-methoxyindol, das nach anschliessender Überführung in das Hydrochlorid (6,27 g) und Umkristallisierung aus Methanol-diäthyläther analytisch reines 3-(1-CyGlapentylamlno-2-methylprapyl)-5-methqxyindal— hydrochlorid ergab.

Analyse

berechnet für C_1QHp_gNpO,'.Hei:

C: 66,95; H: 8,43; N: 8,68. Gefunden: C: 67,22; H: 8,38; N: 8,46.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde im wesentlichen wiederholt, nur wurden diesmal 3,2 g (0,02 Mol) 5,6-Methylendioxyindol und 2,8 g (0,022 Mol) Isovaleryliden-isopropylamin in Gegenwart von 12 ecm Eisessig, der 8 ecm Benzol enthielt, umgesetzt. Man erhielt 3-(i-Isopropylamino-3-methyl-nbutyl)-5,6-methylendioxyindol, das nach anschliessender Überführung in das Hydrochlorid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 1,6 g 3-(i-Iso— propylamino—3-methyl—η-butyl)—5,6-methylan-dioxyindol—hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 145 - 146,5 C ergab.

Analyse

berechnet für C.JHppNpQ.HCl:

CT 62,85; H: 7,76; N: 8,62. Gefunden: C: 63,07; H: 7,63; N: 8,65.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde im wesentlichen wiederholt, nur wurden diesmal 11,7 g (0,10 Mol) Indol und 18,3 g (0,11 Mol) Isobutyliden-cycloheptylamin-aldimin in Gegenwart von 35 ecm Eisessig, die 15 ecm Benzol enthielten, umgesetzt. In diesem besonderen Fall wurde die freie Base nicht isoliert, und

- 11 -

009820/1912

BAD ORIGINAL

W 1620H1

man erhielt schliesslich 10 g rohes Hydrochlorid als gewünschtes Produkt. Nach Umkristallisierung aus Methanol-diäthyläther ergab dieser Stoff analytisch reines S-fi-Cycloheptylamino^-methylpropylJ-indol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 130 - 131°C.

Analyse

berechnet für C.gHp.-.Np.HCl:

C: 71,11; H: 9,11; N: 8,73. Gefunden: C: 71,18; K: 8,82; N: 8,71.

Nach anschliessender Überführung obigen Hydrochlorids in die freie Base durch Behandlung mit 5n NaOH erhielt man das reine 3-(i-Cycloheptylaminofc 2-methylpropyl)-indol.

Beispiel 7

Die Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen erfolgte im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jeweils das entsprechende Ausgangsindol und das entsprechende Aldimin-Reagens verwendet wurden. In den Fällen, in denen das Hydrochlorid nicht hergestellt wurde, wird an dessen Stelle die jeweils erhaltene Aminomethylindolbase als Endprodukt aufgeführt.

3-( i-Cyclopropylamino^HTiethylpropylJ-indol-hy-drochlorid, Schmelzpunkt 126-127,5°C.

^ 3-(l-Cyclopropylamino-2-methylprapyl)-5-methoxyindole-hydrochlorid, Schmelzpunkt 110-112°C.

3-(l-Cyclopropylamino—2-methylpropyl)—5,ß-methylendioxyindol—hydrochlorid, Schmelzpunkt 126-127°C.

3-(l-isopropylamino-3-methy1-n-butyl)-5-msthoxyindol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 139-14o,5°C.

3-(l-»38c-Butylamino-3~methy1-n-butyl)-5-ffiethoxyindol-hydrochlorid_t ' Schmelzpunkt 128,5-13o°C.

Schmelzpunkt 133-134,5⁰C.

S-^l-Isopropylamino-S-äthylthiopropylJ-indol-hydrochlorid,Schmelzpunkt 133-135°C.

009820/1912
BAD ORIGINAL

ii 1620H1

3-(l-Isapropylamino-n-butyl)-5-methoxyindal, Schmelzpunkt 95-97 C. 3-(l—isaprOpylamino-S-methyl-n-butylJ-indol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 128-130⁰C.

3-(l-Isopropylamino-n-amy1)-5-methoxyi ndal-hydrochlorid,Sc hmelzp unkt 131-132⁰C.

3-fl-sac-Butylafnina-2-methylpropyl)-5-methaxyindol-hydrochlorid,, Schmelzpunkt 115,5-117,5°G. .3-(l-Isaprapylamino-2-methylprapyl)-5,6-methylendiaxyindol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 132,5-134°C.

S-tl-Isopropylamino-l-cyclohexylmBthylJ-indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 129,5-131⁰C, 3-(l-Isopropylamino-2-methylpropyl)-6~methaxyindol-hydrochlorid,Schmelzpunkt 127-129°C.

3—(l-CycloQctylamino-2-methylpropyl)-indal-hydrachlarid, Schmelzpunkt 121-123 C. 3-(l-ISDprapylamino-n-prapyl)-indol— hydrochloride Schmelzpunkt 137-138,5⁰G.

3-(l—Isopropylamino-2-methylprapyl)-5-methylindol-hydrQchlorid, Schmelzpunkt 132-134°C.

-3—Cl-Cyclapentylamino-2-methylpropyl)-indol-hydrochlarid, Schmelzpunkt 132-134°C.

3-[l—Isopropylamino—n-propyl)—S-methoxjindol-hydrochlorid), Schmelzpunkt 141-143°C.

3—l-Isoprapylamino-i-cyclapropylmethylj-.S-methoxyindol-hydrochlarid, Schmelzpunkt 139-140°C.

3-(l-Isopropylamino-2-niBthylprDpyl)-5-hydroxyindol-hydrOchlorid_fSchmelzpunkt 132-133,5°Q.

3— (l—Iso-propylamine—2-fnethylprapyl)-5,6-äthylendiol—hydrochlorid-dimethylats, Schmelzpunkt 10S-109°C.

Cl-Isoprapylamino-2-^ethylprapyl)-5,7-dimethoxyindol-hydrachlorid,Schmelzpunkt

153-154°C« 3— (l-Isopropylamino-2-methylpropyl)^6,7-diniethaxyindol-hydrochloriu,Schii!elzpunkt 137-140°C.

3-(l-Isaprapylamino-2-methylpr^<apyl)-5,6-dimethoxyindol—hydrochlarid,Schmelzounkt 141-143,5°C.

3-(l-Isopropyla'nino-2-methylpropyl)-5-chlarindQl-hydrochlQrid,Schmelzpunkt 136,5-137,5°G.

- 13 -

0098 20/1912 BAD ORIGINAL

16201

Beispiel B

Die Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen erfolgte wiederum nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man jeweils von der entsprechenden Indolbase und dem entsprechenden Aldimin-Reagens (R₃CH=NHR.) ausging:

4-CH₀

5-CH₃

4-OCH.
H

Jk

6-OH

7-OH*

6-OH

7-n-C,

6-CH₃

6-C₂H₅

H
7-0CH₀

K₇

^C2^H5 C₂H₄OC₂H₅

CyCIo-GgH₁,

CH₂SC₃H₇Cn) CyCIa-C₃H₅

^C2^H5

cyclo-CgHg C₂H₄SCH₃

CyCIo-C₄H₇ C₂H₄OC₃H₇Ci)

R-,

CH₃

CyCIo-C₄H₇

CyCIo-C₇H₁₃ CH₂SC₃H₇ Cn)

ISO-C₃OCH₃ CyCIo-C₃H₅

CyCIo-C₉H₁₇

iso-C₃HgSC₂H_c CH₀

5-OC	3H₇Ci)	H	^C2^H5	eye 10-C₀H₁-
H		6-F	H-C₅H₁₁ .	ISO-C₃H₆OCH₃
H		6-0C₄H₉Cn)	pwp I Π^ιιΓ* LJ	n-C₃H₇
5-OCH₃	M	ISO-C₃H₆SC₂H₅	CyCIo-C₆H₁₁
H	7-OC₂H₅	cynlo-C₀H_	cyclo-C₈H₁₅

009820/ 1912

BAD ORlGfNAL

	Jk	Jk	1620H1
	6-Cl	CH₂OC₂H₅
5-Cl	H	ISO-C₃H₇	iso-C₀H_cSCH„ J fa 0
4-Cl	H	cyclo-CcH,,.	ISO-G₃H₇
H	H	CgH₅	H-C₅H₁₁
H	H	CHgOCH₃	C₂H₄SCgH₇
H	F	CHgSCH₃	tert-C₄Hg
F	H	XSO-C₃H₇	CyCIo-C₄H₇
5-F	Cl	CyClO-C₃H₅	XSO-C₃H₇
H	H	CgH₄SC₂H₅	CyClO-C₁₀H₁₉
5-Cl	H	cyclo-CgHg	IsO-C₃H₇OCH₃
H	6-F	CH₂SC₃H₇Ci)	^C2^H5
H	H	^C2^H5	CyClO-C₈H₁₅
4-OH	H	CgH₄OCgH₅	CyCIo-C₆H₁₁
5-F	7-OH	SeC-C₄H₉	CyClQ-C₁₀H₁₉
H	H	CgH₄SCH₃	CyClO-C₄H₇
H	H	cyclo-CgHg	CH₂SC₂H₅
5-(T-C₄H₉	6-0CgH₅ "	CyClO-C₆H₁₁	CyCIo-C₇H₁₃
5-0CgH₅	6-F	^C2^H5	SeC-C₄H₉
H	7-0CgH₅	CyCIo-C₆H₁₁	* CyClO-C₃H₅
H	H	CyCIo-C₃H₅	CH₂OC₂H₅
4-Cl	H	CyCIo-C₄H₇	cyclo-C_1QH₁₉
H	H	C₂H₄OC₂H₅	CH₃
H	6-OCH₃	iso-C₃H₇	iso-C₃H₇
5-0CH₃	7-Cl		C₃H₄SCH₃
H	H	■ ^C2^H4^0C2^H5	C₂H₄DC₃H₇Ci)
H	Ή		IsO-C₃H₇
H		CHpSCHn

- 15 _

009820/1912

\H

1620H1

Beispiel 9

Die Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen erfolgte wiederum nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man von den entsprechenden Indolbasen und Aldimin—Reagenzien ausging:

1	CH₂OC₂H₅	C₂H₄SCH₃
2 1	C₂H₄SC₂H₅	iycToi H
I 1	CH₂SC₃H₇Ci)	CyCIo-C₁₀H₁₉
2 1	CyClO-C₃H₅ C₂H₄OC₂H₅	^C2^H5 IsO-C₃H₇
2	IsO-C₅H₁₁	C₂H₄SC₂H₅
1	CyClO-C₆H₁₁	IsO-C₃H₇
2	C₂H₄SCH₃	C₂H₄OC₂H₅
2	^C2^H5	CyCIo-C₁₀H₁₉
2	C₂H₄SC₃H₅	XSO-C₃H₇
1 2	CyCIo-C₃H₅	CyCIo-C₅H₉ ISO-O₅K-SCH,, Jb J
1	n-C-H., 5 11	C₂H₄OCH₃
2	cyclo-C JH-,.	^CH3
1	ISO-C₃H₇	iso-C₃H₆0CH₃
1	D-C₄H₉	CyCIo-C₇H₁₃
CVl	CyClO-C₆H₁₁	CH₂OC₂H₅
ro	IsO-C₃H₇	CyCIo-C₆H₁₁
1	^C2^H5	0-C₃H₇SC₂H₅

- 16 -

009820/1912

1S

16201 A 1

2 -j	ISO-C₃H₇	ISO-C₃K-OCH,,
1	cyclo-CgHg	ISO-C₄H₉ .
1	CH₂SC₂H₅	CH₂SCH₃
2	^C2^H5	CyCIo-C₃Hj₅
1	C₂H₄OC₂H₅	CpH₄OCH₃
2		CH₂SC₃H₇Cn)
1	XSO-C₃H₆OCH₃	cyclo-C₁₀H₁₉
2	C₃H₆OC₂H₅	H-C₅H₁₁
1	CH₂SC₄H₉Cn)	CyClO-C₆H₁₁
2	CH₂SCH₃	CH₂OCH₃
1	CH₂OCH₃	IsO-C₃H₇*
Beispiel 10

Die anderen, nicht giftigen Halogenwasserstoffsalze der vorstehend aufgeführten Aminomethylindolbasen, z.B. die Chlorwasserstoff-,Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsalze, wurden dadurch hergestellt, dass man zunächst die entsprechende organische Base in absolutem Äther löste und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise eine gesättigte Lösung des geeigneten Halogenwasserstoff gases in Äthylacetat der ätherischen Lösung zufügte, wonach das gewünschte Salz aus der Lösung ausfiel. Nach dieser Verfahrensweise wird das 3—f 1-Isopropylamino-n-butyl)-5-n)ethoxyindol unter Erzielung einer fast quantitaven Ausbeute in das entsprechende Bromwasserstoffsalz übergeführt.

Beispiel 11

Die Nitrat-,Sulfat— oder Bisulfat-, Phosphat— oder sauren Phosphat-, Zitrat- oder sauren Zitrat-, Tartrat- oder Bitartrat, Succinat-, Maleat-, Methansulfonat-, Äthansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonat-Salze jeder der vorgenannten Aminomethylindolbasen werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden molaren f.'-engen der betreffenden Säure und Base getrennt in Äthanol löst und dann die beiden Lösungen zusammenmischt und anschliessend Diäthyläther

- 17 -

009820/1912
BAD OfIIGiNAL

^ib 1620H1

zufügt, um das gewünschte Säureanlagerungssalz daraus auszufällen. Auf diese Weise setzen sich das 3-(i-Isopropylamina-2-methylprapyl)--5-rnethoxyindol und konzentrierte Schwefelsäure in äquimolaren Mengen zu dem entsprechenden Schwefelsäure-Anlagerungssalz um. In gleicher Weise werden die anderen Salze? hergestellt,

Beispiel 12

Zur Herstellung einer trockenen, festen pharmazeutischen Zusammensetzung wurden die nachstehenden Stoffe unter Anwendung der angegebenen Gewichts— mengen miteinander vermicht:

3—(1-Isoprapylamino—2—methylpropyl)—

5-methoxyindol—hydrochlorid 50

Natriumzitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nachdem die getrockente Zusammensetzung gründlich vermischt wurde, wurden Tabletten in solcher Größe gepresst, dass jede einzelne 100 mg des Wirkstoffs enthielt. Andere Tabletten mit einem Gehalt an 5,10,25 und 50 mg des Wirkstoffs wurden auf ähnliche Weise hergestellt, in dem man lediglich jeweils die entsprechende Menge des Aminoäthylindolsalzes verwendete.

Beispiel 13

Zur Herstellung einer trockenen, festen, pharmazeutischen Zusammensetzung wurden folgende Stoffe in den angegebenen Gewichtsmengen kombinierts

3-(1-Isopropylamino—2-methylpropyl)-5,6-fnethylendioxyindol-hydrochlorid 50

Calciumcarbonat 20

Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000 30

Das so hergestellte, getrocknete, feste Gemisch wurde dann gründlich geschüttelt so dass man ein pulveriges, in jeder Hinsicht absolut einheitliches Produkt

0 0 9 8 2 0/1912. " ^1β ~

BAD ORiGINAL

if 1620H1

erhielt. Dann stellte man weich-elastisch und hartgefüllte Gelantinekapseln her, die diese pharmazeutische Zusammensetzung enthielten, wobei man jeweils eine solche Menge des Stoffes verwendete, dass alle Kapseln 250 mg des Wirkstoffs enthielten.

0 0 9 8 2 0/1912

Claims

1620U1 ANSPRUCHE

1) Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols der Formeln

und deren Säureanlagerungssalze, wobei FL und FU ein Wasserstoff-, Fluoroder Chloratom, eine Hydroxygruppe oder Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, η die Zahl 1 oder 2, FU eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen oder eine Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe mit jeweils bis zu insgesamt 5 C-Atomen und FL eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bia zu 10 C-Atomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit jeweils bis zu insgesamt 5 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass

ein Indol der Formel

oder

mit einem Aldimin der Formel

R₃CH-NHR₄

wobei R₁, FU, FL, R^₁ und η vorstehende Bedeutung haben, kondensiert wird,

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Indol und Aldimin in wesentlichen äquimolaren Mengen verwendet werden·

3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem sauren Lösungsmittelmedium durchgeführt wird«

- 20 -

009820/ 1912

4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3_f dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 0 C und 60 C durchgeführt wird,

5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation 2 bis 20 Stunden lang durchgeführt wird.

. ;'"<i". -.y-i:}. : f-⁵ ;:pjl· υ Cc:» litc«

009820/1912 BAD ORIGINAL